Medikamente in der Adipositastherapie
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Medikamente in der Adipositastherapie

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Das ist ein Vortrag, den Dr. Clarence P. Davis im Jahre 2006 im Rahmen einer Aerztefortbildung in Zuerich gehalten hat. ...

Das ist ein Vortrag, den Dr. Clarence P. Davis im Jahre 2006 im Rahmen einer Aerztefortbildung in Zuerich gehalten hat.
Er beinhaltet theoretisches Basis- und Hintergrundswissen zur medikamentoesen Behandlung der Adipositas.
Der Vortrag ist auf einem sehr hohen Niveau und richtet sich ausschliesslich an professionelle Leser.
Achtung: Einige Daten aus diesem Vortrag sind nicht mehr aktuell oder die Erkenntnisse zu den erwaehnten Medikamenten moegen sich in der Zwischenzeit geaendert haben. So ist beispielsweise Rimonabant aufgrund unerwarteter Nebenwirkungen weltweit nicht mehr erhaeltlich.

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Medikamente in der Adipositastherapie Medikamente in der Adipositastherapie Presentation Transcript

  • Medikamente in der Adipositastherapie Eine Chance mit Nebenwirkungen? Dr. Clarence P. Davis Bergstrasse 8 CH-8702 Zollikon
  • Themen  Definition, Epidemiologie und Pathogenese der Adipositas  Adipositastherapie: Indikation, Behandlungsstrategien – Ernährungstherapie – Pharmakotherapie – Verhaltensmodifikation Dr. C.P. Davis
  • Definition der Adipositas  Adipositas (Fettsucht, engl. Obesity) – ist gekennzeichnet durch eine kritische Vermehrung der Fettmasse – die schliesslich zu ernsthaften Gesundheitsstörungen führt. – ist eine chronische Erkrankung die zur Behandlung, ein individuelles, langfristiges und komplexes therapeutisches Programm erfordert Dr. C.P. Davis
  • Klassifikation der Adipositas Gewicht (kg) BMI= [Grösse (m)]2 Normalgewicht: BMI 18.5-24.9 Übergewicht: BMI>25 BMI 25-29.9 Prä-Adipositas BMI 30-34.9 Adipositas Klasse 1 BMI 35-39.9 Adipositas Klasse 2 BMI >40 Adipositas Klasse 3 Dr. C.P. Davis
  • Risiko BMI Risiko von Klassifikation kg/m2 Begleiterkrankungen* Taillenumfang <102 cm (Männer) >102 cm (Männer) <88 cm (Frauen) >88 cm (Frauen) Untergewicht <18.5 Normalgewicht 18.5 – 24.9 Übergewicht 25.0 – 29.9 Erhöht Hoch Adipositas Grad I 30.0 – 34.9 Hoch Stark erhöht Adipositas Grad II 35.0 – 39.9 Stark erhöht Stark erhöht Adipositas Grad III >40.0 Sehr hoch Sehr hoch *bezogen auf Normalgewicht und normalen Taillenumfang , Krankheitsrisiko für Typ-2-Diabetes, Hypertonie und KHK. NIH/NHLBI The Practical Guide, Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, October 2000. Dr. C.P. Davis
  • Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1991, 1996, 2004 (BMI 30) 1991 1996 2004 No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25% Quelle: Centers for Disease Control and Prevention Dr. C.P. Davis
  • Adipositas in Europa Frauen Männer Zusammengestellt von IOTF aus neueren Surveys Yugoslavia Greece Romania Czech Rep. England Finland Germany Scotland Slovakia Portugal Spain Denmark Belgium Sweden France Italy Netherlands Norway % BMI  30 Hungary Switzerland 40 30 20 10 0 10 20 30 40 Dr. C.P. Davis
  • Übergewicht und Adipositas in der Schweiz - Männer Dr. C.P. Davis
  • Übergewicht und Adipositas in der Schweiz - Frauen Dr. C.P. Davis
  • Zunahme von Übergewicht in der Schweiz Dr. C.P. Davis
  • Übergewichtsentwicklung Dr. C.P. Davis
  • Folgen der Adipositas Kardiovaskuläre Erkrankungen Refluxkrankheit Gallenblasen- erkrankungen Diabetes Gelenkserkrankungen Hormonstörungen Krebs -Brust -Uterus -Gallenblase -Niere -Kolon Hyperurikämie und Gicht Dr. C.P. Davis
  • Krebsfälle, die auf Übergewicht zurückgeführt werden können Population attributable fraction of all cancers due to overweight in different countries 25.00% 20.00% 15.00% men women 10.00% 5.00% 0.00% Europe U.S. Japan Canada Bergstrom A et al Int J Cancer. 2001 Feb 1;91(3):421-30 Dr. C.P. Davis
  • Einfluss eines normalen BMI auf die Krebshäufigkeit in EU  In Europa könnten jährlich ca. 70’000 Krebsfälle verhindert werden, würden die Leute einen normalen BMI von <25 bewahren. – 40% aller Endometrial-Ca – 25% aller Nierenzell-Ca – 10% aller Brust- / Kolon-Ca  In the U.S. more than 90'000 deaths per year from cancer might be avoided if everyone in the adult population could maintain a BMI under 25 throughout life. Dr. C.P. Davis
