APPARATO ENDOCRINO PROF. MAURO CACCIARI
APPARATO ENDOCRINO Sistema di comunicazione che tramite speciali molecole “segnale” ( ORMONI ) prodotte  da specifiche cel...
COMPONENTI del SISTEMA SEGNALE CELLULE ENDOCRINE: ORMONE: CELLULE BERSAGLIO : effetto   •   esprimono macchinari enzimatic...
FUNZIONI DEL S.ENDOCRINO <ul><li>Esercita ruolo essenziale in tutti i processi necessari alla vita e alla riproduzione </l...
<ul><li>RIPRODUZIONE </li></ul><ul><li>Vari ormoni sono essenziali in tutte le tappe del processo riproduttivo e devono es...
ORGANIZZAZIONE ANATOMICA <ul><li>confinato </li></ul><ul><li>diffuso </li></ul>1) SISTEMA ENDOCRINO  CONFINATO Le cell.end...
2) SISTEMA ENDOCRINO  DIFFUSO Le cell.endocrine sono frammiste a una popolazione maggioriotaria di cellule non endocrine n...
CRITERI di CLASSIFICAZIONE STRUTTURA CHIMICA SEDE di SINTESI  PRINCIPALE ATTIVITA’ BIOLOGICA  PRINCIPALE INTERCONNESSIONI ...
ORMONI PEPTIDICI Thyrotropin Releasing Hormone TRH     +Thyroid Stimulating Hormone  TSH Corticotropin  ,,    ,,  CRH   ...
ORMONI STEROIDEI ORMONI DERIVANTI da AA (Phe/Tyr) RENE   1,25 Diidrossicolecalciferolo  (calcitriolo): 1,25(OH)D3   Glucoc...
CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE degli ORMONI   TRH   RELEASING  CRH   HORM.   GnRH   IPOTALAMICI  GHRH NEURO-ORMONI     STS   D...
MODALITA’ DI AZIONE ORMONALE Le cellule endocrine secernono il proprio specifico ormone nel liquido interstiziale adiacent...
REGOLAZIONE SINTESI/SECREZIONE Sintesi e secrezione endocrina è  incostante  sia a breve che a lungo termine per: - epoca ...
a) FEED-BACK ORMONALE Riguarda sistemi endocrini classici più o meno complessi in cui  una ghiandola endocrina  produce or...
b) FEED-BACK FUNZIONALE Riguarda sistemi endocrini in cui la secrezione di un ormone  x   non è controllata da altri ormon...
II) RITMI e SECREZIONE PULSATILE La secrezione di molti ormoni ha modalità  PULSATILE :  la concentrazione ematica è relat...
Conseguenze pratiche nella valutazione laboratoristica endocrinologica derivanti dalla conoscenza  delle modalità secretor...
MECCANISMI D’AZIONE sui BERSAGLI Le risposte delle cellule bersaglio all’ormone richiedono che esse siano dotate di - sist...
I   RECETTORI di MEMBRANA Proteine “integrali” che interrompono continuità del doppio strato lipidico di membr. citoplasma...
1)  RECETTORI ACCOPPIATI a PROTEINE G Superfamiglia di proteine costituite da singola catena peptidica con 7 domini idrofo...
<ul><li>  a)  PROTEINE G ( TRASDUTTORI ) </li></ul><ul><li>Cosiddette perché legano i nucleotidi Guanosinici (GDP-GTP) </l...
VIA del cAMP <ul><li>Il cAMP è il 2° messaggero più utilizzato. </li></ul><ul><li>La maggior parte degli ormoni agiscono i...
2)  RECETTORI TIROSINO-KINASI <ul><li>Famiglia di recett. di membrana dotati di attività enzimatica (tirosino-kinasi) INTR...
3)  RECETTORI CITOKINE Famiglia di recett. di membrana privi di attività enzimatica intrinseca ma capaci di attivare varie...
II   RECETTORI INTRACELLULARI Sono quelli degli ormoni STEROIDEI e TIROIDEI: questi anziché legarsi a recettori di membran...
