Futuros fármacos en asma

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Futuros fármacos en asma

  1. 1. Futuros fármacos en asma Moléculas en investigación
  2. 2. Índice  Tratamientos disponibles en la actualidad • • • • • •  Fármacos clásicos AntiIgE Termoplastia Nuevos broncodilatadores Modificadores de la vía del ácido araquidónico Anticolinérgicos Nuevas terapias biológicas • • • • • Anti Anti Anti Anti Anti Il-5 Il-13 Il-4 Il-9 TNF alfa
  3. 3. Fármacos clásicos  Fármacos de control o mantenimiento: • • • • •  – – – – – Glucocorticoides (inhalados y sistémicos) Agonista β2 adrenérgico de acción larga Antagonistas de los leucotrienos Teofilinas retardadas Anticuerpos monoclonales anti-IgE • Fármacos de alivio: • – Agonista β2 adrenérgico de acción corta • – Bromuro de ipratropio
  4. 4. Tratamiento actual (GEMA 2009)
  5. 5. Anti IgE: Omalizumab I    Anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante dirigido frente a la región Fcε3 de la IgE, que se une al receptor de alta afinidad (FcεR1) de los mastocitos, basófilos y células dentríticas. Reduce así la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica. Se ha visto que disminuye los receptores FC ε RI en los basófilos.
  6. 6. Anti IgE: Omalizumab II     Indicado en casos de asma persistente grave alérgica mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y agonista β2-adrenérgico de acción larga inhalados. Los ensayos clínicos realizados demostraron en este subgrupo de pacientes una significativa reducción de los síntomas diarios y de las exacerbaciones, incrementando el control global de la enfermedad. La GEMA2009 ubica su indicación concreta en los escalones 5 y 6 del tratamiento de mantenimiento del asma. La dosis de Xolair y la frecuencia de administración dependen de la concentración sanguínea de IgE y del peso corporal. El intervalo normal de dosis es de 75 a 600 mg en una a cuatro inyecciones, administrándose cada 2 o 4 semanas y la dosis máxima recomendada es de 600 mg cada dos semanas.
  7. 7. Termoplastia I  Consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso.
  8. 8. Termoplastia II    En una fase inicial se utilizó un modelo experimental animal. Posteriormente, 2 ensayos clínicos aleatorizados han examinado la seguridad y eficacia de la termoplastia en pacientes con asma moderada-grave tras un año de seguimiento. Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, y que comporta algunos beneficios clínicos. Meta-análisis muestra mejores resultados con TB que TB simulada y grupo control respecto AQLQ, PEF. A los 2 años, se estabilizan los efectos adversos. Meta-analysis of the efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate-to-severe persistent asthma. J Int Med Res. 2011;39(1):10-22. Wu Q, Xing Y, Zhou X, Wang D.
  9. 9. Nuevos broncodilatadores  UltraLABA: • indacaterol,carmoterol,milventerol, vilanterol, olodaterol, LAS100977, PF610355. • Vida media de 24h… mejora la adherencia • Cuidado en asma se puede hacer monoterpia encubierta • Proximamente en combinación con CI de acción prolongada (ciclesonide, mometasona fuorato, fluticasona fuorato) • Indacaterol en asma  200 mcg al día buen perfil de seguridad • Vilanterol   Eficacia intrínseca mayor que salmeterol Potencia mayor queindacatrol, milveterol y albutamol
  10. 10. Modificadores de la vía del ac. araquidónico   Antileucotrienos: Montelukas Antagonistas CRTH2 (receptor quimio atrayente-molécula homóloga expresada en células Th-2) • DP2 (receptor acoplado a la prot G, familia de receptores transmembrana, expresado por Linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos) intervienen en la respuesta de estas células a la PGD2 en el reclutamiento de lTH2 y la producción de citocinas • OC000459 (vo cada12h), EC en asma moderada persistente sin CI frente a placebo: mejoría del FEV1, de la CVRS, síntomas nocturnos y recuento de Eo en esputo.  Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa • Roflumilast (inhibidor selectivo de la PDE4)  EC en asma, no autorizado actualmente en asma.
  11. 11. Anticolinérgicos en asma  Anticolinérgicos de acción prolongada (tiotropio, aclidinio y glicopirronio) • Se utilizaba en la práctica clínica como “add on” en escalones 5 y 6, sin evidencia científica, cuando efectos secundarios o contraindicación de LABA, en asma con OCFA y en asma nocturna.    Peters y cols. NEJM 2010, añadir tiotropio a CI en asma no controlada aporta mejoría similar a salmeterol Bateman y cols. JACI 2011, asma moderada genotipo B16Arg/Arg en los que se ha cuestionado la utilidad de los LABA, demuestra mayor eficacia de tiotropio frente a placebo y equivalente a salmeterol en mejoría de función pulmonar Kerstjens y cols. JACI 2011, adición de tiotropio a CI altas dosis+ LABA en pacientes graves no controlados mejoraba la función pulmonar
  12. 12. Nuevas terapias biológicas    Dirigidos a asmas graves no controlados con los tratamiento convencionales Contra receptores, citocinas o quimiocinas de la cascada inflamatoria del asma Contra: • • • • • IL-5 IL-13 IL-4 IL-9 TNF-alfa
  13. 13. Nuevas dianas terapéuticas Pitrakinra ligustrazine MEDI-528 Lebrikizumab Mepolizumab Reslizumab Omalizumab
  14. 14. Anti IL-5  Activación y supervivencia de eosinófilos. Célula crucial en asma. • Mepolizumab: anticuerpo monoclonal anti IL-5.     Nair y cols. NEJM 2009; redujo eosinófilos en sangre periférica y esputo, redujo dosis de CO en pacientes graves no controlados que recibían corticoides orales Haldar y cols. NEJM 2009; reducen exacerbaciones y mejoran CVRS Meta-análisis concluye que Mepolizumab reduce riesgo de exacerbaciones y mejora la CVRS, pero no observan mejorías significativas de la función pulmonar Mepolizumab también ha demostrado efectos beneficiosos en SCS y otras enfermedades eosinofílicas. • Reslizumab:  Castro y cols. AJRCCM 2011; reducción de eosinófilos en esputo, mejoría de función pulmonar y mejor control (ACQ) sobre todo en pacientes con poliposis. • Benralizumab:   Busse y cols. JACI 2010; EC fase I en asma leve. EC en marcha (estudio SIROCCO)
  15. 15. Anti IL-13     IL13/IL4 reguladoras importantes de la respuesta inflamatoria de la vía TH2 Periostina, proteína inducida por IL-13 y expresda en las células estructurales de las vías respiratorias Modelos animales se ha visto la importancia de la IL-13 en la inflamación, la HRB, metaplasia mucosa, activación y proliferación de fibroblastos (remodelación bronquial). Lebrikizumab: • Corren y cols.NEJM 2011; mejoría de la función pulmonar en pacientes con actividad elevada de IL-13  Tralokinumab: • Resultados en fases iniciales • EC en marcha CAT 354 (estudio PETRA)
  16. 16. Anti IL-4    Relacionada con IL-13 Producida por linfocitos Th2, estimula a los linfocitos B para producir IgE y reclutar eosinófilos, interviene en la remodelación bronquial AltraKincept (receptor alfa de IL4 recombinante humano soluble): • malos resultados por rápida biodegradación y ausencia de acción en la vía aérea.  Pascolizumab (anticuerpo monoclonal anti IL-4) • Prometedor en animales, no efectos en humanos  Pitrakinra (análogo de IL-4) actúa como antagonista de IL-4 e IL-3 • Vía sistémica y vía inhalada • Wenzel y cols. Lancet 2007; ha demostrado atenuación de la respuesta asmática tardía a alérgenos.
  17. 17. Anti IL-9  IL-9 en modelos animales de asma, participa como regulador de la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de las vías aéreas, al aumentar el número y la actividad de los mastocitos en las vías respiratorias.   Implicada tanto en la génesis del asma eosinofílica como la no eosinofílica MEDI-528 (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-9) • Vía subcutánea, ha demostrado ser seguro en asmáticos levesmoderados • Hallazgos sugestivos de aplicabilidad clínica, EC en marcha para demostrar eficacia clíniica
  18. 18. Anti TNF alfa     TNF alfa: potente citocina proinflamatoria producida por células Th1, macrófagos, fibroblastos y mastocitos. Elevada el LBA y biopsias bronquiales de pacientes con asma grave Se relaciona con ausencia de respuesta a corticoides Etanercept: • Muchos efectos secundarios; riesgo/beneficio desfavorable  Infliximab: • EC con número pequeño y poca duración, algún resultado • Faltan estudios  Golimumab: • • Wenzel y cols. AJRCCM 2009; resultados negativos. Relación riesgo/beneficio mala (infecciones graves).

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