  • Diabetesinzidenz in Abhängigkeit vom BMI (Nurses Health Study) Relative Risk of Type 2 Diabetes among Women in the NHI 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 < 23.0 23.0-24.9 25.0-29.9 30.0-34.9 > 35.0 BMI Hu FB et al. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):790-7 Dr. C.P. Davis
  • Abdominale Adipositas und Hypertonie NHANES III Survey 7 Alter: 17-90 J. 6 6 5.7 Prävalenz: 5 M (>102 cm): 28.90% Männer Frauen 4 F (>88 cm): 43.6% RR 3.2 3 2.6 2.1 2 1.5 1 1 Attributives Risiko: 1 M: 27.3% 0 80 90 95 112 73 87 95 111 F: 36.5%% Taillenumfang (cm) Oksun IS et al, J Hypertension 13, 425-430 (2000) Dr. C.P. Davis
  • Übergewicht und Herzversagen: kumulative Inzidenz bei Frauen BMI >30 kg/m2 BMI 25.0-29.9kg/m2 BMI 18.5-24.9kg/m2 Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13 Dr. C.P. Davis
  • Übergewicht und Herzversagen: kumulative Inzidenz bei Männern BMI >30 kg/m2 BMI 25.0-29.9kg/m2 BMI 18.5-24.9kg/m2 Kenchaiah S et al N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13 Dr. C.P. Davis
  • BMI und altersbezogene Mortalität 2.4 Frauen 2.4 Männer Alter 2.2 2.2 50-54 55-59 Relatives Risiko 2.0 2.0 60-64 1.8 1.8 1.6 1.6 1.4 1.4 1.2 1.2 1.0 1.0 0.8 0.8 21 25 29 33 37 41 21 25 29 33 37 41 BMI (kg/m2) BMI (kg/m2) nach Waaler HT Acta Med Scand Suppl. 1984;679:1-56 Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Eine Hauptursache aller vermeidbaren Todesfälle Ursachen Schätzung (in 1'000) 0 100 200 300 400 500 Tabak Essen/Bewegung 15% aller Alkohol Todesfälle Mikroben Gifte Waffen Sexuelle Verhalten Autounfälle Drogen (nach McGinnis JM, Foege WH JAMA. 1993 Nov 10;270(18):2207-12 ) Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Verlust an Lebensjahren, NHANES I-III Fontaine KR et al. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):187-93 Dr. C.P. Davis
  • Ursachen der Adipositas  Genetische Prädisposition  Fehlernährung  Körperliche Inaktivität  Psycho-soziale Faktoren, Essstörungen  Krankheiten  Pharmaka Dr. C.P. Davis
  • Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme - Hormone Niedrige Leptin- / Insulin- Leptin und Insulin Spiegel ↑ die anabol wirken auf Nahrungsaufnahme Zentralnervöse und ↓ den Strukturen ein Energieverbrauch katabol Adipositas-Signale Leptin/Insulin Fettspeicher Leptin und Insulin zirkulieren im Blut proportional zum Körperfettgehalt Nahrungsaufnahme Dr. C.P. Davis
  • Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme positiv beeinflussen  stimulierend (orexigen): Neuropeptide Y (NPY) Melanin concentrating hormone (MCH) Agouti related peptide (AGRP) Galanin Orexin A und B β-Endorphin Opiode Noradrenalin (α2-Rezeptor) Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) Ghrelin Dr. C.P. Davis
  • Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme negativ beeinflussen  vermindernd (anorexigen): Melanocyte stimulation hormone (α-MSH) Corticotropin releasing factor (CRF) Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Glucagon like peptide 1 (GLP-1) Glukagon Thyrotropin releasing hormone (TRH) Interleukin β (IL-β) Cholecystokinin (CCK) Urocortin Neurotensin Enterostatin Amylin Oxytocin Bombensin Serotonin/Dopamin Histamin Noradrenalin (α1-Rezeptor, β1-Rezeptor) Dr. C.P. Davis
  • Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme - Neuropeptide Hypothalamus: Nahrungsaufnahme ↓ Nucleus arcuatus •Propiomelanocortin (POMC) Nahrungsaufnahme ↑ •Cocaine and amphetamine- •Neuropeptid-Y Zahlreiche regulated transcript (NPY) Leptin- und (CART) Insulin-Rezep- •Agouti-related Propiomelanocortin toren Peptide (AGRP) (POMC) Neuropeptid-Y (NPY) → a-MSH → •Nahrungsaufnahme ↑ AGRP ist ein Antagonist am Melanocortin-R3/4 •Energieverbrauch ↓ MC3 und 4 Rezeptor → Nahrungsaufnahme ↓ •Lipogene Enzyme ↑ Dr. C.P. Davis → Energieverbrauch ↑
  • Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme Nahrungsaufnahme ↓ Nahrungsaufnahme ↑ Hypothalamus: Nucleus Perifornicale Region Nucleus arcuatus paraventricularis (PFA) -CRF Laterale hypoth. Region (LHA) -TRH -MCH -Oxytocin -Orexin A / B Dr. C.P. Davis
  • Zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme Hypothalamus: Nucleus arcuatus Langsame Signale der Kaudaler Hirnstamm: Energiesättigung Nucl. tract. solitarii Adipositas- Signale aus Rasche Signale der Fettgewebe Energiesättigung N. vagus Mechanisch: Sättigungs-Signale aus der Leber Sympathische Afferenzen Sättigungs-Signale aus dem GIT Humoral: CCK ↑, Ghrelin ↓ Dr. C.P. Davis
  • Monogenetische Formen der Adipositas BMI (range) Gene Location Mutation N Age (range) years kg/m2 References LEPR 1p31 A (exon 16) 3 13–19 52.5–71.5 149 POMC 2p23.3 (exon 3) C3804A (exon 2) 2 3–7 N/A 150 PCSK1 5q15-q21 C+4 (intron 5) 1 3 N/A 151 SIM1 6q16.3-q21 T nt 1328 (exon 9) 1 6.6 29.5 8 LEP 7q31.3 (codon 133) 2 2–8 36.6–45.8 152,153 T (codon 105) (exon 3) 4 6–34 32.5–55.8 154,155 MC4R 18q22 CTCT nt 631–634 (codon 211) 10 4–81 27.7–41 9,10,156 GATT insertion at nt 732 (codon 246) 5 11–58 30–57 157 C1O5A Tyr35X 11 8–64 25.9–56.6 9,10 47-48insG A31G C52T C449T A508G C493T 8 28–52 41.5–64.5 11 T749A T902C Perusse L et al Obes Res. 2001 Feb;9(2):135-69 Dr. C.P. Davis
  • Ursachen der Adipositas Tataranni et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000 Jan-Apr;4(1-2):1-7 Dr. C.P. Davis
  • Individueller / Familiärer Grundumsatz Grundumsatz in 130 Angehörigen von 54 Familien Bogardus C et al. N Engl J Med 1986; 315:96-100, Jul 10, 1986 Dr. C.P. Davis
  • Individueller Grundumsatz als Prädiktor für Adipositas („Thrifty Genes“) 1800 kcal Resting energy expenditure and weight gain after 4 years 2200 kcal Ravussin E et al. N Engl J Med 1988; 318:467-472, Feb 25, 1988 Dr. C.P. Davis
  • Fettverteilung bei Zwillingen Study Variable rMz rDZ Bouchard et al • Body mass index 0.88 0.34 (nMZ =87 , nDZ= 69) • Sum of six skinfolds 0.83 0.39 • Percentage body fat 0.73 0.21 • Fat mass 0.76 0.31 • Fat-free mass 0.93 0.53 • Extremity/trunk ratio 0.80 0.40 • Subcutaneous fat /fat mass ratio 0.61 0.15 • Subscapular skinfolds 0.76 0.34 Selby et al. • Triceps skinfolds 0.70 0.38 (nMZ = 173,nDZ = 178) • Triceps and subscapular skinfolds 0.73 0.25 • Subscapular / triceps ratio 0.67 0.55 MZ,monozygotic DZ,dizygotic Bouchard C et al Int J Obes. 1988;12(3):205-15 Selby JV et al Hum Biol. 1989 Apr;61(2):179-94 Dr. C.P. Davis
  • BMI der Eltern gegenüber Adoptivkindern 27 26 26 25 25 24 24 Leibliche Mütter Adoptivmütter Leibliche Väter 23 Adoptivväter 23 22 22 mager normal überge- adipös mager normal überge- adipös wichtig wichtig 21 21 Adoptivkinder Adoptivkinder Stunkard AJ et al. N Engl J Med. 1986 Jan 23;314(4):193-8 Dr. C.P. Davis
  • Veränderung vom Neandertaler zum „Homo sedentarius“ Aktivität Energiedichte Dr. C.P. Davis
  • Fettreiche Nahrung fördert die Gewichtszunahmen FETT PROTEINE oder KOHLENHYDRATE Energie Energie 9 kcal/g 4 kcal/g Fettreiche Nahrungsmittel: • sind schmackhafter • erfordern weniger Kauen • sättigen weniger rasch Dr. C.P. Davis
  • Nahrungsfette Typische Ernährung Empfohlene Ernährung Proteine Proteine 15-20% 15-20% Fett 40% Kohlenhydrate Fett 30% Kohlenhydrate 40-50% 45-55% Dr. C.P. Davis
  • Lebensmittel-und Nährstoffaufnahme in Deutschland 60 Energieprozent 50 Frauen Männer 40 DGE- Empfehlung 30 20 10 0 Proteine Fett Kohlen- Alkohol hydrate (n. DGE, 1994) Dr. C.P. Davis
  • Substrate Pyramide Sättigung Prot>KH>Fett Substrat Oxidation Prot>KH>Fett Thermogenese Prot>KH>Fett Dr. C.P. Davis
  • Portionengrössen Catherine Christie, PhD, RD, LD/N, 2003 Dr. C.P. Davis
  • Energiedichte im Vergleich Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3 Dr. C.P. Davis
  • Energiedichte im Vergleich Trends in Energy Intake 600 1977 - 1978 500 1989 - 1991 National Food Energy Intake, kcal 400 1994 - 1996 Consumption Survey 300 200 Continuing Survey of 100 Food Intake for Individuals 0 äs ger r a u c ks rts es fte ge s h am s izz ck sc e rin se ä bu ur itt om hts na P ni td es eb Fr ika zs of D S H al ex Fr K m S M P Nielsen SJ et al JAMA. 2003 Jan 22-29;289(4):450-3 Dr. C.P. Davis
  • Energiedichte im Vergleich Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94 Dr. C.P. Davis
  • Energiedichte im Vergleich 145% mehr Energie pro Mahlzeit im Vergleich zu einer afrikanischen Mahlzeit Prentice AM et al Obes Rev. 2003 Nov;4(4):187-94 Dr. C.P. Davis
  • Energiedichte im Vergleich 3'031 Personen, 18-30 Jahre, 15 Jahre Beobachtung 16 14 Weight gain (kg) 12 >2 15-year change in 1-2 fast-food 10 <1 frequency (times <0 0-1 per week) >1 Baseline fast-food frequency (times per week) Pereira MA Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):36-42 Dr. C.P. Davis