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Generalità endo

  1. 1. APPARATO ENDOCRINO PROF. MAURO CACCIARI
  2. 2. APPARATO ENDOCRINO Sistema di comunicazione che tramite speciali molecole “segnale” ( ORMONI ) prodotte da specifiche cellule secretorie ( ENDOCRINE ) controlla lo stato funzionale di altre cellule ( BERSAGLI ) capaci di riconoscere l’ormone tramite specifiche molecole ( RECETTORI ). L’intero network di controllo è altamente integrato e provvede a garantire la sopravvivenza e la riproduzione mantenedo la costanza del mezzo interno (OMEOSTASI) degli organismi superiori, viventi in un mezzo esterno (AMBIENTE) con caratteri chimico-fisici incostanti (ADATTAMENTO) S.ENDOCRINO S.IMMUNITARIO S.NERVOSO
  3. 3. COMPONENTI del SISTEMA SEGNALE CELLULE ENDOCRINE: ORMONE: CELLULE BERSAGLIO : effetto • esprimono macchinari enzimatici e strutturali necessari a sintesi e secrezione di ormoni specifici per ogni linea cellulare (rara la prod. simultanea di 2 ormoni da singola cellula) • esprimono sistemi di rilevamento di segnali che attivino/inibiscano la sintesi/secrezione ormonale molecola “segnale” capace di influenzare altre cellule in senso stimolatorio o inibitorio • esprimono i macchinari enzimatici alla sintesi di molecole di riconoscimento (RECETTORI) e legame per lo specifico ormone (ma spesso anche recettori per altri ormoni) • in risposta al legame ormone-recettore si attivano/ inibiscono cascate di reazioni chimiche complesse il cui risultato finale è l’EFFETTO BIOLOGICO dell’ormone (metabolico, elettrico, meccanico, secretorio, trasporto di molecole….) IL SISTEMA NON E’ STATICO ma le varie componenti variano in risposta a segnali fisiologici che influenzano il livello circolante dell’ormone, che a sua volta influenza l’ampiezza del segnale iniziale
  4. 4. FUNZIONI DEL S.ENDOCRINO <ul><li>Esercita ruolo essenziale in tutti i processi necessari alla vita e alla riproduzione </li></ul><ul><li>OMEOSTASI DEL MEZZO </li></ul><ul><li>Vari ormoni intervengono nella regolazione di molti parametri fisiologici: </li></ul><ul><li>- Temperatura: TH </li></ul><ul><li>Volume e comp. ionica dei liquidi corporei: AVP , ANP , Aldosterone , P TH , Calcitriolo </li></ul><ul><li>- Pressione Arteriosa e attività cardiaca: NE , E , A II , ET , ANP , PG , Tx </li></ul><ul><li>- Risposta allo stress: ACTH-Cortisolo , E </li></ul><ul><li>METABOLISMO INTERMEDIO ed ENERGETICO </li></ul><ul><li>Vari ormoni intervengono della regolazione dell’assorbimento dei cibi ( Gastrina , Colecistochinina , Secretina ,…) e nella loro metabolizzazione per assicurare la sintesi di nuova materia e la produzione di energia in forma biologicamente utilizzabile e il suo accumulo in depositi (grasso, glicegeno): Insulina , Glucagone , E , Glucocortcoidi , GH , TH . </li></ul><ul><li>CRESCITA e SVILUPPO </li></ul><ul><li>Vari ormoni sono essenziali per assicurare, nel momento giusto, crescita e sviluppo </li></ul><ul><li>neuropsichico: TH </li></ul><ul><li>somatico : TH , GH-IGF-1 , Insulina , steroidi sessuali , PTH-Calcitriolo </li></ul>
  5. 5. <ul><li>RIPRODUZIONE </li></ul><ul><li>Vari ormoni sono essenziali in tutte le tappe del processo riproduttivo e devono esseere espressi differentemente al momento giusto e in ammontare appropriato. </li></ul><ul><li>Differenzazione sessuale nell’embrione: richiede espressione o soppressione </li></ul><ul><li>(geneticmente determinata) di ormoni Mülleriani e di Testosterone e sua conversione </li></ul><ul><li>in DHT . </li></ul><ul><li>Sviluppo puberale dei caratteri sessuali secondari (genitali esterni ed interni, </li></ul><ul><li>mammella, apparato pilifero, distribuzione adiposa, sviluppo scheletrico e muscolare) </li></ul><ul><li>e differenzazione comportamentale in senso riproduttivo: steroidi sessuali sia maschili </li></ul><ul><li>che femminili presenti in entrambi i sessi ma in diversa proporzione </li></ul><ul><li>gametogenesi: Gonadotropine </li></ul><ul><li>potenza virile: Testosterone </li></ul><ul><li>fecondazione, annidamento, gravidanza: Estrogeni , Progesterone , Gonadotropina </li></ul><ul><li> Corionica </li></ul><ul><li>parto : Oxitocina </li></ul><ul><li>- allattamento: Ox e Prolattina </li></ul>
  6. 6. ORGANIZZAZIONE ANATOMICA <ul><li>confinato </li></ul><ul><li>diffuso </li></ul>1) SISTEMA ENDOCRINO CONFINATO Le cell.endocrine sono raggruppate a formare un vero e proprio organo ben definito di cui rappresentano la popolazione cellulare preponderante. a) GHIANDOLE ENDOCR .: le cellule endocrine sono EPITELIALI; la secrezione avviene all’interno del LEC anziché all’esterno o in cavità comunicanti all’esterno (Gh. Esocrine) tramite dotti escretori Ipofisi Anteriore (= Pre-Ipofisi o AdenoIpofisi ) Ipofisi Intermedia Tiroide Paratiroidi Corticale Surrenale Gonadi b) ORGANI NEURO-ENDOCRINI : le cell. endocrine sono NEURONI specializzati in senso secretorio Ipotalamo Ipofisi Posteriore (= Post-Ipofisi o NeuroIpofisi ) Midollare Surrenale
  7. 7. 2) SISTEMA ENDOCRINO DIFFUSO Le cell.endocrine sono frammiste a una popolazione maggioriotaria di cellule non endocrine nell’ambito di vari organi e tessuti. Insule pancreatiche Cellule endocrine stomaco e intestino Cellule endocrine rene Cellule endocrine cuore
  8. 8. CRITERI di CLASSIFICAZIONE STRUTTURA CHIMICA SEDE di SINTESI PRINCIPALE ATTIVITA’ BIOLOGICA PRINCIPALE INTERCONNESSIONI FUNZIONALI: ASSI o SISTEMI Peptidi Steroidi Derivanti da amminoacidi Derivanti da ac.grassi polinsaturi Ipotalamo/Ipofisi Tiroide/Paratiroide Gastro-enteropancreatico Corteccia/midollare del surrene Testicolo/Ovaio/Placenta Neuro-ormoni ipotalamici Tropini ipofisarie Ormoni sessuali Ormoni metabolici e trofici Ormoni vasoattivi Ormoni attivi su ricambio idrico,salino,minerale Ipotalamo-ipofisi-tiroide Ipotalamo-ipofisi-surrene Ipotalamo-ipofisi-gonadi Renina-angiotensina-aldosterone
  9. 9. ORMONI PEPTIDICI Thyrotropin Releasing Hormone TRH  +Thyroid Stimulating Hormone TSH Corticotropin ,, ,, CRH  +AdrenoCorticoTropic Hormone ACTH Gonadotropin ,, ,, GnRH hCG Growth Hormone ,, ,, GHRH  + Growth Hormone GH + IGF1 Somatostatina STS PRoLactin PRL Oxitocin Ox ArginineVasoPressin AVP o ADH ( antidiuretic H ) ParaThyroidHormone PTH Calcitonin CT AtrialNatriureticPeptide ANP Angiotensin II A II EritroPOietina EPO INSULINA Glucagone gastrina Colecistokinina Secretina Vasoactive Intestinale Peptide +FollicleStimulatingHormone FSH + +Luteinizing Hormone LH + -
  10. 10. ORMONI STEROIDEI ORMONI DERIVANTI da AA (Phe/Tyr) RENE 1,25 Diidrossicolecalciferolo (calcitriolo): 1,25(OH)D3 Glucocorticoidi: cortisolo aldosterone Mineralcorticoidi: DOC DHEA Androgeni Androstenedione DHEA Androgeni Androstenedione TESTOSTERONE Estrogeni ESTRADIOLO Progestinici PROGESTERONE CORTIC. SURRENE GONADI C.LUTEO PLACENTA TIROIDE: ThyroidHormones TH MIDOLLARE SURRENI: CATECOLAMINE Dopamina DA Epinefrina E NorEpinefrina NE EPIFISI: melatonina (da triptofano) T3 T4 ORMONI DERIVANTI da Ac.Grassi Polinsaturi ( EICOSANOIDI ) PROSTAGLANDINE PG Tessuti TROMBOSSANI Tx LEUCOTRIANI LK PROSTANOIDI vari
  11. 11. CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE degli ORMONI TRH RELEASING CRH HORM. GnRH IPOTALAMICI GHRH NEURO-ORMONI STS DA ORM. NEURO- AVP IPOFISARI OX TSH TROPINE ACTH IPOFISARIE FSH LH GONADOTROPINE CATECOLAMINE (E,NE) AII ET ORM. AVP VASOATTIVI ANP PG/TX STEROIDI PROGESTINICI ORM.SESSUALI STEROIDI ESTROGENICI STEROIDI ANDROGENICI Ster.Mineralcorticoidi ORMONI ATTIVI ( aldosterone) sul BILANCIO AVP IDRO-SALINO ANP MINERALE PTH (Calcitonina) Calcitriolo (Vtamina D3) Insulina GH/IGF1 Ster.Glucocorticoidi ORM.ATTIVI Ster.Androgeni sul METAB. e EPO Su CRESCITA PRL Glucagone Adrenalina Orm.Tiroidei ANABOLIZZANTI Gastrina ORM.ATTIVI Colecistichinina sul tratto GEP Secretina somatostatina VIP ORM.ad Calcitonina Azione Incerta Melatonina (epifisi)
  12. 12. MODALITA’ DI AZIONE ORMONALE Le cellule endocrine secernono il proprio specifico ormone nel liquido interstiziale adiacente: da qui l’ormone può agire com 3 modalità: - AZIONE ENDOCRINA “classica”:diffonde nel torrente circolatorio e raggiunge cellule bersaglio a distanza più o meno grande. - AZIONE PARACRINA :resta nel liquido interstiziale e raggiunge cellule bersaglio nelle immediate vicinanze - AZIONE AUTOCRINA :resta nel liquido interstiziale e agisce su stessa cellula che lo ha prodotto TIPI DI AZIONI ORMONALE <ul><li>Gli effetti biologici di ciascun particolare ormone possono essere: </li></ul><ul><li>SINGOLI : agisce selettivamente su unico tipo di cel.bersaglio: es. TSH solo su tiroide </li></ul><ul><li>MULTIPLI : agisce su differenti popolazioni di cell.bersaglio: es. i TH su quasi tutte le cellule </li></ul><ul><li> dell’organismo </li></ul><ul><li>Gli effetti biologici di diversi ormoni possono essere: </li></ul><ul><li>SINERGICI : l’effetto dell’uno si somma a quello dell’altro o addiruttura si moltiplica es.: </li></ul><ul><li> Glucagone,Epinefrina,Cortisolo,GH,orm. tiroidei concorrono ad aumentare glicemia </li></ul><ul><li>ANTAGONISTI : l’effetto dell’uno è contrastato da quello opposto di un altro ormone: es. Insulina </li></ul><ul><li> abbassa la glicemia mentre l’opposto fanno Epinefrina, Cortisolo, GH, glucagone, </li></ul><ul><li> ormoni tiroidei (CONTROINSULARI) </li></ul><ul><li>MODULATORI : l’effetto di un ormone è attenuato o amplificato da un altro ormone es. L’A II </li></ul><ul><li>induce vasocostrizione renale attenuata da sintesi di PG vasodilatatrici promossa </li></ul><ul><li>dalla stessa A II </li></ul>
  13. 13. REGOLAZIONE SINTESI/SECREZIONE Sintesi e secrezione endocrina è incostante sia a breve che a lungo termine per: - epoca della vita - meccanismi regolatori FEED-BACK RITMI I) FEED-BACK Sistema di regolazione della secrezione ormonale a breve termine mediato dall’intensità di effetti biologici esercitati dall’ormone sulle cellule bersaglio . - la sintesi/secrezione da cell.endocrine è influenzata da certi segnali fisiologici il che varia i livelli circolanti di H - il livello circolante di H induce certi effetti biologici proporzionali al livello circolante di H - l’ampiezza dell’effetto biologico costituisce un segnale di retro-azione che influenza l’attività delle cell.endocrine. Il retrocontrollo è quasi sempre di segno negativo : tende a minimizzare, a breve termine, le variazioni in eccessi/difetto dei livelli ormonali e quindi i relativi effetti biologici. I mediatori del Feed-Back possono essere ormonali non ormonali (funzionali) CELL. ENDOCRINE   H   EFFETTI BIOLOGICI -
  14. 14. a) FEED-BACK ORMONALE Riguarda sistemi endocrini classici più o meno complessi in cui una ghiandola endocrina produce ormone x sotto controllo di ormone regolatore y ; questo a sua volta può essere controllato da un terzo ormone z . Il retrocontrollo può essere da ansa corta lunga ultracorta IPOTALAMO  Z  IPOFISI  y  BERSAGLIO  X - -  - - FB lungo FB breve FB breve FB ultra corto GnRH  FSH LH  Steroidi Sessuali - - - GHRH STS GH IGF1 - + + - - + + - TRH  TSH  TH - - - CRH  ACTH  Cortisolo - - -
  15. 15. b) FEED-BACK FUNZIONALE Riguarda sistemi endocrini in cui la secrezione di un ormone x non è controllata da altri ormoni ma bensì dagli effetti funzionali indotti da x sulle cellule bersaglio Insulina Glicemia + - AVP Risparmio P osm renale H 2 O - + - PTH Ossa/rene Calcemia - + + Aldosterone A II Risparmio Na + Volemia Dispersione K + Pk - + + - - -
  16. 16. II) RITMI e SECREZIONE PULSATILE La secrezione di molti ormoni ha modalità PULSATILE : la concentrazione ematica è relativamente bassa ma presenta delle variazioni improvvise e transitorie (burst secretori): i burst possono essere più o meno ampi e più o meno frequenti nelle varie ore del giorno per cui la concentrazione oscilla. Tali fluttuazioni hanno cadenze temporali abbastanza regolari per cui si può identificare un vero e proprio RITMO secretorio. Il periodismo dei ritmi può essere di ~24 ore ( circadiano o nictemerale ) oppure inferiore ( ultradiano ) o superiore ( infradiano ). La maggiorparte sono CIRCADIANI: la [H] fluttua fra valori massimi intorno a certe ore ( AZIMUT ) indi scende fino a valori minimi ( NADIR ) per poi risalire al ciclo successivo. CORTISOLO/ACTH : azimut intorno alle 4 poi scende progressivamente con nadir ~24 GH e PRL : azimut nelle prime ore di SONNO indi cala e rimane basso fino al sonno successivo TSH : azimut h. 20-24 indi scende con nadir h. 9-12 indi risale lentamente fino a ciclo successivo MEDIATORI dei RITMI : meccanismi nerogeni complessi integrati a livello ipotalamico (Nucleo Sopra- Chiasmatico) capaci di rspondere a variazioni del ciclo notte-giorno, sonno-veglia. Ritmi ULTRADIANI si sovrappongono al circadiano: burst episodici più o meno ampi e ravvicinati: ogni 90-12 min per TSH, durante il sonno per GH e PRL Ritmi INFRADIANI : fluttazioni FSH-LH, estrogeni e progesterone nei 28 giorni del ciclo mestruale, nel periodo pre-puberale e in quello post-menopausale [ACTH] [Cortisol ] ore 0 4 8 12 16 20 24 0 6 12 18 24 [H] nel sangue ore
  17. 17. Conseguenze pratiche nella valutazione laboratoristica endocrinologica derivanti dalla conoscenza delle modalità secretorie (pulsatilità, ritmicità, risposte a stimoli) e della regolazione a feed-back. 1) Il livello di un ormone va sempre valutato SIMULTANEAMENTE alle variabili che la regolano e ne sono regolate : ormoni tiroidei + TSH steroidi sessuali + FSH-LH cortisolo + ACTH Aldosterone + Renina, sodio-potassio Insulina + Glicemia PTH + calcio-fosforo GH + IGF-1 2) Tener conto dell’ andamento ciclico per gli ormoni con importante componente ritmica: - ACTH e cortisolo sono ≠ al mattino e alla sera - FSH/LH estrogeni progesterone sono molto ≠ in fase follicolare e luteinica del ciclo 3) Tener conto che la secrezione di molti ormoni è pulsatile quindi un singolo campione random può dare risultati alti o bassi secondo che si cada durante un burst secretorio o meno. 4) Tener conto che livelli falsamente alti di alcuni ormoni possono derivare da stress come l’esercizio fisico (GH, PRL) o come il semplice prelievo ematico (PRL) ovvero da uso di farmaci . 5)Valutare i livelli ormonali in risposta a manovre che fisiologicamente aumentano o riducono la sua secrezione: Test funzionali di stimolazione/inibizione
  18. 18. MECCANISMI D’AZIONE sui BERSAGLI Le risposte delle cellule bersaglio all’ormone richiedono che esse siano dotate di - sistema di riconoscimento dell’ormone: Recettori specifici - macchinario capace di trasformare il segnale recettore nella cascata di reazioni che si concludono nella risposta biologica: eventi post-recettoriali RECETTORI Proteine altamente specifiche capaci di legare selettivamente una certa molecola (ligando) o suoi analoghi strutturali (agonisti) Il legame Ligando-Recettore si traduce in una modificazione allosterica che altera l’attività biologica della molecola recettoriale (attivazione) e la rende capace di innescare gli eventi post- recettoriali specificità Caratteristiche recettori sono altissima affinità saturabilità Classificazione in base alla localizzazione cellulare: degli ormoni peptidici - recettori di membrana delle catecolamine dei prostanoidi - recettori intracellulari degli ormoni tiroidei degli ormoni steroidei
  19. 19. I RECETTORI di MEMBRANA Proteine “integrali” che interrompono continuità del doppio strato lipidico di membr. citoplasmatica - dominio extracellulare con sito di legame per l’ormone - dominio transmembrana - dominio intracellulare con sito di attivazione eventi post-recettoriali Costituisce un sistema di trasmissione del segnale ormonale captato all’esterno in un segnale interno alla cellula che a sua volta innesca eventi post-recettoriali che si concludono con la risposta biologica. Classificazione basata su differente modalità di trasduzione dal segnale: - recettori accoppiati a proteine G - recettori con attività intrinseca tirosina-kinasi - recettori citokine - recettori accoppiati a canali ionici H TRASD
  20. 20. 1) RECETTORI ACCOPPIATI a PROTEINE G Superfamiglia di proteine costituite da singola catena peptidica con 7 domini idrofobi e 8 idrofilici ( extramembrana ).  7 domini transmembrana  8 domini extramembrana Quando l’ormone (1° Messaggero) si lega al dominio extracellulare del recettore induce modifica della conformazione spaziale del dominio intracellulare: ciò altera l’attività di un TRASDUTTORE (proteina G) che a sua volta acquisisce capacità di influenzare l’attività di un EFFETTORE (enzima o canale ionico di membrana) che a sua volta altera la concentrazione citoplasmatica di un SECONDO MESSAGGERO : ciò si traduce in alterazione dell’attività di proteine fosforilanti ( PROTEIN- KINASI ) che a loro volta influenzano l’attività di una serie di enzimi citoplasmatici e di Fattori trascrizione genetica. RECETTORE H TRASDUTTORE EFFETTORE SECONDO MESSAGGERO PROTEIN-KINASI enzimi Fatt. TRASCRIZIONE Eff.BIOLOGICO DNA coda N-terminale 3 anse 3 anse coda C-terminale 4 esterni 4 interni siti legame per ormone siti legame per Proteina G -N -C
  21. 21. <ul><li> a) PROTEINE G ( TRASDUTTORI ) </li></ul><ul><li>Cosiddette perché legano i nucleotidi Guanosinici (GDP-GTP) </li></ul><ul><li>Fungono da trasduttori del segnale fra Recettore ed Effettore </li></ul><ul><li>Struttura: eterotrimeri (tre subunità -  ,  ,  - diverse fra loro). SI conoscono almeno 10 tipi che </li></ul><ul><li>hanno in comune identiche subunità  e  mentre difefriscono per le subunità  . Questa è </li></ul><ul><li>dotata di attività enzimatica GTP-asica intrinseca potenziale che diviene effettiva solo quando </li></ul><ul><li>la subunità  si scinde dalle altre: ciò avviene in seguito al legame ormone-recettore </li></ul><ul><li>attivazione/inibizione EFFETTORE </li></ul><ul><li>Le differenti Proteine G agiscono su differenti Effettori. </li></ul><ul><li>b ) EFFETTORI di MEMBRANA </li></ul><ul><li>Proteine di membrana che in risposta al segnale ormonale trasdotto dalle Proteine G modificano </li></ul><ul><li>il livello citoplasmatico di molecole che fungono da secondi messaggeri </li></ul><ul><li>enzimi </li></ul><ul><li>canali ionici ( per Calcio e potassio) </li></ul><ul><li>c) SECONDI MESSAGGERI </li></ul><ul><li>Sostanze citoplasmatiche reclutate per azione degli Effettori di Membrana e che a loro volta </li></ul><ul><li>influenzano l’attività di proteine citoplasmatiche fosforilanti (Protein Kinasi) </li></ul><ul><li>nucleotidi ciclici: cAMP e cGMP </li></ul><ul><li>derivati da fosfolipidi: DAG e IP3 </li></ul><ul><li>derivati da arachidonato: Prostanoidi </li></ul><ul><li>Ca ++ </li></ul><ul><li>d) PROTEIN-KINASI (PK) </li></ul><ul><li>Proteine citoplasmatiche con potenziale attività enzimatica fosforilante che si attiva una volta </li></ul><ul><li>sottoposte a fosforilazione ad opera dei secondi messaggeri </li></ul><ul><li>PKA: dipendente da cAMP </li></ul><ul><li>PKG: cGMP </li></ul><ul><li>PKC: DAG </li></ul><ul><li>PK-Calcio: Ca ++ </li></ul>ADENILATO CICLASI : AC GUANILATO CICLASI : GC FOSFOLIPASI C : PLC FOSFOLIPASI A2 : PLA2 attivano altri enzimi citoplasmatici e fattori di trascrizione R  -  -   -  GTP GDP 
  22. 22. VIA del cAMP <ul><li>Il cAMP è il 2° messaggero più utilizzato. </li></ul><ul><li>La maggior parte degli ormoni agiscono in senso STIMOLATORIO tramite proteina G s </li></ul><ul><li>H-R  Gs  + AC   [cAMP]  + PKA: TSH, ACTH, FSH-LH, CRH, GHRH, PTH, CT, PG, </li></ul><ul><li> OX, AVP (recett.V2), DA (recett.DA1), E (recett.  ) </li></ul><ul><li>Altri ormoni agiscono in senso INIBITORIO tramite proteina G i . </li></ul><ul><li>H-R  Gi  - AC   [cAMP]  - PKA: AII, STS, DA (recett.DA2), E (recett.  ), NE </li></ul>VIA del cGMP E’ utilizzata solo dall’ANP tramite proteina G non precisata ANP-R  G ?  + GC   [cGMP]  + PKG  rilasciamento muscolo liscio vasale VIA dei FOSFOINOSITIDI e CALCIO Utilizzata da molti ormoni tramite proteina G p H-R  Gp  PLC PiP2 IP3+DAG PKC PLA2 Eicosanoidi [Ca ++ ] CaCalM PKCalcio A II, AVP (rec V1) E/NE (rec  ) TRH, GnRH + E F F E T T I
  23. 23. 2) RECETTORI TIROSINO-KINASI <ul><li>Famiglia di recett. di membrana dotati di attività enzimatica (tirosino-kinasi) INTRINSECA: essa è quiescente finchè il legame con l’ormone la dereprime </li></ul><ul><li>Comprende recettori dell’Insulina, IGF-1, e di vari fattori di crescita (PDGF, EGF) </li></ul><ul><li>STRUTTURA. Proteine integrali a singola catena peptidica (monomeri) o da 4 catene (tetrameri) </li></ul><ul><li>Es. INSULINA-IGF1. Eterotetrameri:2eterodimeri identici formati da </li></ul><ul><li>2 subunità diverse ( α , β ) unite da ponti –S-S- ed accoppiati all’altro </li></ul><ul><li>eterodimero da ponte –S-S- fra le due subunità α . </li></ul><ul><li>le subunità α contengono sito di legame per l’insulina </li></ul><ul><li>le subunità β presentano dominio extracellulare, </li></ul><ul><li>transmembranoso, intracellulare: questo contiene sito catalico </li></ul><ul><li>Quando l’insulina si lega induce modificazione allosterica che da α si trasmette a β , verosimilmente ciò scopre siti di potenziale fosoforilazione precedentemente occlusi in invaginazioni strutturali  AUTOFOSFORILAZIONE di multipli residui tirosinici  derepressione della potenziale attività tirosin-kinasica  fosforilazione di molte altre proteine non recettoriali ( Insulin Receptor Substrats IRS ) che a loro volta mediano il reclutamento di una serie di segnali secondari che innescano complesse cascate di reazioni che si concludono con l’espressione di multiple risposte cellulari all’ormone. </li></ul><ul><li> uptake di glucosio </li></ul><ul><li> glicolisi </li></ul><ul><li> glicogenosintesi </li></ul><ul><li> lipogenesi </li></ul><ul><li> espressione di multipli geni   sintesi proteiche </li></ul>Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr S S S S S S α α β β
  24. 24. 3) RECETTORI CITOKINE Famiglia di recett. di membrana privi di attività enzimatica intrinseca ma capaci di attivare varie tirosino-kinasi intracellulari che a loro volta attivano FATTORI di TRASCRIZIONE Comprende recettori di Interleukine, Interferoni, vari fattori di crescita, GH e PRL. STRUTTURA. Proteine integrali a singola catena peptidica (monomeri) che si uniscono in dimeri in seguito a legame dell’ormone. Es. GH. Monomero con dominio extracellulare contenente sito legame per GH; l’ormone si lega simultaneamente a 2 rec. adiacenti che DIMERIZZANO  alterazione conformazionale dei domini intracellulari  legano proteina non-recettoriale detta JAK ( JAnus Kinasi ) che acquisisce capacità tirosin-kinasi  fosforilazione di multipli residui tirosinici sia del recettore sia di se stessa ( AUTOFOSFORILAZIONE )  fosforilazione di residui tirosinici di altre proteine dette STAT ( S ignal T rasduction and A ctivators of T ranscription): una volta fosforilate le STAT si accoppiano in dimeri; il complesso 2-STAT acquisisce capacità di TRASLOCAZIONE nel nucleo; qui può legarsi a specifiche sequenze nucleotidiche delle Regioni Regolatorie di geni bersaglio  promozione della trascrizione della Regione Strutturale del gene. dimerizza GH GH JAK TAK P- -P -P STAT STAT S T A T S T A T P- -P Traslocazione Nucleare Legame a Promoter Attivazione trascrizione
  25. 25. II RECETTORI INTRACELLULARI Sono quelli degli ormoni STEROIDEI e TIROIDEI: questi anziché legarsi a recettori di membrana la attraversano ed all’interno della cellula bersaglio trovano specifiche proteine recettoriali. Tali proteine si comportano come FATTORI di TRASCRIZIONE o DNA-Binding Proteins perché, una volta attivate dall’ormone specifico, traslocano al nucleo dove si legano a specifiche sequenze nucleotidiche della Regione Regolatrice dei geni bersaglio e così facendo regolano l’espressione della Regione Trascrizionale. STRUTTURA. Regione C-terminale contenete sito di legame per l’ormone specifico Regione INTERMEDIA di circa 70 aminoacidi coordinati in 2 anse da 2 atomi di Zn: tale struttura è detta DNA-Binding Domain perché è capace di legarsi al DNA in specifiche sequenze nucleotidiche della Regione Enhancer/Silencer del gene bersaglio denominate HORMONE RESPONSE ELEMENTS (HRE) il che a sua volta stimola o inibisce la trascrizione della Regione Strutturale del gene. Esiste alta specificità sia per i recettori vs gli ormoni sia per i recettori vs HRE RECETTORE HRE cortisolo GR GRE aldosterone MR MRE androgeni AR ARE estrogeni ER ERE progesterone PR PRE vitamina D DR DRE ormoni tiroidei TR TRE DNA-Binding Domain del recettore dei glucocorticoidi Cys Cys Zn Cys Cys Cys Cys Zn Cys Cys
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