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  • IPOPITUITARISMI EZIOPATOGENESI IPOPITUIT. PRIMARI IPOPITUIT. SECONDARI Il deficit ormonale è dovuto a malattia primariamente Il deficit ormonale è dovuto malattia primariamente ipofisaria che provoca distruzione pituiciti extraipofisaria che provoca inibizione funzionale dei pituiciti (es. deficit di Releasing Hormones) 1 ) IATROGENO 1) IATROGENO 2) TRAUMI CRANICI (“contusione” ipofisi) 2) TRAUMI CRANICI: interruz. peduncolo   PRL  3) MALATTIE INFIAMMATORIE (meningiti, Tbc, 3) idem e forme primarie Lue, sarcoidosi,…) 4) MAL. INFILTRATIVE (emocromatosi, 4) idem e forme primarie istiocitosi…), ipofisiti autoimmuni 5) MAL. VASCOLARI (aneurismi carotide interna, 5) idem e forme primarie trombosi seno cavernoso) 6) TUMORI 6) TUMORI SOPRASELLARI senza invasione sellare ( craniofaringiomi, tumori ipotalamo: S.di Simmonds ) 7) SINDROME della SELLA VUOTA 7) ANORESSIA NERVOSA da shock post-partum: Malattia di SHEEHAN da occlusione vasi ipofisari post-chirurgico (ipofisectomia) post-attinico Farmaci:corticosteroidi, contraccettivi post-chirurgico: interruzione peduncolo SELLARI ( adenomi ipofisari , metastasi) SOPRASELLARI con invasione sellare ( craniofaringiomi ,…) 8) NECROSI ISCHEMICA IPOFISI Deficit Releasing Hormones
  • FSH-LH: gonadi TSH: tiroide ACTH: cortico-surrene GH: tessuti vari PRL: mammella AVP: rene endocrine non endocrine QUADRI CLINICI Dipendono dall’ ipofunzione delle cellule BERSAGLIO dell’ormone deficitario L’espressione clinica è ESTREMAMENTE VARIABILE in rapporto a vari fattori: - ESTENSIONE DEL DEFICT - SESSO - EPOCA di INSORGENZA: infanzia, adulto, gravidanza, puerperio,… - RAPIDITA’ d’INSORGENZA rapida (chirurgia,traumi,ischemia)  quadro acuto con segni prevalente deficit ACTH e AVP - EZIOLOGIA del DEFICIT lenta (radiazioni,flogosi,tumori)  quadro insidioso con segni prevalenti deficit GH (infanzia) o FSH/LH (adulto) Conclusione: quadro clinico assolutamente non univoco ma ampio spettro con tante forme di passaggio I) quadri dei deficit Unitropici Unica possibile descrizione sistematica II) quadro del Panipopituitarismo III) quadri di alcune forme eziologiche principali numero ormoni coinvolti deficit entità deficit di ciascun ormone  deficit isolati = UNITROPICI multipli , fino al PANIPOPITUITARISMO parziali totali (rari) 
  • I) DEFICIT UNITROPICI 1) Gn ( FSH - LH ): è il più frequente, spesso isolato  IPOGONADISMO SECONDARIO (  da Primario perché FSH-LH ~  anziché  ) Il deficit di Gn comporta con quadro dipendente da età e sesso - ETA’ PREPUBERE [S.di KALMANN: ipogonadismo “terziario” (deficit congenito di GnRH) + alterazioni strutture linea mediana (schisi labbro/palato, anosmia)] 2) TSH : raro, quasi mai isolato  IPOTIROIDISMO SECONDARIO (  da Primario perché TSH~  anziché  , quindi mai gozzo !) 3) PRL : rarissimo, mai isolato  asintomtico eccetto che in ♀ post-parto come mancata lattazione . E’ osservabile solo in lesioni ipofisarie, mai sopra-ipofisarie (che provocano  e non  PRL!) 4) GH: quadro dipendente da età insorgenza: - ETA’ GIOVANILE (è il più frequente, spesso isolato)  NANISMO IPOFISARIO - ETA’ ADULTA (raro,quasi mai isolato): asintomtico ovvero lente alterazioni 5) AVP : spesso isolato  DIABETE INSIPIDO CENTRALE Consegue a lesione dei neuroni Magnicellulari per malattie prevalentemente ipotalamiche, più raramente per mal. del peduncolo o della neuro-ipofisi con degenerazione assonica retrograda . ipotrofia gonadi  steroidi sessuali mancato sviluppo caratteri sessuali secondari eccessivo sviluppo staturale con aspetto eunucoide ♂ :  libido, impotenza , azoospermia, infertilità, ipotrofia testicoli, caduta peli, ipotrofia muscoli ♀ :amenorrea, anovulazione, infertilità,  secrezioni vaginali con dispareunia, ipotrofia mammelle - ETA’ POST-PUBERE • funzionali: astenia, adinamia, depressione • strutturali:  massa grassa,  massa magra e ossea • metaboliche:  colesterolo totale,  LDL,  HDL
  • 6) ACTH : è il più grave, raramente isolato: IPOCORTICOSURRENALISMO SECONDARIO (  da Primario perché ACTH ~  anziché  , quindi mai melanodermia) - manca iperpigmentazione cutaneo-mucosa ( ADDISON BIANCO ). - manca ipoAldosteronismo (Zona Glomerulosa controllata da AII più che da ACTH):  non turbe idro- elettrolitiche. - presenti deficit di II) DEFICT MULTIPLI: PANIPOPITUITARISMO Quadro clinico variabile secondo età, sesso, rapidità insorgenza ed eziologia. - Segni NEUROLOGICI in forme neoplastiche invasive - Segni ENDOCRINI a prevalente espressione GERARCHICA di ipogonadismo , iposurrenalismo , ipotiroidismo - Segni GENERICI : apatia, astenia, crioestesia con intolleranza al freddo ed ipotermia. Aspetto vecchieggiante, flaccido cute depigmentata, madreperlacea, con fini rughe circumlabiali e perioculari caduta peli, capelli radi e sottili trofismo : variabile secondo causa sottostante CORTISOLO: astenia,anoressia deperimento, nausea, vomito, dolori addominali, ipotensione, ipoglicemia . ANDROGENI: paucisintomatico (compenso da gonadi)
    • - conservato in lesioni ipofisarie pure
    • CACHESSIA in tumori ipotalamici per concomitante anoressia pressochè totale
    • (S. di Simmonds)
    FACIES
  • III) FORME EZIOLOGICHE PRINCIPALI NECROSI ISCHEMICA IPOFISI Ipopituitarismo (totale o parziale) da infarto ipofisario Eziopatogenesi: ischemia acuta prodotta da: a) occlusione vasi ipofisari (rara) in corso di arterite temporale , diabete , anemia falciforme . B) anemia acuta ipofisaria ( Malattia di SHEEHAN ) in corso di parto difficile con emorragia e shock: l’ipofisi è particolarmente sensibile all’ischemia perché si è ipertrofizzata durante la gravidanza (e manca di rifornimento arterioso diretto) QUADRO CLINICO Segni di ipopituitarismo (parziale o totale) ad esordio variabile (acuto o lento): 1) incapacità di lattazione post-partum (deficit PRL) 2) incapacità a ripristino mestruazioni (deficit FSH-LH) 3) possibili segni di ipocorticosurrenalismo o ipotiroidismo (immediati o a distanza di mesi): necessità di terapia sostitutiva!! SINDROME DELLA SELLA VUOTA Ipotrofia della preipofisi da compressione esercitata da diverticolo aracnoideo. EZIOPATOGENESI. 1) FORMA PRIMARIA: causa? Congenita lassità diaframma sellare? Esito di gravidanza? ( 90% donne ): ipertrofia gravidica  slargamento sella, regressione ipertrofia post-partum  spazio vuoto occupato da diverticolo 2) FORME SECONDARIE: distruzione ipofisi (necrosi ischemica, tumore ipofisario necrotizzato)  spazio vuoto occupato da diverticolo. QUADRO CLINICO a) Forme completamente asintomatiche (riscontro casuale) b) Forme sintomatiche: cefalea (50%), obesità (50%), ipopitutarismo, rinoliquorrea (rarissima) DIGNOSI: TAC con aspetto a pallone della sella (contenuto ipodenso = liquor, + residuo ipofisario) TUMORI SELLARI E SOPRASELLARI Attualmente sono la causa più frequente di ipopituitarismo.
  • TUMORI SELLARI - PARASELLARI Sono la patologia ipotalamo-ipofisaria più frequente CLASS. ANATOMO-ISTOLOGICA CLASS. CLINICO-FUNZIONALE Amartomi (solo parasellari) Metastasi parasellari e/o sellari Meningiomi ,, e/o ,, Altri ,, e/o ,, Tumori non funzionanti : sintomi da “effetto massa” Craniofaringiomi ,, e/o ,, non funzionanti funzionanti Tumori funzionanti : sintomi da“effetto massa” + sintomi da iperfunzione endocrina CRANIOFARINGIOMI Tumori benigni regione soprasellare con possibile invasione sellare. Origine congenita : residui tasca di Rathke?? Istologia: cell. epiteliali squamose, formazioni di cisti con liquido ricco di colesterolo; nel 50% calcificazioni Sede d’origine: parte superiore del peduncolo  accrescimento 50% infanzia (rapido) 25% 20-40 anni (lenta) ADENOMI IPOFISARI Tumori benigni regione sellare con possibile invasione soprasellare. Origine acquisita: prolif. di una linea cell. ipofisaria Classificazione istologico-funzionale “classica” In realtà molti A.cromofobi sono funzionanti (secernono PRL o GH o ACTH); la cromofobicità dipende solo da mancato accumulo di granuli secretori. benigni maligni (rarissimi) Adenomi ipofisari neurologici da ipofunzione endocrina 85% soprasellare  compress. tess.nervosi 15% sellare  compress. ipofisi  ipopituitarismo s.neurologici diabete insipido Velocità di accrescimento: variabile Adenomi cromofobi considerati non funzionanti Adenomi cromofili considerati funzionanti eosinofili: secernenti GH basofili: secernenti ACTH
  • CLASSIFICAZIONE FU NZIONALE ˜ 25% NON FUNZIONANTI (cromofobi) cromofobi ˜ 75% FUNZIONANTI eosinofili produttori di basofili QUADRI CLINICI TUMORI non FUNZIONANTI TUMORI FUNZIONANTI (ADENOMI) Sintomi neurologici 1) Sintomi da iperfunz. endocrina : obbligatori ,, da ipofunzione endocrina 2) Sintomi da effetto massa : facoltativi I SINTOMI NEUROLOGICI Presenti in tumori soprasellari o sellari con invasione soprasellare. Dovuti a compressione strutture nervose e/o vascolari. Entità variabile secondo estensione tumore. a) CEFALEA : da compressione e/o deformazione strutture innervate (dura meninge e grossi vasi: carotide e seni venosi) b) TURBE VISIVE : da espansione anteriore con compressione del chiasma ottico  compressione chiasmatica centrale: EMIANOPSIA BITEMPORALE : lesione fibre crociate provenienti da metà nasali di entrambe le retine, che vedono gli emicampi visivi opposti (temporali)  compressione retro-chiasmatica (tratto ottico): EMIANOPSIA LATERALE OMONIMA: les.fibre provenienti da metà temporale retina omolaterale (dirette) e metà nasale retina controlaterale (crociate)  compressione pre-chiasmatica (nervo ottico): a) cecità omolaterale b) edema papillare, atrofia ottica (da compressione vasi n.ottico) PRL 40-50% GH 20-25% ACTH 8-10% TSH < 1% FSH-LH < 1% MICROADENOMI < 1 cm < MACROADENOMI INVASIVI / NON INVSIVI INTRA O EXTRA SELLARI solo Sintomi da effetto massa    Nervo ottico chiasma Tratto ottico
  • c) TURBE OCULOMOZIONE : da espansione laterale con compromissione n.oculomotori (III, IV, VI) d) TURBE IPOTALAMICHE : da espansione superiore con compressione ipotalamo 1) turbe del sonno 2) turbe della termoregolazione 3) turbe dell’ appetito 4) turbe della sete e) Rino-liquorrea : da espansione inferiore con sfondamento seno sfenoidale f) SINTOMI ACUTI : da emorragia intratumorale con espansione acuta della massa II SINTOMI DA IPOFUNZIONE ENDOCRINA III SINTOMI DA IPERFUNZIONE ENDOCRINA presenti in tumori sellari e parasellari con invasione sellare con presenti solo in Aden.Ipofisari Funzionanti ( 75% ) QUADRI ORMONE INTERSSATO IPOFUNZIONE IPERFUNZIONE FSH-LH IPOGONADISMO SECONDARIO molto frequente / eccezionale ACTH IPOCORTICOSURRENALISMO SEC. frequente Mal.di Cushing frequente TSH IPOTIROIISMO SECONDARIO molto raro IPERTIOIDISMO SEC. rarissimo GH NANISMO IPOFISARIO raro GIGANTISMO/ACROMEGALIA frequente PRL deficit lattazione post-parto raro IPERPROLATTINEMIA molto frequente AVP DIABETE INSIPIDO CENTRALE raro S.I.ADH rarissima (origine extra-ipofisaria) DIAGNOSI 1) Definire se tumore funzionante non funzionante 2) Definire se esiste ipopituitarismo STUDI OFTALMOLOGICI 3) Definire sede ed estensione della massa STUDI NEURO-RADIOLOGICI TERAPIA TUMORI NON FUNZIONANTI: - RADIOTERAPIA(2° scelta) i n sogg. inoperabili o in forme operate con successo incompleto - CHIRURGIA TUMORI FUNZIONANTI: idem a sopra + TERAPIA MEDICA in tumori produttori di PRL o GH. Cecità improvvisa (forme soprasellari) Ipopituitarismo acuto ( forme sellari ) -Compress. ipofisi sana e distruzione cell. endocrine - ,, peduncolo con interruzione connessioni ipotal. IPOPITUITARISMO  PRL Fundus oculi: edema papillare Campo visivo: emianopsie Potenziali visivi evocati: emianopsie Rx sella con tomografia: abbandonato TAC - RMN  tumori estesi, microadenomi (risoluzione fino a 4 mm) non invasivi: VIA TRANS-SFENOIDALE invasivi: VIA TRANS-FRONTALE appropriati dosaggi ormonali e test funzionali
  • DIAGNOSI FUNZIONALE DI IPOPITUITARISMO a) Valori basali Valutazione se i livelli circolanti di ormoni ipofisari (T) e dei prodotti delle cellule bersaglio (H) sono fra loro congruenti al normale funzionamento del feedback negativo: se esso è integro a  H deve corrispondere  T mentre ogni altro comportamento (T basso o anche normale) è sempre inappropriato e indica malfunzionamento “centrale” (lesione ipofisaria o ipotalamica). b) Test funzionali (di stimolazione) Utili per A tale scopo si valuta la RISERVA IPOFISARIA cioè il comportamento di T in risposta a somministrazione di Releasing Hormones (RH) o di altri secretogoghi ormoni basali test funzionali confermare sospetto di ipopituitarismo in generale tentare di distinguere se l’ipopituitarismo dipende da lesione ipofisi (Primario) o ipotalamo (Secondario) Test TRH TSH ,, sulpiride PRL ,, GnRH LH ,, GHRH ,, arginina ,, clonidina ,, ipoglicemia ,, CRH ACTH ,, metopirone ,, assetamento AVP GH DIAGNOSI EZIOLOGICA TAC/RNM per ricerca di: - lesioni espansive (sellari o soprasellari) - sella vuota TERAPIA Sostitutiva con anologhi di ormoni: - ipofisari: GH, hCG, AVP - gh. bersaglio: LT4, glucocorticoidi, estrogeni/androgeni N.B.: Risposte normali escludono sempre malattia ipofisaria quindi depongono per lesione ipotalamica. Risposte depresse suggeriscono malattia ipofisaria senza darne certezza : la ghiandola potrebbe essere intrinsecamente sana ma iporesponsiva perché divenuta ipotrofica in seguito a prolungato deficit di RH endogeno. Per distinguere occorre ripetere il test dopo trattamento protratto con RH esogeni: questo ripristina la risposta normale se l’ipofisi era ipotrofica ma sana, mentre fallisce se l’ipofisi era malata.
  • PROLATTINA (PRL) Livelli circolanti basali 5-25 ng/ml ma grande variabilità per CONTROLLO SECREZIONE inibitore ( prevalente ): DA  recettori lactotropi   PRL: ammesso retrocontrollo:  PRL  + DA IPOTALAMO stimolatore: TRH NERVOSO: riflesso neuroendocrino suzione ORMONALE: ESTROGENI  recettori specifici in lactotropi EFFETTI BIOLOGICI MAMMELLA ANTIOVULATORIO  PRL - gonadotropi secrezione pulsatile (max nel sonno) stress (esercizio strenuo, ipoglicemia) suzione capezzolo o stimolo parete toracica Lactotropi:  PRL Tireotropi:  TSH Ossitocina PRL Ipertrofia  PRL ipertrofia cellule acinari (sinergico a estrogeni) stimolazione lattogenesi (antagonizzato da estrogeni) Diretto mediato da  GnRH + DA - GnRH - ? - FSH/LH - OVAIO - - - PRL - GnRH  - FSH-LH
  • IPERPROLATTINEMIE Affezioni neuro-endocrine più frequenti in assoluto EZIOLOGIA PATOGENESI 1) PROLATTINOMI (adenomi cromofobi) ipersecrezione PRL “ autonome ” 2) MAL. IPOTALAMO 3) FARMACI ipersecrezione PRL da depressione influenze inibitrici (DA) 4) MAL. ENDOCRINE ipersecrezione PRL da accentuazione fattori stimolanti 5) MAL. non ENDOCRINE 6) IPERPROLATTINEMIE IDIOPATICHE (frequenti!) MICRO (80%) MACRO(20%) Tumori soprasellari traumi cranici mal. infiammatorie ( TBC, sarcoidosi, ecc ) mal. infiltrative ( emocromatosi, istiocitosi ) interruzione peduncolo antagonisti dopamina antidepressivi triclici oppiacei (morfina, eroina) estrogeni : contraccettivi !! metoclopramide sulpiride aloperidolo fenotiazine Ovaio policistico (eccesso estrogeni ) Ipotiroidismo primario (eccesso TRH ) parete toracica (Herpes, ustioni) insuff. renale cronica cirrosi epatica ipersecrezione PRL da meccanismi incerti
  • FISIOPATOLOGIA Prolattinoma Silente! Prolattinoma conclamato gravidanza contraccetivi DA-antagonisti + DA - GnRH  PRL FSH-LH lattogenesi  estrogeni  testosterone impotenza // - + + + galattorrea amenorrea QUADRO CLINICO DONNA: SINDROME AMENORREA-GALATTORREA 1) AMENORREA : dovuta a deficit di secrezione pulsatile di GnRH   FSH-LH  anovulazione , infertilità , amenorrea deficit estrogeni   secrezione vaginale  dispareunia facilita azione lattogenica PRL 2) GALATTORREA (60-70%): insorge spesso dopo gravidanza o sospensione contraccettivi, durante terapia antidopaminica UOMO: 1) IPOGONADISMO : secondario a deficit secrezione GnRH   FSH-LH  deficit spematogenesi ( infertilità ) 2) GALATTORREA (molto rara) deficit testosterone  libido , impotenza Possibili sintomi da effetto massa in caso di Macro adenomi
  • DIAGNOSI - Presenza segni clinici di iperPRL (specie amenorrea)  dosaggio PR L 3 campioni <25 ng/ml >25 ng/ml TAC-RNM TERAPIA 1° obiettivo: correggere  PRL  regressione galattorrrea e ipogonadismo (ripristino ciclo, potenza, fertilità ! ) prevenzione osteoporosi da ipogonadismo 2° obiettivo: in caso di tumore prevenire danni neurologici e ipopituitarismo: -TERAPIA CHIRURGICA (transfenoidale o transfrontale): indicata solo per non più indicata per Microadenomi -TERAPIA RADIANTE:solo in donne che vogliono gravidanze per prevenire eccessivo  volume che si verifica durante gravidanza TERAPIA MEDICA: è quella d’elezione: AGONISTI DOPAMINICI BROMOCRIPTINA CABERGOLINA Ricercare altre cause di amenorrea Diagnosi di iperprolattinemia se PRL > 100: probabile prolattinoma se PRL < 100: probabile altre cause test funzionali inutili Tumore ipotalamico Macroadenoma Microadenoma negativa Presenti altre cause di iperprolattinemia ? Sì No Farmaci ipotiroidismo IRC …. cirrosi Iperprolattinemia idiopatica microadenoma non visibile follow-up tumori soprasellari macroadenomi invasivi nel 20% dei MacroA. nel 5% dei MicroA. riduce la PRL (100% dei casi) riduce la massa (60-80%) quindi indicata sia in micro che in macroadenomi molto efficace perché
    • GH
    • LIVELLI CIRCOLANTI BASALI:1-10 ng/ml ma grande variabilità per
    • libera
    • legato a proteina identica alla parte extramembranosa del recettore cellulare del GH (manca nel Nanismo di Laron)
    • EFFETTI BIOLOGICI e CELLULE BERSAGLIO
    • effetti METABOLICI diretti
    • effetti di ACCRESCIMENTO mediati da SOMATOMEDINE ( IGF1 e 2) sintetizzate localmente in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) in risposta al GH.
    • CONTROLLO SECREZIONE
    • Controllo principale - ormoni ipotalamici
    • è esercitato da:
    • - retrocontroll i integrati
    • -Controllo accessorio:
    • è esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli
    • • segnali metabolici : GH  in digiuno, malnutrizione, diabete I scompensato, carico aminoacidi (Arginina), ipoglicemia
    • GH  in obesità, iperglicemia, carico ac. grassi
    • • segnali ormonali : GH  : Ghrelina, Galanina, steroidi sessuali, ipotiroidismo
    • GH  : ipertiroidismo, glucocorticoidi sia alti (Cushing) sia bassi (Addison),
    • • segnali neurovegetativi : GH  da agonisti  2 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)
    secrezione pulsatile (max sonno profondo) età: max nascita  caduta  picco puberale  progress. stress: ipoglicemia , esercizio stato nutrizionale FORME CIRCOLANTI: ANTIINSULINICI ANABOLIZZANTI: fegato, muscoli:  uptake glucoso  glicemia adipociti:  lipolisi   FFA   ketogenesi  sintesi ac. nucleici e proteine
    • insulina ma
    • RESIST. INSULINICA
    principale accessorio stimolatore: GHRH inibitore: SOMATOSTATINA mediati da GH stesso su GHRH e STS mediati da IGF1 su ipofisi e su ipotalamo GHRH STS IGF1 - - + + GH + - + -
    • ACROMEGALIA e GIGANTISMO
    • Sindromi da eccesso di GH
    • EZIOLOGIA
    • ISTOLOGIA
    • 20% micro adenomi: ad accrescimento lento prevalente intrasellare
    • 80% macro adenomi: ad accrescimento rapido con invasione soprasellare
    • FISIOPATOLOGIA
    • Adenoma effetto massa
    •  GH
    • IGF1
    • accrescimento
    • osso
    rarissima produzione ectopica GH da Tumori (polmone, pancreas, carcinoidi) eccezionale produzione ectopica GHRH da Tumori (pancreas) quasi sempre ADENOMI IPOFISARI GH-secernenti adenomi Eosinofili (80%) adenomi Cromofobi (20%) di cui 30% cosecernono GH + PRH sintomi neurologici sintomi ipopituitarismo:  FSH-LH ipogonadismo second. deficit steroidi sessuali effetti metabolici (intolleranza glucidica/diabete) ipertrofia tessuti molli e visceri deposizione sottoperiostea: allargamento ! proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani) ACROMEGALIA (adulto) GIGANTISMO (giovani) evoluzione acromegalica +
  • I ACROMEGALIA quando il tumore insorge dopo la fusione diafiso-epifisaria La diagnosi è posta dopo molti anni dall’insorgenza del tumore perché A SINTOMI da ECCESSO di GH: dovuti a 1) MODIFICAZIONI FISIONOMICHE: FACIES ACROMEGALICA (100%) Aspetto GROSSOLANO 2) MODIFICAZIONI CUTANEE (70%) 3) VISCEROMEGALIA (90%) 4) Turbe articolari (75%) 5) Turbe neuro-muscolari 6)TURBE METABOLICHE da effetti contro-insulari GH 7) Segni IPOGONADISMO da  PRL (30%) e/o deficit FSH-LH B SINTOMI da EFFETTO MASSA: variabili con estensione tumore C ASSOCIAZIONI MORBOSE: 1) elevata incidenza neoplasie, specie polipi colon  colonscopia ! (possibile evoluzione maligna) 2) MEN 1 : Adenoma pituitarico + paratiroideo+ pancreatico (PPP) cresce lentamente  effetto massa tardivo  GH precoce ma suoi effetti molto lenti abnorme allargamento osseo abnorme ipertrofia tessuti molli e visceri - volto: lineamenti irriconoscibili da vecchie foto - parti acrali: allargamento mani e piedi (  numero scarpe e guanti!) cute ispessita, con pliche accentuate, untuosa e sudata possibili neoformazioni (fibroma molluscum, acantosi nigricans) allargamento mandibola con prognatismo, diastasi denti, ingrossamento lingua e labbra allargamento naso, prominenza zigomi, sopracciglia, bozze frontali, ipertrofia seni paranasali e corde vocali  voce cavernosa gh.salivari, tiroide (gozzo eutiroideo) 40% fegato, milza, pancreas rene con  filtrazione e  riassorbimento cuore con cardiomiopatia ed ipertensione (50%)  complicanze cardiovascolari ispessimento cartilagini, proliferazioni osteofitiche  poliartralgie (80%) ispessimento ligamenti, capsule, guaine  S.del tunnel carpale (30%) parestesie, ipostenia ispessimento perinevrio con demielinizzazione e compressione ipertrofia muscolare con miopatia  astenia muscolare (35%)  tolleranza glicidica con iperinsulismo ma resistenza insulinica (50%) diabete conclamato (25%) + complicanze donna: galattorrea, amenorrea, infertilità uomo:  libido, impotenza, infertilità NEUROLOGICI: cefalea (40%),turbe visive (25%) di IPOPITUITARISMO: specie deficit FSH-LH
  •  
  •  
  • II GIGANTISMO quando il tumore insorge prima della fusione diafiso-epifisaria EVOLUZIONE: se tumore persiste anche dopo fusione diafiso-epifisaria  GIGANTISMO ACROMEGALICO DIAGNOSI delle SINDROMI DA ECCESSO di GH A DIAGNOSI di LABORATORIO 1) VALORI BASALI 2) TEST DINAMICI a) Test di soppressione al glucoso (carico orale 100mg):  GH b) Test di soppressione con L-Dopa:  ~ GH paradossa  3) RICERCA DISENDOCRINIE ASSOCIATE 4) CAMPO VISIVO: emianopsie 5) COLONSCOPIA ! B DIAGNOSI NEURO-RADIOLOGICA: TAC-RNM PROGNOSI Indice di mortalità doppio del normale (complicanze cardiovascolari di diabete e ipertensione ) abnorme incremento staturale ma proporzionato allargamento osseo, parti molli, visceri turbe metaboliche: intolleranza glicidica /diabete S.Neurologici S.di Ipopituitarismo: specie deficit FSH-LH  ipogonadismo  aspetto eunucoide B) SINTOMI da EFFETTO MASSA A) SINTOMI da ECCESSO di GH presenza sintomi clinici dati laboratorio indagini neuro-radiologiche  GH ma influenza di vari fattori (sonno, esercizio, età:adolescenti con 50 ng/ml) test dinamici (  IGF-1) SOGGETTI SANI ADENOMI mancata  paradosso  iperprolattinemia (30%) deficit FSH-LH microadenoma macroadenoma invasivo o meno
  • TERAPIA SINDROMI da ECCESSO di GH Necessaria (benché le alterazioni somatiche siano irreversibili e non gravi quoad vitam) per ridurre rischio cardiovascolare ridurre eccesso GH  miglioramento sintomi Obiettivi rimuovere massa tumorale  prevenzione danni neurologici ed endocrini ulteriori I) TERAPIA CHIRURGICA TECNICA INVASIVITA’ MORTALITA’ COMPLICANZE INDICAZIONI a) via transfrontale:    (epilessia, emiparesi, emianopsie) Macroadenomi invasivi b) via transfenoidale:    (les. ottiche,rinoliquorrea,ipopituit.) Micro e MacroAd. poco invasivi (rischio recidive) II) TERAPIA RADIANTE: TECNICA COMPLICANZE EFFICACIA INDICAZIONI a) Telecobaltoterapia  (solo ipopituitarismo) solo dopo molti mesi soggetti inoperabili b) Acceleratore particelle pesanti  (ipopituitar.+les.chiasma) solo dopo molti mesi ,, operati senza successo III) TERAPIA MEDICA: OCTREOTIDE : analogo della somatostatina 20 volte più potente nell’inibire GH ( non insulina) soggettivi: cefalea, astenia, iperidrosi obiettivi:  ipertrofia parti molli (deformazioni ossee irreversibili) metabolici: diabete 1) in attesa degli effetti della radioterapia 2) in soggetti già operati e/o irradiati senza successo  GH nel 90% casi  massa nel 50% casi
    • AVP
    • CONTROLLO SECREZIONE
    • OSMOTICO:  P osm  osmorecettori ipotalamici  AVP
    •  volemia  barocettori versante a bassa pressione
    •  pressione  ,, ,, ad alta pressione
    • CELLULE BERSAGLIO ed EFFETTI BIOLOGICI
    • Ipofisi (recett. V3):  secrezione ACTH
          • muscolo vasi  resistenze vascolari (effetto PRESSORIO)
    • circolo (recett. V1) cell. mesangio  GFR
    • Vasa Recta  flusso renale Midollare  wash-out soluti midollari
    • TALH  riass. ANISOSMOTICO NaCl
    • NEFRONE (recett. V2) IMCD  riass. passivo urea
    • interoCD  permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H 2 O dal liquido tubulare (ipotonico) a interstizio (ipertonico e a tonicità crescente dalla crescente dalla corticale all’apice papilla)
    • CONSEGUENZA DEFICIT AVP
    • viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare  forza motrice osmotica
    • la parete del dotto collettore è impermeabile all’H 2 O mancato riass. H 2 O POLIURIA IPOTONICA =
    •  V con  U osm (< P osm )
    - NON OSMOTICO  efferenze vagali (inibitorie)   AVP RISPARMIO H 2 O priva di soluti  P osm  diluizione del liquido tubulare  NaCl in Midollare Esterna  urea in Midollare Interna gradiente osmotico cortico-midollare (FORZA MOTRICE!!)
  • DIABETE INSIPIDO Poliuria Ipotonica (PI) da deficit di secrezione – primario o secondario - di AVP,o da deficit di azione renale di AVP       D.I. NEUROGENO o CENTRALE Deficit secrezione AVP da malattia primaria ipotalamo D.I. DIPSOGENO o POLIDIPSIA PRIMARIA Deficit secrezione AVP secondario a eccesso di bevuta D.I. NEFROGENO Deficit azione renale AVP (normalmente prodotta) EZIOPATOGENESI
    • EREDITARIO: autosomico, dominante, via paterna
    • istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, meningiti
    • Post-traumatico (15%) talora transitorio
    • Post-chirurgico (30%)
    • NEOPL:IPOTALAMICHE
    • IDIOPATICO (30%)
    • istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, menigiti  sete
    • farmaci, (antidepressivi, anticolinergici) dipsogeni
    • MALATTIE PSICHIATRICHE
    • Neoplasie ipotalamiche
    • EREDITARIO: cromosoma X, recessivo, via materna. Deficit del recettore V 2 il cui legame con l’AVP è inefficace ad  il cAMP
    • ACQUISITO:
    • farmaci (litio)
    • mal.renali:interstiziali, ostruttive, post-OLT
    • disionie: ipokaliemia, ipercalcemia
     AVP  P osm  SETE  riassorb.H 2 O renale POLIDIPSIA POLIURIA IPOTONICA AVP  P osm   SETE   riassorb.H 2 O renale POLIDIPSIA  POLIURIA IPOTONICA AVP  P osm  SETE riassorb.H 2 O renale POLIDIPSIA  POLIURIA IPOTONICA
    • POLIURIA e POLIDIPSIA di entità variabile con estensione del deficit
    • - parziali da 3-4 l  10 l/die
    • - totali (raro) 12  18 l (massimo!)
    • Ipostenuria = U osm < P osm con (  )P osm e P na
    • Nicturia obbligata
    • conseguenza privazione idrica (costrizione, stati di incoscienza): perdita urinaria H 2 O  P osm  shift H 2 O da cellule   osmolarità cellule e  volume  raggrinzimento cellulare  Encefalopatia ipertonica: irritabilità, sopore, coma, convulsioni, febbre, ipotensione, morte.
    • QUADRO CLINICO
    • POLIDIPSIA e POLIURIA di entità variabile ma con carattere molto fluttuante da un giorno all’altro e fra giorno e notte (poco di notte!)
    • Ipostenuria= U osm <P osm con (  )P osm e P na
    • Nicturia non obbligata
    • conseguenza privazione idrica: non disidra- tazione e progress. normalizzazione diuresi
    VEDI QUADRO DEL D.I. CENTRALE
  • DIAGNOSI 1) Poliuria “vera” o semplice pollachiuria ?: misura diuresi 24 ore: se supera 2 l = poliuria vera 2) PI o PnonI? : misura U osm o p.s. urine 2) Diagnosi differenziale fra i 3 tipi di PI: spesso difficile se forme incomplete NEUROGENO DIPSOGENO NEFROGENO P osm e P Na (  ) (  ) (  ) ADH ematico    a) risposta antidiuretica assente presente assente b) risposta antidiuretica presente presente assente c)combinazione test a + b DIAGNOSI EZIOLOGICA NEUROGENO DIPSOGENO NEFROGENO p.s. <1010, Uosm < 270 : P p.s. >1010, Uosm >270 : PnonI  diabete? IRC? s.postostruttiva? a)valori basali b)test funzionali (test pericoloso in D.I.Centrale per disidratazione) interrompere se peso corporeo cala oltre 5% (raramente dosabile) a prova della sete a ADH esogeno ( pericoloso in D.I.Dipsogeno per intossicazione da acqua - anamnesi familiarità - anamnesi chir. ipofisaria, traumi cranici - Ricerche TAC e RNM di neoplasie endocraniche - Se si conclude per una forma IDIOPATICA (30%) occorre follow-up per eventuale sviluppo di tumori!
    • Storie di turbe di personalità
    • Uso di farmaci dipsogeni
    • Ricerca TAC e RNM di neoplasie
    • Anamnesi di familiarità
    • Età infantile
    • Uso di litio
    • Storia di infezioni, ostruzioni urinarie
    • Ricerca di malattie renali
    • Ricerca ipokaliemia e ipercalcemia
  • TERAPIA 1) D.I. NEUROGENO: nelle forme da tumori  terapia chirurgica e/o radiante DESMOPRESSINA analogo AVP agonista selettivo rec. V 2 , poco attivo sui V 1 (scarso effetto pressorio) 2) D.I. DIPSOGENO: psicoterapia (per forme psicogene) sospensione di eventuali farmaci dipsogeni chirurgia per forme da neoplasia ipotalamica 3) D.I. NEFROGENO: sospensione di eventuali farmaci nefrotossici correzione di eventuali ipokaliemia o ipercalcemia Nelle forme EREDITARIE: diuretici tiazidici (sic!): provocano lieve deplezione salina  ipovolemia   riassorb. tubulare prossimale   volume liquido in arrivo ai dotti collettori   diuresi TERAPIA della S.ipertonica che si verifica in caso di inadeguata bevuta per stati di incoscienza Opportunità di piastrina di riconoscimento come portatore di D.I. in caso di incidenti. Correggere l’elevato P osm e P Na con conseguente ripristino volume cellulare mediante infusione liquidi, facendo attenzione ad abbassare lentamente P Na altrimenti rischio riespansione troppo rapida volume cellulare  mielinolisi pontina - forme lievi (P Na < 160 meq/l): infusione soluzioni ipotoniche. - forme severe (P Na > 160 meq/l): infusione NaCl 0.9% (isotonica, ma pur sempre ipotonica rispetto al P osm del paziente)