  • Energiebilanz-Modell Energieaufnahme Energieverbrauch Übergewicht: Energieaufnahme grösser als Energieverbrauch (Essen) (Grundumsatz + Bewegung) Dr. C.P. Davis
  • Energieverbrauch des Menschen Energieverbrauch Determinanten Bewegungsabhängige Alltagsaktivität Thermogenese (20-40%) Dauer und Intensität sportlicher Aktivität Nahrungsabhängige Nahrungsmenge und Thermogenese (10%) Zusammensetzung FFM Grundumsatz (50-70%) Alter, Geschlecht Hormone (z.B. Thyreoidea) Genetische Faktoren Sympathikusaktivität Dr. C.P. Davis
  • TV Stunden und Diabetes-Risiko 37918 nicht diabetische Männer Fragebogen, 10 Jahre Follow-up 3 2.87 2.5 2.16 2 1.84 1.66 RR 1.5 1 1 0.5 0 bis 1 2-10 11-20 21-40 >40 TV-Stunden Hu FB et al Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1542-8 Dr. C.P. Davis
  • Körperliche Aktivität und Adipositas 15'239 M + F, > 15 Jahre, 15 Europäische Länder 4.5 4 Outcome: Obesity 3.5 (BMI > 30) 3 2.5 RR 2 1.5 1 <1.75 0.5 8.25-18.75 Sport-METS 0 (metabolic >35 26-35 >30 equivalents) 21-25 15-20 <15 Sitzen (h/Woche) Martinez-Gonzalez MA et al Int J Obes Relat Metab Disord. 1999 Nov;23(11):1192-201 Dr. C.P. Davis
  • Notwendigkeit der Adipositastherapie  Die mit zunehmende Dauer und Ausprägung immer schwieriger, komplexer und teuer werdende Therapie  Die nach Gewichtsverlust nicht immer reversiblen gesundheitlichen Folgen  Die nicht mehr ausreichend verfügbaren Resourcen zur Behandlung aller Betroffenen aufgrund der inzwischen in den meisten Industrieländern so hohen Prävalenz der Adipositas Dr. C.P. Davis
  • Ziele und Massnahmen zur Adipositasprävention  Ziele: – Primäres Präventionsziel auf Bevölkerungsebene: Gewichtsstabilisierung!!! (kontinuierliche Zunahme bis zum 65. LJ) – Bei einem BMI zwischen 25 und 29.9 Gewichtsstabilisierung – bzw. mässige Gewichtsabnahme zur Verhinderung von Adipositas und Komorbiditäten  Massnahmen – Kinder: langfristige Betreuungsprogramme unter Einbeziehung der Eltern als Zielgruppe für Verhaltensänderungen – Erwachsene: Präventionsprogramme nur minimal wirksam bzw. unwirksam. Sinnvoll: gesunder Lebensstil mit regelmässiger körperlicher Bewegung und Ernährung nach den Empfehlungen der DACH. Dr. C.P. Davis
  • Indikationen zur Adipositastherapie  „Absolute“: – BMI > 30 kg/m2 – BMI >25<30 kg/m2 und gleichzeitiges Vorliegen  von übergewichtsbedingten Gesundheitsstörungen  eines abdominalen Fettverteilungsmusters  von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert werden  eines hohen psychosozialen Leidensdrucks  „Relative“: – Präoperativer Status – Ästhetische Beweggründe Dr. C.P. Davis
  • Grundsätzliches zur Adipositastherapie  Realistische und den individuellen Bedingungen und Wünschen angepasste Behandlungsziele festlegen  Über die Phase der Gewichtsabnahme hinaus langfristige Gewichtskontrolle sicherstellen  Eine Gewichtsstabilisierung bzw. eine mässige Gewichtsabnahme um 5% bis 10% ist dem Streben nach Ideal- oder Normalgewicht vorzuziehen Dr. C.P. Davis
  • Ziele der Adipositastherapie im Einzelnen  Langfristige Senkung des Körpergewichts  Verbesserung Adipositas-assoziierter Risikofaktoren und Krankheiten  Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmässige Bewegung)  Stärkung der Selbstmanagementfähigkeit und Stressverarbeitung  Steigerung der Lebensqualität Dr. C.P. Davis
  • Nachteile einer Gewichtsreduktion  Erhöhtes Cholelithiasisrisiko – Je schneller und ausgeprägter die Abnahme, um so häufiger  Abnahme der Knochendichte (erhöhte Inzidenz von Hüftfrakturen bei weissen Frauen mit Beginn einer Gewichtsabnahme nach dem 50. LJ) – Nur in einer Studie nachgewiesen (Langlois JA et al Arch Intern Med. 1996 May 13;156(9):989-94 )  Gesundheitliche Nachteile durch „Weight cycling“ – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen  Essstörungen (Binge Eating, Bulimie, Anorexie) – Bislang nicht schlüssig nachgewiesen Dr. C.P. Davis
  • Probleme einer Adipositastherapie  Patienten – Zu hohe Therapieziele – Wunsch nach schnellem Therapieerfolg – Mangelndes Durchhaltevermögen – Leichte Beeinflussung von Aussen – Mangelnde Eigenverantwortung – Wechselnde Motivation – Mangelnde Kooperation  Therapeut – Unzureichendes Wissen über Genese und Therapie. Unterschätzen/Negieren der gesundheitlichen Risiken – Mangelndes / kein langfristiges Therapiekonzept – Unzureichende Information des Patienten über die Therapiefolgen Dr. C.P. Davis
  • Voraussetzungen einer Adipositastherapie  Ausreichende Kooperationsfähigkeit und Motivation des Patienten  Eingehende adipositasspezifische Anamnese  Körperliche Untersuchung  Laboruntersuchungen  Beurteilung des individuellen Gesundheitsrisikos  Festlegen der Therapie  Information des Patienten über seine Erkrankung, deren Komplikationen, die Therapie und die Therapiefolgen Dr. C.P. Davis
  • Gesundheitliche Konsequenzen einer Gewichtsabnahme von 10 kg Tuomilehto J et al N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50 Goldstein DJ Int J Obes Relat Metab Disord. 1992 Jun;16(6):397-415 Dr. C.P. Davis
  • Die vier Säulen der Adipositastherapie Dr. C.P. Davis
  • Adipositastherapie: Aufbau Ernährungstherapie + Verhaltenstherapie + Bewegungstherapie + Medikamentöse Therapie individuell in 2 Phasen Phase 1: Gewichtsreduktion Phase 2: Gewichtsstabilisierung und langfristige Ernährungsumstellung Dr. C.P. Davis
  • Adipositastherapie  Basisprogramm – Ernährungstherapie – Verhaltensmodifikation – Bewegungssteigerung  Adjuvante medikamentöse Therapie – Xenical (Orlistat) – Reductil (Sibutramin) / weitere SSRIs – Topamax (Topiramat) – Acomplia (Rimonabant) – Amphetamine (verschiedene)  Bariatrische Chirurgie – Restriktive Verfahren: anpassbares Magenband, vertikale Gastroplastik – Kombinationsverfahren: Magenbypass, Duodenal Switch, biliopankreatische Diversion Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas  4 Stufenprogramm – Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs – Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost – Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten – Stufe 4: Formuladiät Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 1: Alleinige Reduktion des Fettverzehrs – Tägliches Energiedefizit ca. 500 kcal – Verringerung der Fettaufnahme auf 60 g/d bei nicht begrenzter KH-Zufuhr (Umwandlung der KH in Fett beginnt ab 500 g/d) – Mögliche Gewichtsabnahme in 6 Monaten: durchschnittlich 3.2-4.3 kg – Gewichtsverlust umso höher, je höher das Ausgangsgewicht und der vorherige Fettverzehr – Konzept zur langfristigen Stabilisierung des Körpergewichtes nach einer Phase der Gewichtssenkung geeignet Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 2: Mässig energiereduzierte Mischkost – Tägliches Energiedefizit ca. 500 - 800 kcal – Begrenzung von Fett, KH und Eiweiss – Durch gesteigerten Verzehr von pflanzlichen Produkten, Senkung der Energiedichte bei Erhalt der Sättigung – Mögliche Gewichtsabnahme in 12 Monaten: durchschnittlich 5.1 kg – Weitgehend nebenwirkungsfreie und langfristig wirksame Ernährungsform – Standardtherapie der Adipositas Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 3: Mahlzeitenersatz mit Formulaprodukten – Ersatz von 1 -2 Mahlzeiten durch Formulaprodukte: Eiweissgetränke, Riegel, etc. (ca. 200 kcal pro Mahlzeit) – Nach 3 Monaten bei einer täglichen Energiezufuhr von 1200 – 1600 kcal zu erwartender Gewichtsverlust: durchschnittlich 6.5 kg – In einer Langzeitstudie nach 27 Monaten durchschnittlicher Gewichtsverlust von 10.4 kg möglich (Ditschuneit HH et al Am J Clin Nutr. 1999 Feb;69(2):198-204) – Konzept eignet sich sehr gut für übergewichtige Typ 2 Diabetiker Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas  Stufe 4: Formuladiät – Formuladiäten mit einer Gesamtenergiemenge von 800 – 1200 kcal/d – Sehr niedrig kalorische Kostformen < 800 kcal/d nur für Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 bei aus medizinischen Gründen kurzfristig notwendiger Abnahme – Trinkmenge von mindestens 2.5 l/d notwendig – Begleitende Bewegungstherapie wünschenswert – Spätestens nach 12 Wochen Umstellung auf eine mässig hypokalorische Mischkost – Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos Mitbetreuung durch einen Spezialisten! Dr. C.P. Davis
  • Langzeitstudie Ernährungstherapie ohne Folgetherapie -5 Gewichtsänderung (kg) 0 -5 -10 Extrem kalorienarme Diät (VLCD) Modifizierte Diät + Verhaltenstherapie -15 VLCD + Verhaltenstherapie -20 1 2 3 4 5 Intervention Jahre nach Intervention Wadden TA Ann Intern Med. 1993 Oct 1;119(7 Pt 2):688-93 Dr. C.P. Davis
  • Metaanalyse Ernährungstherapie mit Folgetherapie 29 studies with 4363 subjects Values are weighted means (±95% CIs) for all subjects ( ), subjects consuming very- low-energy diets (•), and subjects consuming hypoenergetic balanced diets ( ). Ø 82% completers Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84 Dr. C.P. Davis
  • Metaanalyse Ernährungstherapie mit Folgetherapie Weight- Percentage weight- Reduced Group Weightloss2 lossmaintenance3 lossmaintenance3 weight3 kg kg % % All 14.00 3.00 (2.54, 3.45) 23.40 (20.4, 26.4) 3.15 (2.69, 3.62) Men 18.30 4.70 (2.86, 6.54) 30.50 (21.5, 39.4) 4.48 (2.89, 6.06) Women 16.60 4.66 (3.52, 5.80) 23.60 (18.4, 28.8) 4.67 (2.55, 5.79) VLED 24.10 7.05 (6.04, 8.06) 29.40 (25.2, 33.6) 6.59 (5.65, 7.54) HBD 8.80 1.99 (1.47, 2.51) 17.80 (13.4, 22.2) 2.11 (1.56, 2.65) Anderson JW et al Am J Clin Nutr. 2001 Nov;74(5):579-84 Dr. C.P. Davis
  • Ernährungstherapie der Adipositas: Andere Kostformen  Kohlenhydratarme Kostformen – Anfänglich rasche Gewichtsabnahme bei guter Compliance – Nach 12 Monaten kein Unterschied zur hypokalorischen Mischkost – Nur für die initiale, nicht für eine langfristige Gewichtsabnahme geeignet  Begrenzte Lebensmittelauswahl  Kein Abfall des LDL-Cholesterins (Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43- 53 )  Anstieg des Homocysteins  Kostformen mit niedrigem glykämischen Index (GI) – Keine Überlegenheit gegenüber einer Kost mit hohem GI (Foster GD et al N Engl J Med. 2003 May 22;348(21):2082-90 ) – Fehlende Langzeitstudien zu dieser Frage  Obsolet – Totales Fasten / Meyer Kur, etc. – Crash- und Aussenseiterdiäten Dr. C.P. Davis
  • Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf KF, KP und KW Verlust an Körperfett, Körperprotein und Körperwasser während einer Gewichtsreduktion Die besten 100% Resultate 90% wurden mit 80% 43 einer 63 56 70% 66 67 79 75 Kombination 60% aus 50 g 50% 20 40% Protein, 25 g 19 30% 21 KH und 10 g 20% 37 23 22 21 25 Fett erzielt 10% 16 11 18 11 (240 – 400 0% 3 4 kcal/d) TF MF 1 MF 2 MF 3 MF 4 BN 1 SK 1 TF = totales Fasten; MF = Modifast, BN = Formula mit minderwertigem Eiweiss; SK = Schrotkur Wechsler JG et al Fortschr Med. 1984 Jun 28;102(24):666-8 Dr. C.P. Davis
  • Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf Compliance Mean Self-reported Dietary Adherence Scores of All 4 Diet Groups, According to Study Month KH- GI-Restriktion Kalorien- Fett- Restriktion Restriktion Restriktion Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf Gewichtsverlust One-Year Changes in Body Weight as a Function of Diet Group and Dietary Adherence Level for All Study Participants Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • Vergleich verschiedener Diätformen in Bezug auf KV-Prophylaxe One-Year Changes in Total/High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio, C-Reactive Protein, and Insulin as a Function of Weight Loss for All Study Participants Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • Konklusion  In our randomized trial, we found that a variety of popular diets can reduce weight and several cardiac risk factors under realistic clinical conditions, but only for the minority of individuals who can sustain a high dietary adherence level. Dansinger ML et al JAMA. 2005 Jan 5;293(1):43-53 Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Grundsätzlich:  BMI > 30 kg/m2 ohne ausreichende Abnahme mit dem Basisprogramm (<5% Gewichtsreduktion oder Wiederzunahme des Gewichtes innerhalb 3-6 Monate)  BMI > 28 kg/m2 und gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten ohne Abnahme mit dem Basisprogramm Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Kassenzulässigkeit: Xenical  bei adipösen Patienten ab BMI > 35% – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache  bei Typ 2 Diabetikern ab BMI > 28 – Gleichzeitige Therapie mit einem oder mehreren oralen Antidiabetika – Mindestens 5 kg Gewichtsverlust und/oder mindestens 0.5% HbA1c Senkung nach 6 Monaten, dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 4 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Kassenzulässigkeit: Reductil  bei adipösen Patienten ab BMI > 35 – Mindestens 10% Gewichtsverlust nach 6 Monaten – dann Erstattung für weitere 11/2 Jahre; max. bezahlte Therapiedauer 2 Jahre – Vorgängige Kostengutsprache Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Adjuvante medikamentöse Therapie  Indikation: – Offiziell (keine Kassenzulässigkeit): Amphetaminderivate  Verschiedene Zulassungsbedingungen  Allgemein 1-2 Monate bei Patienten mit BMI > 30 kg/m2 – Offiziell: SSRIs (ohne Reductil)  Keine Kassenzulässigkeit – Offiziell: Rimonabant  keine spezielle Zulassung für Adipöse beantragt – Topiramat  weltweit Abbruch des Topiramat-Obesity Programms aufgrund ungünstigem Verhältnis von Nutzen zu Verträglichkeit bei höheren Dosen Dr. C.P. Davis
  • Adipositas: Nicht empfohlene Medikamente  Nicht zugelassen: – Diuretika – Wachstumshormone – Schilddrüsenhormone  Nicht empfehlenswert: – Metformin: Gewichtsabnahme im Mittel 1-2 kg – SSRIs  Einsatz als Antidepressiva bei Adipositas zur Unterstützung der Gewichtsreduktion  Als alleinige Adipositastherapie nur in Spezialfällen gerechtfertigt – Nahrungsergänzungsmittel, besondere Lebensmittel (grüner Tee, MCT-Fette, Kalzium, Nüsse, etc.) Dr. C.P. Davis
  • Xenical im Überblick  1982 Isolierung von Lipstatin  1987 Beginn der klinischen Studien mit Orlistat  1996 Erste Präsentation von klin. Daten  1998 Einführung von Xenical in der Schweiz  2003 Kassenzulässigkeit für BMI > 28 mit Typ 2 Diabetes  2003 Zulassung für Kinder und Jugendliche in den USA  2006 Zulassung Swissmedic für 4 Jahre aufgrund der XENDOS-Daten   über 30‘000 Patienten in klinischen Prüfungen   22 Millionen Patienten weltweit mit Xencial behandelt Dr. C.P. Davis
  • Physiologie der Fettaufnahme Lymphatisches Intestinal-Lumen Gewebe TG Gastrointestinale Lipase FS MG MG Mizelle Gallen- säuren Mukosazelle Dr. C.P. Davis
  • Xenical hemmt die Lipaseaktivität Aktives Zentrum CHONH Lipase OH Xenical® H2NCO OH Stabiler Xenical-Komplex blockiert die Fettverdauung Dr. C.P. Davis
  • Xenical hemmt die Fettresorption 30% der Triglyceride passieren den Verdauungstrakt unbeschadet und werden ausgeschieden Dr. C.P. Davis
  • Konsistenter Gewichtsverlust in klinischen Studien Weight loss (%) Placebo + Xenical + diet diet 12 p<0.001 p<0.001 10.2% p<0.001 10 9.7% 8.8% 8 6.1% 6.6% 6 5.8% 4 2 0 Sjöström Rössner Davidson Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72 Rössner S et al Obes Res. 2000 Jan;8(1):49-61 Davidson MH et al JAMA. 1999 Jan 20;281(3):235-42 Dr. C.P. Davis
  • Studien bei übergewichtigen und adipösen Typ 2-Diabetikern Land Antidiabetische Placebo Behandlungsdauer Randomi - Medikation zu Beginn (Wochen) siertePatienten USA SH 5 Wochen 52 322 USA Insulin Keine 52 550 USA & Kanada Metformin Keine 52 516 Deutschland SH 4 Wochen 48 383 Spanien Kombination 4 Wochen 24 243 Südafrika Kombination 2 Wochen 24 284 Thailand Kombination Keine 24 252 Patiententotal = 2,550 Dr. C.P. Davis
  • Resultate bei übergewichtigen und adipösen Typ 2-Diabetikern Gewichtsreduktion mit Xenical ist signifikant höher - unabhängig von der antidiabetischen Therapie SH Metformin Insulin 0 -1 -1.21 -1.47 -1.64 -2 -3 -3.73 -3.93 -4 -4.29 * * Placebo + Diät * Xenical + Diät -5 *p<0.0001 Gewichtsveränderung (%) Data on file: ISE - Typ 2 Diabetes Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder Konzept  Definition: Xenical Responder sind übergewichtige oder adipöse Typ 2 Diabetes Patienten, die besonders von der Therapie mit Xenical profitieren und praxisrelevante Ergebnisse erzielen  Selektionskriterium: Gewichtsabnahme nach 3 Monaten von mindestens 3% Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder Anteil der Responder (%) 50 49.1% 40 30 24.9% 20 10 0 Placebo Xenical *3% Gewichtsreduktion nach 3 Monaten EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder: signifikante HbA1c Senkung 0 -0.2 -0.26 -0.4 Placebo all -0.6 Xenical Responder -0.8 -1 -0.96 -1.2 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder: signifikante Senkung des Nüchternblutzuckers 0 -0.5 -0.37 -1 Placebo all Xenical Responder -1.5 -2 -1.95 -2.5 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder: signifikant stärkere Senkung des LDL-Cholesterins Änderung LDL-Cholesterin (%) 8 6.64 6 4 2 Placebo all 0 Xenical Responder -2 -4 -3.83 -6 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • Xenical Responder: konsistente Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks 0 Veränderung Blutdruck (mmHg) -0.5 -0.2 -1 -0.86 -1.5 Placebo all -2 Xenical Responder -2.5 -3 -3.5 -3.26 -4 -3.84 *Responder: Gewichtsverlust  3% nach 3 Monaten Ruof , Rissanen, Poster EASD 2002 Hollander, Ruof, Poster EASD 2002 Dr. C.P. Davis
  • Xenical: Langzeitgewichtsreduktion Veränderung Körpergewicht (%) 0 Placebo Xenical® 60mg -2 Xenical® 120mg *p<0.01 -4 -6 -8 -10 -4 0 10 20 30 40 52 60 70 80 90 104 Sjöström L et al Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72 Dr. C.P. Davis
  • Xenical: XENDOS-Resultate Änderung des Körper- gewichtes (kg) Placebo + Xenical + 0 Änderung der Änderung der Lebensgewohnheiten Lebensgewohnheiten –3 –4,1 kg –6 –6,9 kg –9 p<0.001 vs. Placebo –12 0 52 104 156 208 Woche Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • Xenical: XENDOS-Resultate Häufigkeit Placebo + Änderung der Xenical + Änderung der von T2D (%) Lebensgewohnheiten Lebensgewohnheiten 10 9,0% 8 RR* p=0,0032 37% 6,2% 6 4 *Reduktion Risikoverhältnis vs. Placebo plus Änderung der Lebensgewohnheiten 2 0 0 26 52 78 104 130 156 182 208 Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • Xenical: XENDOS-Resultate Cumulative incidence of diabetes (%) 40 XENDOS - IGT at baseline patients a baseline patients Placebo 30 Placebo + lifestyle Placebo + lifestyle Metformin Xenical + lifestyle Xenical + lifestyle Lifestyle 20 RR 45% 10 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Year Torgerson JS et al Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61 Dr. C.P. Davis
  • Xenical Zusammenfassung  In der Diabetesprophylaxe – Signifikant weniger Typ 2 Diabetes: Xenical senkt das relative Risiko, an T2D zu erkranken, um 37%  Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit SH, Metformin oder Insulin behandelt werden, hat Xenical gezeigt, dass es: – die Gewichtsreduktion verbessert – die glykämische Kontrolle verbessert – die metabolischen Risikofaktoren verbessert  Häufige Nebenwirkungen: – Weiche Stühle, häufigere Stuhlfrequenz, Meteorismus, Steatorrhoe – Verminderte Absorption fettlöslicher Vitamine bei 5-15% der Patienten (klinische Bedeutung unklar!) Dr. C.P. Davis
  • Reductil im Überblick  1988 Erste Präsentation von klinischen Daten zu Sibutramin und Depression  1991 Erste Präsentation von klinischen Daten zu Übergewicht  1997 Erstzulassung von Reductil in den USA  1999 Einführung von Reductil in der Schweiz  2006 Kassenzulässigkeit für BMI > 35   15 Millionen Patienten weltweit mit Reductil behandelt Dr. C.P. Davis
  • Wirkmechanismus: Reuptake Inhibitor MAO Essen von S Kohlehydraten REUPTAKE Rascheres Serotonin Release S Sättigungsgefühl S Sibutramin Noradrenalin MAO Serotonin S REUPTAKE Gesteigerter Noradrenalin Release S Grundumsatz Adaptiert von Ryan et al. Obesity Res. 1995;3(suppl 4):553S–559S. Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Langzeitgewichtsreduktion 0 Mean % Weight Change -2 -4 Placebo (n=78) -6 Baseline -8 -10 -12 *Sibutramine 10mg (n=81) -14 -16 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Treatment Month *p<0.001 vs placebo Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84 Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Langzeitgewichtsreduktion VLCD Treatment Month 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 2 Sibutramine Body weight loss (kg) 0 Placebo 55% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten -2 42% konservieren Gewichtsverlust -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 86% verlieren ≥ 5% nach 12 Monaten -20 75% konservieren Gewichtsverlust Apfelbaum M et al Am J Med. 1999 Feb;106(2):179-84 Dr. C.P. Davis
  • STORM: Langzeitresultate Placebo + Diät & Bewegung Sibutramine + Diät & Bewegung 106 104 102 100 98 96 94 92 90 Month 88 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25 Dr. C.P. Davis
  • STORM: Langzeitresultate % 5 % Responder 10 % Responder 100 80 60 40 20 0 6 12 18 24 6 12 18 24 Monate Sibutramin Placebo James WP et al Lancet. 2000 Dec 23-30;356(9248):2119-25 Dr. C.P. Davis
  • STORM: Completer‘s Data Stopp des Medikamentes: 42% Stopp des Placebo: 50% Über 10% KG-verlust nach 24 Monaten 45% der Responder unter Reductil 26% 21% der Responder unter Placebo 11% Netto Effekt Reductil 15% Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Nebenwirkungen Verum Placebo 1. Mundtrockenheit 17.3% (4.2%) 2. Obstipation 11.6% (6.2%) 3. