RACIKAN
55SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
A
rtikel ini memaparkan glutamate ditinja...
RACIKAN
56 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
menyediakan sinaps asimetris yang diang...
RACIKAN
57SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
berhenti, persediaan ATP dihabiskan denga...
RACIKAN
58 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
Energy Failure
Neuron menggunakan ATP (...
RACIKAN
59SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
2. Reseptor metabotropic glutamate (mGlu)...
RACIKAN
60 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
(siklus kecil) neuronal (persarafan) ya...
RACIKAN
61SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014
dalam biakan bersama (coculture) dengan a...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

(The neurosciences of glutamte) 55 61-- racikan neuro glutamate dito taruna

162

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
162
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
2
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "(The neurosciences of glutamte) 55 61-- racikan neuro glutamate dito taruna"

  1. 1. RACIKAN 55SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 A rtikel ini memaparkan glutamate ditinjau dari perspektif neurosains klasik dan modern. Dimulai dari sejarah glutamate, peran glutamate di tingkat seluler (misalnya: peran dalam neurotransmisi klasik, neuromodulasi, nekrosis, proses cedera, peristiwa presinaptik, sinaps listrik, ritme sirkadian, energy failure). Kemudian, klasifikasi reseptor glutamate, aspek klinis glutamate, hipotesis asam amino eksitatori, eksitotoksisitas glutamate, peran glutamate pada multiple sclerosis dan epilepsi. Sejarah Glutamate Peningkatan konsentrasi glutamate di otak, pertama kali dikenal tahun 1930-an. Saat itu, di otak glutamate lebih diper- timbangkan berperan dalam metabolisme energi, yang hubung- annya sama mesranya antara asam amino dengan siklus Krebs. Hayashi (1954) menunjukkan, injeksi glutamate ke otak atau pembuluh darah arteri karotid dapat menimbulkan kejang (con- vulsion). Muncul spekulasi bahwa glutamate adalah suatu trans- mitter di sistem saraf pusat hewan mamalia. Di kemudian hari diketahui, ternyata banyak zat atau agen kimiawi yang dapat menyebabkan konvulsi, termasuk yang ber- interaksi (ikut campur) dengan metabolisme oksidatif normal. Glutamate, yang secara struktur relatif mirip GABA, yang pada mulanya dikenal sebagai inhibitor aktivitas neuronal, ternyata dapat menjadi depressant. Peristiwa yang berkaitan dengan aspek historis berbagai reseptor glutamate dan modu- lator mereka, dapat dilihat dalam tabel berikut: Glutamateadalahmajorexcitatoryneurotransmitterdarisistem saraf pusat, yang terbukti berperan penting di jaringan komunikasi yang kompleks, yang ditetapkan di antara semua sel-sel yang mendiami otak, termasuk berbagai neuron, astrosit, oligodendrosit dan mikroglia. Karena itu, gangguan homeostasis glutamate dapat mempengaruhi semua fungsi fisiologis dan interaksi sel-sel otak, menuju berbagai kejadian patologis yang heterogen. Peran Glutamate di Tingkat Seluler Di berbagai jaringan dan sel-sel tubuh, glutamate berperan penting, misalnya: * Sebagai neurotransmitter otak. Bila glutamate berperan sebagai major excitatory transmitter di otak, GABA (gamma-aminobutyric acid) berperan sebagai major inhibi- tory transmitter di otak. * Sel-sel pyramidal adalah tipe neuron “major excitatory” yang menggunakan glutamate sebagai neurotransmitter. * Di sel “spiny stellate”, yang menyerupai sel pyramidal dan The Neuroscience of Glutamate Dito Anurogo1,2 , Taruna Ikrar1,2,3 1866 : Asam glutamat pertama kali diisolasi sebagai substansi murni oleh ahli kimia Jerman, Ritthausen. 1886 : Identifikasi Monosodium Glutamate (MSG) dimulai dengan isolasi asam glutamat dari massa protein gandum, yang disebut gluten. 1890 : Struktur kimiawi asam glutamat, suatu asam amino yang terjadi secara natural ditetapkan. 1936 : Kemampuan penguat rasa MSG ditemukan oleh ahli kimia Jepang, Ikeda Kibunae. 1926 : Phencyclidine yang menyebabkan kerusakan otak, yang disebut lesi Olney, pertama kali disintesis. 1930 : Glutamate di otak pertama kali dikenal. 1940 : Riset pada diet glutamate dan glutamine pada terapi gangguan belajar dan epilepsi. 1952 : Phencyclidine dipatenkan oleh perusahaan obat Parke- Davis dan diperdagangkan dengan nama Sernyl. 