Este documento describe las aplicaciones de la química en biomedicina. Brevemente describe cómo la proteína verde fluorescente ha sido una herramienta clave en biomedicina para marcar diferentes tipos de células y tejidos. También describe cómo los avances químicos en materiales como polímeros han permitido el desarrollo de dispositivos médicos biodegradables y sistemas de liberación controlada de fármacos. Finalmente, resume brevemente el descubrimiento de la penicilina y su desarrollo para su uso clínico.

1. Los Avances de la Química
y
su Impacto en la Sociedad
3. Aplicaciones de la QUÍMICA en BIOMEDICINA
Juan J. Vaquero
UNIVERSIDAD DE ALCALA
1
Aplicaciones de la QUÍMICA en BIOMEDICINA
REAL ACADEMIA ESPAÑOLA
DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA
Biomedicina.
1. f. Medicina clínica basada en los principios de las ciencias naturales,
como la biología, la biofísica, la bioquímica, etc
wikipedia.org/wiki/Biomedicina
La biomedicina es la disciplina que se ocupa de estudiar los movimientos del cuerpo
humano, bajo circunstancias y condiciones diferentes. Además, analiza la energía y las
cargas mecánicas involucradas en dichos movimientos.
wikipedia.org/wiki/Biomedicine
Biomedicine, also known as theoretical medicine, is a term that comprises the knowledge
and research which is more or less in common to the fields of human medicine, veterinary
medicine, odontology and fundamental biosciences such as biochemistry, chemistry,
biology, histology, genetics …
2

2. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
3
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
4

3. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
5
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Premio Nobel de Química 2008 para los descubridores de la proteína
fluorescente GFP
Los estadounidenses Martin Chalfie y Roger Y. Tsien y el japonés Osamu Shimomura han obtenido
conjuntamente el Premio Nobel de Química de 2008 "por el descubrimiento y desarrollo de la proteína verde
fluorescente, GFP (Green Fluorescent Protein)", según ha comunicado la Real Academia Sueca de las Ciencias. La
proteína GFP, observada por primera vez en la medusa Aequorea victoria en 1962, se ha convertido en una de
las herramientas más utilizadas en biomedicina.
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4. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
La pregunta.......? Por qué brillaban los restos del molusco Cypridina?
Cypridina
Osamu Shimomura
¡ DESCUBRIMIENTO DE UNA PROTEINA QUE BRILLABA
37.000 veces más que los restos pulverizados del molusco ¡
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
PROTEINA VERDE FLUORESCENTE (GFP)
• 238 aminoácidos
• Se pliegan tomando la forma
de una lata de cerveza
• En el centro tiene un grupo químico (cromóforo) que
absorbe la luz ultravioleta
Aequoria victoria
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5. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Martin Chalfie
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
DESCUBRIMIENTO
Roger Y. Tsien DEL CROMOFORO
Tyr 66 O OH
O OH O OH
Ciclación Deshidratación N N
Gly 67
N NH OH
N NH OH
H O HN
O OH
O HO
O HN
HN Ser 65
Oxidación
O OH
O O
H+ N N
N N
-H+ OH
OH O HN 397 nm
O HN
475 nm
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6. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
MODIFICACIÓN
QUIMICA DEL
CROMOFORO
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Marcaje con diferentes proteínas
PA-GFP diferentes tipos de
neuronas en el cerebro de un ratón
Brainbow Rainbow
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7. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Seguimiento del desarrollo Crecimiento y metástasis
neuronal tumorales
Visualizar el daño cerebral que
Estudio de las células beta del produce la enfermedad de Alzheimer
páncreas (las que producen
insulina)
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
.........Por sus trabajos en biomedicina
que posibilitan la liberación inteligente de
Robert Langer fármacos y la producción de tejidos y
Premio Príncipe de Asturias 2008 órganos para transplante mediante
Investigación Científica y Técnica novedosos materiales biodegradables que
sirven de soporte.
Premio Príncipe de Asturias 2008
Deportes
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8. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Charles Nelson Goodyear (1800-1860)
VULCANIZACION (1851)
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
OH O
+
H H SINTESIS DE
LA BAKELITA
Leo Baekeland
(1863-1943)
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9. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
MATERIALES
Hermann Staudinger (1881-1963)
Premio Nobel 1953
MACROMOLECULAS
POLÍMEROS
OH OH
CH2 CH2
CH2 CH2
n
BAKELITA
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
PO
LIC
AR
BO
NA
TO
N PO
LO LIE
NY TI L
EN
O
O
IREN
LIEST
PO POLISULFONAS
18

10. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
BIOPO
L IMERO
S
PO
LIC
AR
BO
NA
TO
N PO
LO LIE
NY TI L
EN
O
O
IREN
LIEST
PO POLISULFONAS
19
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
PO
LIC
AR
BO
NA
TO
Uso clínico
N PO
LO LIE
NY TI L
EN
O
O
T IREN
LIES
PO POLISULFONAS
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11. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
NO TÓXICO
NO INMUNOGÉNICO
BIOMATERIAL
Uso clínico BIOCOMPATIBLE
NO TROMBOGÉNICO NO MUTAGÉNICO
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Ingeniería de tejidos
Polímero O Me O
* O O *
biodegradable O O
n m
Me O O
Poli(láctico-co-glicólico)
Implante
in vivo
Piel
Hueso
Cultivo tisular
in vitro
Cartilago
Cultivo
celular Intestino…
Reproducido de R. Langer Acc. Chem. Res., 2000, 33, 94 22

12. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Liberación controlada de fármacos
Fármaco liberado
Disolución o
degradación lenta
del polímero
O O
Reacción de degradación de
(DETOSU)-poli(ortoesteres) * O O O O n *
H2O (exceso)
O O
Et Et
HO OH O
O O
+ Et
Reproducido de Kathryn E. Uhrich, Scott M. Cannizzaro, Robert S. Langer HO
Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198 HO OH HO OH 23
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Liberación controlada de fármacos
Difusión molecular
lenta
Reproducido de Kathryn E. Uhrich, Scott M. Cannizzaro, Robert S. Langer
Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198

13. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Liberación controlada de fármacos
Moléculas de agua
atraviesan la
membrana
El fármaco se disuelve
en el medio acuoso
Membrana
semipermeable
Reproducido de Kathryn E. Uhrich, Scott M. Cannizzaro, Robert S. Langer 25
Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Organos artificiales
Tubo biocompatible de 7 cm de longitud de aleación
Ni-Ti (nitinol)
Páncreas
artificial El tubo se perfora con laser en forma de
agujeros hexagonales
El tubo se recubre con una capa de nanofibras de
poliuretano
El tubo se recubre con una segunda membrana
polimérica semipermeable de poli(dimetilacrilamida)
y polidimetilsiloxano entrecruzada con
polimetilhidrosiloxano
La combinación de membranas posibilita el flujo libre de insulina
y glucosa pero impide el acceso al tubo de moléculas inmunes
capaces de atacar y destruir los islotes y de virus
La membrana de silicona actua como secuestradora del oxigeno
que necesitan las celulas encapsuladas y es permeable a la salida
del CO2 generado
Puede actuar como sensor de glucosa para liberar la cantidad
exacta de insulina que necesita el organismo 26
26

14. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
EL COMIENZO DE LA HISTORIA….
ST MARY’S HOSPITAL DE LONDRES
27
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LA OBSERVACION DE Fleming…..
Estaba atónito… A considerable
distancia alrededor del hongo, el
crecimiento de las colonias de
estafilococo estaba sufriendo lisis…
Lo que antes había sido una colonia
bien formada, era ahora una débil
sombra de su forma anterior.
Estaba suficientemente interesado
como para seguir en el tema: la
apariencia de la placa de cultivo
era tal, que pensé no debía
desecharse…..
LA HIPOTESIS………
TODO ORGANISMO GENERA SUS
PROPIAS DEFENSAS CONTRA LA
INFECCION....
EL HONGO DEBIA GENERAR ALGUN
PRODUCTO QUE INHIBIA EL MICROBIO
(ANTIBIOTICO)
28

15. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LOS ESTUDIOS………
"Se ha demostrado que una especie de
Penicillium produce en cultivo una
sustancia antibacteriana muy poderosa".
Fleming y sus ayudantes Riddle y Cradock,
extrajeron la sustancia. Esta, era soluble
en éter y cloroformo, pero muy lábil
Demostraron que era un agente inhibidor
"más potente que el ácido carbólico”,
pudiendo ser aplicado sobre la superficie
infectada de un individuo, ya que no era ni
irritante ni tóxica.
Penicillium notatum
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Condiciones de crecimiento del
Penicilium y de producción de penicilina.
Desarrollo de métodos sencillos y
rápidos para medir la actividad de la
penicilina.
Métodos de extracción de penicilina a
partir del medio de cultivo y de
purificación para su uso clínico.
Howard W. Florey Ernst B. Chain Desarrollo de un método para la
producción a gran escala de penicilina.
EL DESCUBRIMIENTO DE FLEMING En 1939 comienza la
PROBABLEMENTE HUBIESE II Guerra mundial
QUEDADO COMO UNA CURIOSIDAD
CIENTIFICA SI NO LLEGA A SER
POR EL EQUIPO DE H. FLOREY QUE
RETOMA LAS INVESTIGACIONES EN
1938……..
E. Lax
“The Mould in Dr. Florey’s Coat”
Little Brown (2004) 30

16. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LOS ENSAYOS CLINICOS
En 1941 comienzan en Inglaterra los ensayos en humanos. El
primer paciente tratado había desarrollado una septicemia
por S. aureus y S. pyogenes y aunque mejoró con el
tratamiento, falleció al terminarse la penicilina a mitad del
tratamiento. La primera curación completa se consiguió con
un niño de 14 años enfermo de osteomielitis estafilocóccica
Illinois State
LEDERLEY (cepa 832)
1941, Junio 200 unidades por mL
Florey y Heatley viajan a de caldo de cultivo
Estados Unidos
Peoria
FLOREY (cepa 1249 B 21)
2 unidades por mL
de caldo de cultivo
1943 COMIENZA LA
PRODUCCION INDUSTRIAL
EN USA
31
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LOS AVANCES DE PEORIA………
PEORIA………
1) Fermentación aireada en tanques, en vez de en superficie
2) Nuevo medio de cultivo -cornsteep- en vez de extracto de levadura
3) Uso de Penicillium chrysogenum en vez de P. notatum.
Inoculo
Agitador
Camisa
temperatura
Aire
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17. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LA ESTRUCTURA DE LA PENICILINA
Trabajo entre 1942 y 1949 en
resolver mediante DIFRACCIÓN
DE RAYOS X LA ESTRUCTURA DE
la PENICLINA
PREMIO NOBEL DE QUIMICA, 1964
Dorothy C. Hodgkin
(1910-1994)
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
LA ESTRUCTURA DE LA PENICILINA
H H
N S CH3
O
N CH3
O
OH
O
Bencilpenicilina, penicilina G
(Penicilina americana)
Modelo de estructura de la penicilina
(Dorothy Hodgkins 1945)
N. A. Meyers, “Happy Accidents” Arcade publishing 2007 pag 74-5 34
34

18. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
DIFICULTADES DE USO TERAPEUTICO
1) Baja estabilidad en medio ácido (via oral)
2) Espectro antimicrobiano estrecho (Gram +)
3) Desarrollo de resistencia por algunos microorganismos
4) Alergenicidad en un porcentaje de pacientes
5) Farmacocinética inadecuada
-Baja absorción oral
-Excreción rápida (80% dósis eliminada en 3-4h)
Modificaciones
H
R
N H estructurales
S CH3
O
N CH3
O
OH
O
35
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
PENICILINAS BIOSINTETICAS PENICILINAS SEMISINTETICAS
R H H
N S CH3
O
N CH3
O
OH
O
El resto acilo se
introduce por síntesis
Síntesis
O
H3C S
H2N H química R H
N H
O S CH3 S CH3
Fenoximetilpenicilina (V) Butiltiometilpenicilina (S)
R Cl
+ N CH3
O
N CH3
O O
OH OH
O O
CH3
C6H5
O
O
Feneticilin Fenbencilin
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19. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Penicilina resistente
al medio ácido Penicilina resistente
a beta lactamasas
NH2
H H N
N S CH O
HO 3 H
O CH3 N H
N S CH
O H3C 3
COOH O CH3
N
O
COOH
Amoxicilina Oxacilina
R H H
N S CH
3
O CH3
N
O
COOH Profármaco de
Penicilina de penicilina
amplio espectro
H2N
H H
N S CH3
H O
H N CH3 Me Me
H2N N S CH O
O 3 O O
N CH3 O Me
O O
COOH Pivampicilina
Ampicilina
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Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
INHIBIDORES DE BETA LACTAMASAS
H
O OH
N
O
OH
O
Ac. clavulánico
HO O
S CH
3
N CH
O 3
OH
O
Sulbactamo
H OO
S CH
3
N N N
O N
OH
O
Tazobactamo
38

20. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
HOOC
CH3
CH3
N
N
H
Carbacefem
H 2N CH3 NH2
OH N
S H
Penem H 3C S O
N
N
O SO3H O
N O N
O Azthreonam O Cl
COOH
Monobactamas COOH
Furopenem Loracarbef
F
F
S H OH
R H H
N N S CH H3C
O
O 3
O CH3 N
N N N OMe
O
Trinem
O N O
COOH COOH
COOH N N
Sanfetrinem
Flomoxef
HO
Oxacefem
OH H
R
1
H H 3C N
N H
S S
N NH
O
N
R
2
O
COOH Carbapenem
O
Cefalosporinas O OH Imipenem 39
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
80 AÑOS DESDE LA APARICIÓN DE LA PENICILINA…
AÑ APARICIÓ PENICILINA…
LA PENICILINA ABRIO LA ERA DE LOS ANTIBIOTICOS,
A PARTIR DE ELLA DISPONEMOS DE ANTIMICROBIANOS
EFICACES
MAS DE 30.000 DERIVADOS SEMISÍNTÉTICOS DE
SEMISÍ NTÉ
PENICILINA Y CEFALOSPORINA EVALUADOS
MAS DE 4000 METABOLITOS DE MICROORGANISMOS
CON PROPIEDADES ANTIBACTERIANAS DESCUBIERTOS
MAS DE 100 BETA LACTÁMICOS EN EL MERCADO.
LACTÁ
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21. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
ANTIBIOTICOS
ANTITUMORALES
ANTICONCEPTIVOS ANTIHIPERTENSIVOS
ANTIOBESIDAD ANTIDIABETICOS
ANALGESICOS
ANTIMALARICOS
ANTIDEPRESIVOS
ANTIVIRASICOS
41
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
QUIMICA
BIOMEDICINA
42

22. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento
Fase preclínica
Identificación Solicitud a los
Selección y síntesis Ensayos in vitro y Formulación, estabilidad,
de un objetivo médico organismos estatales
de moléculas activas con animales. Selección estudios crónicos en animales
para un nuevo
del mejor candidato Escalado
medicamento (NDA)
Fase clínica
Revisión y aprobado Fase III: estudios Fase II: estudios Fase I: estudios
Lanzamiento y Solicitud a los
de nuevo medicamento masivos en humanos en pacientes en humanos sanos
comercialización organismos estatales
por organismo regulador (eficacia) (tolerencia)
para salida al mercado
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento
12-14 años
Identificación Solicitud a los
Selección y síntesis Ensayos in vitro y Formulación, estabilidad,
de un objetivo médico organismos estatales
de moléculas activas con animales. Selección estudios crónicos en animales
para un nuevo
del mejor candidato Escalado
medicamento (NDA)
Fase clínica
800-1000 millones EUROS
Revisión y aprobado Fase II: estudios Fase I: estudios
Lanzamiento y Solicitud a los Fase III: estudios
de nuevo medicamento en pacientes en humanos sanos
comercialización organismos estatales masivos en humanos
por organismo regulador (eficacia) (tolerencia)
para salida al mercado

23. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
1 FARMACO 800 M€
1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
30/03/2009 Juan J. Vaquero 45
Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.
Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA 1 FARMACO 800 M€
1 FARMACO=9 GUGGENHEIM
Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.
30/03/2009 Juan J. Vaquero 46

24. Aplicaciones de la QUÍMICA en
BIOMEDICINA
QUIMICA
BIOMEDICINA
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