1953 : Asam kainic diisolasi dari rumput laut (seaweed) yang disebut “Kainin-sou” atau “Makuri” di Jepang. 1954 : Glutamate sebagai transmiter di sistem saraf pusat mamalia, dideskripsikan oleh Hayashi. 1958 : Asam domoic mula-mula diisolasi dari alga merah yang dinamakan “doumoi”, atau “hanayanagi” di Jepang. 1960 : NMDA pertama kali disintesis sebagai suatu eksitotoksin. 1968 : Monosodium glutamate untuk terapi lesi otak dan gangguan neuroendokrin, dilaporkan di laboratorium oleh John W Olney. 1966 : Amantadine disetujui FDA, sebagai agen profilaktik melawan influenzaAsian. 1970 : Reseptor EAA pada mulanya diklasifikasikan menjadi reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) dan reseptor non- NMDA, yang terakhir dibagi lagi menjadi quisqualate (kemudian AMPA) dan reseptor kainate. 1980 : Reseptor NMDA terbukti terlibat di beberapa “central synaptic pathways”, beraksi bersama dengan berbagai reseptor non-NMDA. 1982 : PenemuanAMPAoleh Tage Honore dan kolega, dipublikasi di Journal of Neurology. 1985 : Demonstrasi pertama bahwa glutamate dapat mengin- duksi pembentukan molekul, termasuk sistem messen- ger kedua yang utama (mayor). 1987 : Keberadaan berbagai reseptor glutamate metabotropik. 1989 : Famili besar subunit iGluR ditemukan. 1991 : Reseptor glutamate metabotropik pertama dari tujuh domain transmembran dikloning (cloned). 2000 : Reseptor glutamate yang dimodifikasi dari otak ditemukan, -mGluR4. 2005 : Modulator allosteric dan orthostheric dari berbagai reseptor glutamate metabotropik 1 (mGlu1). 2006 : Kemajuan perkembangan obat-obat baru pada penyakit Alzheimer. 2010 : Subunit mGluR1-mGluR8 ditemukan. 2011 : Reseptor glutamate dalam riset preklinis penyakit Alzheimer. 2011 : Kemajuan terkini dalam model (design) dan perkembang- an modulator allosteric negatif dari mGlu(5). Sumber: Mehta A, dkk (2012), Yamamoto S, dkk (2009), Magistretti (2009) 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM55
  2. 2. RACIKAN 56 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 menyediakan sinaps asimetris yang dianggap bersifat excita- tory, glutamate digunakan juga sebagai neurotransmitter. * Proses reuptake glutamate dilakukan sebagian besar oleh astrocytes. Astrocytes mengubah glutamate menjadi gluta- mine,kemudianmelepasnyakeruangekstraseluler.Glutamine ditangkap/diambil oleh neuron, yang menggunakannya untuk menghasilkan glutamate dan gamma-aminobutyric acid (GABA), secara berturut-turut. * Karakteristik neurofilament adalah keberadaan daerah yang kaya akan glutamate (glutamate-rich region) di bagian ujung (tail), berdekatan dengan tengah (core rod domain). Bagi ilmuwan, terutama neuroscientist, daerah glutamate memiliki arti penting, karena menjadi dasar reaksi pewarnaan perak klasik (classic neurofibrillary silver stains) untuk neuron. * Glutamate berperan dalam “alternative tryptophan meta- bolic pathways” Ada dua metabolite utama triptofan, yang dihasilkan oleh kynurenine shunt: asam quinolinic dan asam kynurenic. Asam quinolinic adalah agonis kuat (potent agonist) di reseptor glutamate tertentu, dan bertindak melalui reseptor glutamate menyebabkan hilangnya sel (cell loss) dan kejang (convulsion). Sebaliknya, kynurenine adalah suatu antagonis pada berbagai reseptor ini. Senyawa-senyawa ini adalah fokus kajian utama pada berbagai gangguan neuropsikiatris. * Berbagai neuron melepaskan sinyal neurokimiawi, termasuk glutamate dan ion potassium (K+ ), yang mencapai astrosit melalui cairan ekstraseluler.Aktivitas neuronal memicu bebe- rapa perubahan di astrosit termasuk influks ion-ion K+ , me- ningkatkan volume sel, aktivasi metabolisme glukosa, pe- ningkatan konsentrasi intraseluler dari ion-ion kalsium (Ca2+ ). Beragam astrosit ini, pada gilirannya, menyediakan glukosa dan laktat untuk mendukung (men-support) metabolisme energi pada neuron-neuron. Mereka juga mengatur lingkungan kecil di persarafan (neuronal microen- vironment), dengan memindahkan glu- tamate dan transmiter neurokimiawi lain dari sinaps dan melakukan buffering ex- tracellular K+ untuk memelihara rang- sang persarafan (neuronal excitability), mencegah akumulasi amonia dengan cara mensintesis glutamine dari gluta- mate, dan melepaskan substansi-subs- tansi vasodilator, seperti: nitric oxide, yangmeningkatkanalirandarahsetempat sebagai respon terhadap aktivitas neu- ronal.Astrosit saling berkomunikasi satu sama lain melalui gap junctions dan pem- bebasan ATP. Jadi, astrosit berperan penting dalam memelihara penggabung- an erat (tight coupling), di antara aktivitas neuronal metabolisme energi dan aliran darah otak (cerebral blood flow), yang diperlukan untuk fungsi sistem persarafan. * Sebagian besar proses komunikasi di otak, melibatkan transmisi cepat pada sinaps-sinaps excita- tory yang diperantarai (dimediasi) asam amino L-glutamate. Sekitar 80% ATP dikonsumsi oleh ion sodium (Na+ ), K+ -AT- Pase, suatu pompa membran yang memperbaiki atau memulihkangradienionikdanpotensialmembranyangdiubah oleh transmisi excitatory. Pompa tergantung ATP (ATP-de- pendent pump) ini, juga mencegah akumulasi berlebihan glutamatdiruangsinaptikdanaktivasiberlebihandarireseptor- reseptor postsynaptic, yang dapat menghasilkan akumulasi Ca2+ yang berlebihan di sitosol. * ATP juga penting untuk mencegah akumulasi glutamate yang berlebihan di ruang sinaptik dan akumulasi kelebihan Ca2+ di sitosol. Glutamate Berperan dalam Neurotransmisi Klasik Contoh penting dari neurotransmiter excitatory yang meng- aktivasi “cation channels”, adalah glutamate dan asetilkolin. Glutamate beraksi melalui berbagai reseptor ionotropik yang berbeda, sedangkan asetilkolin beraksi melalui berbagai reseptor nicotinic. Neuromodulasi Kelas kedua reseptor neurotransmiter, G protein-coupled receptors, menengahi (memediasi) efek-efek monoamin, neu- ropeptide, dan beberapa efek asetilkolin, glutamate, serta GABA. Peran glutamate pada proses nekrosis. Deplesi akutATPmemicu kerusakan neuronal dari akumulasi L-glutamate yang berlebihan. Proses ini dinamakan excitoto- xicity, melibatkan aktivasi reseptor-reseptor glutamate, akumulasi sitosol Ca2+ , aktivasi kaskade yang dipicu oleh Ca2+ , generasi radikal bebas oksigen, dan kegagalan mitokondria. Tanpa oksigen atau glukosa, produksi ATP mitokondria Komunikasi glutamat di otak. Mekanisme signaling reseptor glutamate pada berbagai neuron postsynaptic, seperti: neuron dopamine, neuron cholinergic, neuron raphe, neuron GABAergic, dsb, menunjukkan peran pentingnya di seluruh otak. (Sumber: Mehta,A.,et.al., 2012) 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM56
  3. 3. RACIKAN 57SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 berhenti, persediaan ATP dihabiskan dengan cepat. Akibatnya, beberapa fungsi terganggu atau menurun. Tanpa kebutuhan energi untuk bahan bakar pompa Na+ , K+ , gradien ion tidak dapat dipertahankan (maintained) dan neurons menjadi didepolarisasi. Ini menimbulkan hilangnya “neuronal excitability” dan pembebasan (release) glutamate secara besar-besaran (masif). Kekurangan energi juga mengurangi uptake glutamate yang dilakukan oleh astrosit. Timbunan (build-up) glutamate yang berlebihan di sinaps, mempercepat kematian nekrotik dari berba- gaineuronyangmerupakantargetsinaps.Akibatkegagalanenergi pada mulanya fungsional dan berpotensi bersifat reversible. Jika penyebabnya tidak dikoreksi, berbagai perubahan ini diikuti oleh akumulasi Ca2+ di sitosol dan mitokondria, yang memicu perubahan irreversible seperti: kerusakan seluler, mitokondria, dan membran-membran lainnya; disorganisasi sitoskeleton, dan degradasi DNA. Akumulasi Ca2+ di mitokondria mengganggu rantai respirasi dan produksi ATP, serta memacu pembentukan radikal bebas oksigen. Kalsium mengaktivasi beberapa fosfolipase, yang bersama dengan “oxidative stress”, merusak membran fosfolipid. Kalsium mengaktifkan produksi nitric oxide, yang bereaksi dengan radikal bebas oksigen dan menghasilkan oksidasi dan nitrasi lebih lanjut, serta proses nitrasi dari beberapa protein esensial. Kalsium juga mengaktifkan calpain, di mana proteases merusak submembrane cytoskeleton, mikrotubuli, neurofilamen, dan endonuklease yang menyebabkan kerusakan DNA. Akumulasi laktat dari glukolisis anaerobik memicu penurunan pH intraseluler, yang menekan aktivitas neuronal, menimbulkan pembengkakan sel, dan meningkatkan produksi radikal bebas. Nekrosis melibatkan mekanisme glutamate-in- duced excitotoxicity. Glutamate berperan pada proses cedera Sebagai respon terhadap cedera (injury), sel-sel mikrogliaberproliferasi,menjadihipertrofi,memperli- hatkan beberapa pertanda (marker) molekul, termasuk major histocompatibly complex antigens dan molekul costimulatory untuk limfositT, dan pelepasan sitokin proinflammatory, enzim-enzim proteolitik, komplemen, glutamate, nitric oxide, superoxide, berbagai mediator inflamasi lainnya, serta berbagai substansi toksik terhadap neuron. * Membran sel secara terus-menerus diserang dengan sinyal-sinyal kimiawi dari sejumlah neuro- transmiter yang dilepaskan dari vesikel presinaptik, termasuk asam amino (glutamate, gama-amino- butyric acid [GABA], dan glisin), asetilkolin, mono- amin (dopamin, norepinefrin, serotonin, histamin), neuropeptida dan purin, termasuk ATP. Peristiwa Presinaptik Neurotransmiter asam amino (glutamate, GABA, dan glisin) dan asetilkolin disintesis dari siklus Krebs intermediate. Namun berbagai monoamin yang berbeda disintesis dari prekursor asam amino esensial melalui aksi enzim-enzim spesifik. Neurotransmiter monoamin dan asam amino, dipersatukan menuju vesikel sinaptik pada level presynaptic terminal. Sinaps listrik (Electrical Synapses) Aktivitas sinaps mempengaruhi fungsi astrosit, yang merupakan komponen integral dari unit sinaptik. Misalnya, sinaps membebaskan (me-release) neurotransmiter excitatory (glutamate) bukan hanya mendatangkan /mendapatkan (meng- elicits) depolarisasi neuron postsynaptic, melainkan juga menyediakan sinyal untuk astrosit yang mengelilingi sinaps. Sinyal ini menghasilkan sebagian dari K+ ekstraseluler yang terakumulasi dari aksi potensial di neuron postsynaptic, oleh efek-efek glutamate yang terdapat di astrosit, proses reuptake aktif glutamate oleh astrosit. Aktivitas sinaptik menghasilkan depolarisasi, meningkatkan Ca2+ intraseluler,danmeningkatkanmetabolismeenergidiastrosit. Semua sinyal ini ditransmisikan melalui “gap junctions” yang berada di dalam jaringan astrosit. Sebagian besar proses komu- nikasi yang berada di sistem saraf, terjadi melalui sinaps kimiawi. Ritme Sirkadian Cahaya adalah isyarat waktu utama dari jam endogen pada manusia, hewan, dan tumbuhan. Sistem sirkadian manusia lebih sensitif terhadap cahaya hijau-biru gelombang pendek daripada spektrum gelombang merah. Input cahaya afferent mayor terhadap suprachiasmatic nuclei (SCN), terdiri dari subset yang mengandung melanopsin dari sel-sel ganglion retina yang bersifat photosensitive, yang aksonnya membelokkan optic chiasm ke sinaps di sel-sel SCN. Traktus retinohypothalamic ini mentransmisikan informasi non-visual, light–dark (terang-gelap) ke SCN, yang dimediasi melalui glutamate. Mekanisme utama yang terlibat pada nekrosis dan apoptosis. Ca2+ , ion kalsium; NO, nitric oxide. (Sumber: Benarroch EE. Basic neurosciences with clinical applications. Philadelphia: Elsevier; 2006) 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM57
  4. 4. RACIKAN 58 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 Energy Failure Neuron menggunakan ATP (adenosin-52 -trifosfat) untuk mempertahankan gradien ion, yang membolehkan reuptake presinaptik aktif dari berbagai neurotransmiter, seperti: asam amino eksitatori L-glutamate. Dalam kondisi kegagalan energi (energy failure), glutamate terakumulasi di sinaps dan memroduksi aktivasi yang memanjang (prolonged) dari berbagai reseptor postsynaptic-nya, memicu depolarisasi neuronal dan akumulasi Ca2+ di sitosol. Kekurangan ATP juga mengganggu transpor aktif Ca2+ menuju retikulum endoplasmik atau menuju cairan ekstraseluler, akumulasi Ca2+ mengakibatkan cedera sel (cell injury). Dua reseptor utama yang amat dikenal, yaitu: 1. reseptor iGlu dan 2. reseptor mGlu. Kita bahas satu per satu, sebagai berikut: 1. Reseptor ionotropic glutamate (iGlu) adalah reseptor yang memediasi (menjadi perantara) respon sinaptik cepat, dengan membuka ion channels (saluran-saluran ion). Kelas-kelas utama dari berbagai reseptor iGlu sekarang diterima sebagai: 1.a.NMDA(N-methyl-D-asparticacid) Reseptor NMDAtelah dipelajari secara ekstensif.Telah lama diketahui bahwa aktivasi reseptor excitatory amino acid (EAA), mendasari berbagai bentuk plastisitas sinaps (synaptic plastic- ity) yang berbeda. Antagonis reseptor NMDA (misalnya: ketamine) terbukti sukses menghentikan fase pemeliharaan (maintenance) dari self- sustaining status epilepticus (SE) pada tikus (rats). Senyawa ini memiliki peran yang menjanjikan sebagai terapi SE, namun tetap perlu memperhatikan efek samping yang mungkin muncul. 1.b.AMPA[(S)-alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole- 4-propionic acid] yang menggantikan quisqualate sebagai prototip, di dalam gambaran /pandangan selektivitasnya yang lebih besar. AMPA disebut juga reseptor non-NMDA. Reseptor-reseptor non-NMDA dibagi menjadi reseptor quisqualate dan kainate, berdasarkan respon fisiologis istimewa terhadap agonis alkaloid. Berbagai subtipe reseptor quisqualate, digambarkan oleh pertaliannya (linkage) terhadap “Na+ -con- ducting channels” (ionotropic site), atau phosphoinositol (PI) hydrolysis (metabotropic site). Tempationotropikdiaktivasisecaraselektifolehalpha-amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) dan mem- perantarai (memediasi) beragam respon sinaptik cepat. Tempat metabotropik tidak sensitif terhadap AMPA dan memroduksi respon berlangsung lama yang tertunda (delayed long-lasting response), dengan stimulasi metabolisme PI memicu ke generasi pembawa pesan kedua (sec- ond messenger generation) dan mobilisasi kalsium intraseluler. Agonis endogen selektif dari berbagai reseptor quisqualate dan kainate belum dideskripsikan, dan tempat-tempat ini memberikan profil antagonis yang umum (acom- mon antagonist profile). Setiap subtipe reseptor glutamate, memiliki distribusi yang unik di otak. Kadar tertinggi umumnya dijumpai di korteks, ganglia basal, dan hipokampus. Kadar terendah dijumpai di hind- brain. Hindbrain adalah nama nonteknis untuk rhombencephalon. Hindbrain adalah bagian dari otak embrionik, di mana metencephalon dan my- elencephalon berkembang; atau daerah belakang (hind) atau lebih rendah dari otak dewasa yang berisi pons dan medulla oblongata. Reseptor-reseptor AMPA hanya terdiri dari subunit GluR1 dan GluR3, menunjukkan hantaran (conductance) Ca2+ yang signifikan, sedangkan kehadiran subunit GluR2 membuat reseptor kalsium tidak tembus atau kedap air (imper- meable). Reseptor-reseptor AMPA dapat diaktifasi mengikuti proses pengikatan L-glutamate dan agonis-agonis lainnya. Reseptor- reseptor AMPA adalah reseptor yang bertanggung-jawab untuk sebagian besar transmisi eksitatori yang cepat, dalam sistem saraf pusat vertebrate. Afinitas reseptor-reseptor AMPA untuk L-glutamate, ligand endogen untuk berbagai reseptor ini, sedikit lebih rendah daripada afinitas reseptor-reseptor NMDA. Riset dengan antagonis reseptorAMPAselektif mengindika- sikan bahwa reseptor-reseptor AMPA, berpotensi sebagai tar- get-target obat antikonvulsan yang menjanjikan. 1.c. Reseptor kainate. Seperti reseptor-reseptor AMPA dan NMDA, ada dua ago- nist-binding sites di setiap reseptor yang berkaitan erat dengan ion channel. Keduanya, reseptor dengan afinitas rendah mau pun tinggi, telah teridentifikasi. Semua reseptor secara luas didistribusikan dengan level ekspresi tinggi di beberapa area forebrain. Forebrain adalah nama nonteknis untuk prosen- cephalon, yaitu segmen otak dewasa yang berkembang dari forebrain embrionik dan termasuk serebrum, talamus, dan hipotalamus. Klasifikasi Reseptor Glutamate EAA: excitatory amino acids Skema Klasifikasi Reseptor Glutamate Sumber: Watkins JC, Jane DE 2006, page: S106 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM58
  5. 5. RACIKAN 59SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 2. Reseptor metabotropic glutamate (mGlu) adalah reseptor yang menyebabkan efek sinaptik yang lebih lambat, berkaitan dengan perubahan kimiawi. Berbagai reseptor ini secara kuat mempengaruhi induksi, propagasi, dan terminasi aktivitas epilepsi di dalam sistem saraf pusat. Sebagian karena peran mereka dalam regulasi neurotrans- misi glutamatergic dan GABA-ergic. Berbagai reseptor mGlu, berkaitandenganprotein-proteinGdanterdiridaritigakelompok: 2.a.KelompokI,terdiridarimGlu1danmGlu5,terkaitdengan aktivasi fosfolipase C dan menyebabkan peningkatan konsentrasi inositol trisphosphate intraseluler dan mobilisasi kalsium. Kelompok ini secara umum berkaitan erat dengan respon-respon sinaptik excitatory. 2.b.KelompokII(mGlu2danmGlu3) 2.c. Kelompok III (mGlu4, mGlu6, mGlu7, dan mGlu8), yang menghambat aktivitas adenylyl cyclase, menghasilkan penurunan konsentrasi cAMP intraseluler. Kelompok II dan III berkaitan erat dengan depression berbagai respon sinaptik, melalui inhibisi dari pelepasan glutamate. Sedangkan berbagai kelompok subunit protein spesifik yang telah teridentifikasi, yang mendasari berbagai subtipe reseptor iGlu dan mGlu yang berbeda, dapat dilihat pada skema di atas. Berbagai subtipe reseptor mGlu dan iGlu spesifik, terbukti berperan penting dalam bermacam-macam proses sinaptik. Penjelasan selengkapnya dapat dilihat pada uraian berikut: Kelompok I reseptor mGlu di LTP (long-term potentiation) dan LTD (long-term depression) di pathway hipokampus CA3– CA1, dalam asosiasinya dengan berbagai reseptor iGlu AMPA dan NMDA yang sebelumnya teridentifikasi, juga mGlu5 sebagai subtipe khusus yang terlibat di dalam “tripping” suatu molekular yang diusulkan sebagai pengganti (switch), yang diperlukan untuk induksi dari bentuk LTP ini. KelompokIIreseptormGlu(yaitu:mGlu2danmGlu3)sebagai pengendali pelepasan transmiter (control of transmitter release), termasukglutamate,GABA(gamma-aminobutyricacid),dan5HT (5-hydroxytryptamine). Berbagai agonis dan modulator alosterik positif dari reseptor-reseptor ini, memiliki aplikasi potensial di gangguan yang terkait dengan cemas dan schizophrenia. Kelompok III reseptor mGlu, termasuk mGlu8, pada depresi sinaptik di sumsum tulang belakang (spinal cord). Bukti terkini menunjukkan bahwa cemas (anxiety) dan gangguan yang terkait dengan stres, merupakan target terapeutik yang bermanfaat untukagonismGlu8.SubtipemGlu7terbuktiterlibatdalamkontrol pelepasan glutamate (the control of glutamate release) di sel- sel cerebellar granule, melalui inhibisi PICK1 coupled dari P/Q Ca2+ channels. Reseptor GluR5 (kainate) iGlu pada NMDA receptor-inde- pendent form dari LTP di “serabut berlumut” mossy fibre/CA3 synapse yang berada di hipokampus, dan keterlibatan protein reseptor glutamate ini juga pada proses modulasi transmisi exci- tatory dan inhibitory. Antagonisme subtipe reseptor ini beserta LY382884, berpotensi untuk terapi nyeri kronis, epilepsi, iskemia serebral, dan migrain. Dewasa ini, klasifikasi / skema glutamate telah berkembang pesat. Berbagai antagonis dan agonis selektif untuk subtipe reseptor iGlu dan mGlu spesifik,telah berkembang dengan progresif (lihat tabel di bawah ini). Hal ini memicu identifikasi berbagai subtipe reseptor yang berlainan (discrete receptor sub- types), yang terlibat dalam rangkaian proses dan pathways Informasi lebih lanjut dan detail tentang berbagai ligand reseptor iGlu dan mGlu yang selektif, tercantum dalam tabel berikut: a Untuk struktur dapat ditelusuri secara online. b Positive allosteric modulator. c Negative allosteric modulator. TabelLigandReseptoriGludanmGlu Sumber: Watkins JC, Jane DE 2006, page: S107 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM59
  6. 6. RACIKAN 60 SemijurnalFarmasi&Kedokteran ETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 (siklus kecil) neuronal (persarafan) yang bersifat particular (teliti). Aspek Klinis Glutamate dan aspartat penting pada patofisiologi berbagai penyakit dan kelainan neurologis, yang berkaitan dengan kematian neuronal dan glial. Gangguan sawar darah-otak (blood- brain barrier), kerusakan metabolik dan fungsional dari astrosit, neuron, serta lisis sel yang memungkinkan peningkatan glutamate dan aspartate ekstraseluler serta menyebabkan edema sitotoksik dan vasogenik spinal atau serebral. Glutamate dan aspartate meningkat dua kali lipat (doubled) pada kondisi meningitis viral, multipel sklerosis akut, dan mielopati dibandingkan dengan subjek kontrol dan pasien dengan palsi nervus fasial perifer. Kondisi ini tidak berhubungan dengan lisis sel. Juga tidak bertepatan dengan terjadinya gang- guan sawar darah-otak (blood-brain barrier), namun indepen- den (bebas) dari prekursor-prekursor mereka (yaitu: glutamine, asparagine), seperti diestimasikan oleh rasio albumin. Pada keadaan pembengkakan sel yang diinduksi glutamate (glutamate-induced cell swell- ing), taurine dilepaskan, sece- patnya bertindak sebagai marker untuk kerusakan yang berkaitan dengan eksitotoksin (excitotoxin- related damage). Terjadinya kerusakan sel memicu pening- katan kadar cairan serebrospinal (cerebrospinal fluid, CSF) dari transmitereksitatoridaninhibitori, yang ditentukan oleh pengukuran laktat dehidrogenase (LDH), mar- ker yang populer pada kematian sel dan lisis sel. Secara klinis, pemberian glutamate receptor-modulating agents bermanfaat untuk penderita yang memperlihatkan peningkatan kadar eksitotoksin CSF. Saling ketergantungan glutamate dan taurin, dijumpai pada penderita multipel sklerosis akut, meningitis viral dan mielopati mensugesti interaksi fungsional, terutama pada keadaan in vitro. Peningkatan kadar glutamate merangsang (overstimulate) neuron dan astrosit, mempengaruhi pembengkakan sel. Hal ini dapat memicu kondisi “counter-regulatoryrelease”dariberbagaitransmiterinhibitordan pengaturan volume, yang bertujuan memelihara homeostasis seluler dan mencegah menyebarnya kerusakan glial dan neuronal. Tidak berubahnya kadar glutamine dan asparagine di CSF serta tidak adanya korelasi kebalikan, membuat kadar glutamate dan aspartate meningkat dimungkinkan karena transformasi enzimatik. Hipotesis asam amino eksitatori (excitatory amino acid hypothesis) Pendekatan neurobiologi modern, berhasil membangkitkan perspektif yang baru dan berbeda. Pelepasan asam amino exci- tatory yang berlebihan, menyebabkan terjadinya proliferasi kerusakan neuronal. Anggapan utama (major assumption) dari hipotesis ini adalah pelepasan neurotransmiter yang berlebihan. Seperti yang dicontohkan oleh glutamate, mengikuti berbagai variasi terjadinya kerugian (insults), termasuk trauma. Selain itu, akumulasi asam amino excitatory yang berlebihan memulai (meng-inisiasi) proses kompleks cedera seluler (cellular injury), yang bila berkelanjutan akan menghasilkan influx (“banjir”) kalsium menuju neuron-neuron dan kematian sel. Excitotoxicity dipicu oleh pelepasan glutamate yang berlebihan dari terminal saraf pre-sinaps dan astrosit menuju ruang ekstraseluler.Akibatnya, terjadi over-stimulation reseptor- reseptor glutamate, terutama reseptor-reseptor NMDA. Over-stimulasi reseptor memicu influx Ca2+ (dan Na+ ) yang berlebihan melalui “glutamate receptor-gated ion channels”, diikuti secara pasif oleh pergerakan Cl- dan air. Hasil kombinasi dari peningkatan volume intraseluler dan overload Ca2+ , menginduksi berbagai kekacauan metabolik letal (lethal meta- bolic derangements), pembengkakan organel internal, dan kegagalan membran plasma, yang memicu terjadinya nekrosis. Eksitotoksisitas Glutamate Hipotesis “eksitotoksisitas glutamate” (glutamate excitoto- xicity) melukiskan fenomena yang terjadi, di mana kadar glutamate yang berlebihan menyebabkan degenerasi dan disfungsi neuronal (gangguan sistem persarafan), mengaktivasi secara berlebihan (overactivates) berbagai reseptor selulernya dan menginduksi kematian sel. Hipotesis ini juga berkaitan erat dengan gangguan neurode- generative seperti: amyotrophic lateral sclerosis (ALS), mul- tiple sclerosis, penyakit Parkinson, dan gangguan saraf lain. Peran Glutamate pada Multiple Sclerosis (MS) Pemahaman MS selama ini sebatas pada neuroinflamasi dan efeknya yang berbahaya. Bagaimana pun, berbagai data mengindikasikan pentingnya bebas-inflamasi (inflammation- independent), mekanisme neurodegenerative yang berkaitan dengan malfungsi mitokondria, endapan zat besi (iron deposi- tion), dan stres oksidatif. Baru-baru ini, dipostulasikan bahwa eksitotoksisitas gluta- mate dapat menjadi “rantai yang hilang” (missing link) antara peradangan (inflammatory) dan proses-proses neurodegenera- tive yang nyata pada MS. Eksitotoksisitas glutamate terlibat dalam hilangnya oligodendrosit secara progresif pada multiple sclerosis. Ada aktivasi mikroglia di semua tahap (stage) MS, sehingga di mana terdapat produk mikroglia, interleukin-1beta, maka mekanisme “glutamate excitotoxicity” dapat terjadi. Mengingat interleukin-1beta tidak membunuh oligodendrosit di biakan murni (pure culture), diproduksi apoptosis oligodendrosit 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM60
  7. 7. RACIKAN 61SemijurnalFarmasi&KedokteranETHICALDIGEST NO. 120 Thn. X Februari 2014 dalam biakan bersama (coculture) dengan astrosit dan mikroglia. Persyaratan untuk lingkungan glia yang bercampur (mixed) membuktikan bahwa interleukin-1beta mengganggu kondisi “glutamate-buffering capacity of astrocytes” yang telah dideskripsikan dengan baik. Sebagai dukungan, antagonis AMPA/kainate glutamate re- ceptorsyaitu:NBQXdanCNQXmengha- langi toksisitas interleukin-1beta terhadap oligodendrosit. Sitokin makrofag /mikro- glia lain, yakni tumor necrosis factor-al- pha, membangkitkan apoptosis oligodendrosit di lingkungan glia yang bercampur di “NBQX-blockable man- ner”. Hasil ini menyediakan mata rantai mekanistik (mechanistic link), antara aktivasi mikroglia yang tersembunyi (in- sidious) dan menetap (persistent), yang nyata di semua stadium MS, dengan pemahaman baru bahwa glutamate excitotoxicity memicudestruksioligoden- drosit pada MS. Riset histopatologis MS menun- jukkan bukti bahwa terdapat hubungan antara cedera aksonal di lesi aktif dan gangguan (impaired) metabolisme glutamate. Oligodendrosit yang matang berperan dalam uptake glutamate, untuk mempertahankan homeostasis glutamate. Pada kasus MS, white matter kehilangan ekspresi transporter glutamate di sekitar lesi (lesion vicinity) sehingga menyebabkan pembuangan glutamate tidak efektif (ineffective glutamate removal). Dengan teknik “magnetic resonance spectroscopy” yang RUJUKAN 1. thmannA, Maier-Hauff K, Schurer L, Lange M, Guggenbichler C, Vogt W, Jacob K, Kempski O. Release of glutamate and free fatty acid in vasogenic brain edema. J Neurosurg 1989;70:578-91. 2. Benarroch EE, Daube JR, Flemming KD, Westmoreland BF. Mayo Clinic Medical Neurosciences. 5th Edition. 2008. Mayo Clinic Scientific Press and Informa Healthcare USA. 3. Bittigau P, Ikonomidou C. Topical Review: Glutamate in Neu- rologic Diseases. J Child Neurol 1997;12:471. 4. Chapman AG. Glutamate receptors in epilepsy. Progress in Brain Research 1998;116:371–383. 5. Chapman AG. Glutamate and epilepsy. Journal of Nutrition 2000;130:1043S–1045S. 6. Doherty J, Dingledine R. The roles of metabotropic glutamate receptors in seizures and epilepsy. Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 2002;1:251–260. 7. Hannibal J. Neurotransmitters of the retino-hypothalamic tract. Cell Tissue Res 2002; 309(1):73–88. 8. Hayashi, T. Effects of sodium glutamate on the nervous sys- tem. Keio J Med. 1954;3:192–193. 9. McDonald JW, Johnston MV. Physiological and pathophysiologi- cal roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Research Reviews 1990;15:41-70. 10. Mehta,A.,etal., Excitotoxicity: Bridge to various triggers in neurodegenerative disorders. Eur J Pharmacol 2012, http:/ /dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.10.032. 11. Platt SR. The role of glutamate in central nervous system health and disease:Areview. The Veterinary Journal 2007;173:278–286. 12. Rothstein JD, Martin LJ, Kunci RW. Decreased glutamate trans- port by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral scle- rosis. N Engl J Med 1992;326:1464-8. 13. Squire LR, Bloom FE, Spitzer NC, du Lac S, Ghosh A, Berg D. Fundamental Neuroscience. 2008. Elsevier: USA. 14. Srinivasan R, Sailasuta N, Hurd R, Nelson S, Pelletier D. Evidence of elevated glutamate in multiple sclerosis using magnetic reso- nance spectroscopy at 3T. Brain 2005;128:1016–1025. 15. Stover JF, Pleines UE, Morganti-Kossmann MC, Kossmann T, Lowitzsch K, Kempski OS. Neurotransmitters in cerebrospi- nal fluid reflect pathological activity. European Journal of Clinical Investigation 1997;27:1038-1043. 16. Takahashi JL, Giuliani F, Power C, Imai Y, Yong VW. Interleukin- 1â promotes oligodendrocyte death through glutamate excitotoxicity. Ann Neurol 2003;53(5):588–595. 17. Watkins JC, Jane DE. The glutamate story. British Journal of Pharmacology 2006;147:S100–S108. mengisolasi glutamate resonance pada 3T dijumpai, konsentrasi glutamate meningkat di lesi akut, normal di white matter, dan tidak ada peningkatan signifikan di lesi kronis. Kadar N-acetyl- aspartate di lesi kronis turun secara signifikan, dibandingkan dengan lesi akut, dan tampak normal di white matter. Kadar choline di lesi akut meningkat secara signifikan dibandingkan dengan lesi kronis. Aktivitas glial juga meningkat pada MS, dengan kadar myo- inositol yang meningkat secara signifikan pada lesi akut, dibandingkan dengan white matter sebagai kontrol. Hasil in vivo ini mendukung hipotesis bahwa terjadi perubahan metabolisme glutamate, di otak penderita MS. Peran glutamate pada epilepsi Tanpa memperhatikan penyebab primer, glutamate yang dibebaskan secara sinaptik beraksi pada reseptor- reseptor ionotropic dan metabotropic, berperan penting dalam inisiasi dan penyebaran aktivitas kejang (seizure). Pada model tikus (rodent), perubahan reseptor glutamate atau ekspresi transporter glutamate dengan prosedur knockout atau knockdown, dapat menginduksi atau menekan (mensupresi) terjadinya kejang epileptik (epileptic seizures). 1 Neuroscience Department, Surya University, Indonesia 2 Brain Circulation Institute of Indonesia (BCII), Surya University, Indonesia 3 School of Medicine, University of California, Irvine, USA 55-61-- Racikan Neuro Glutamate Dito Taruna.pmd 1/20/2014, 4:18 PM61

×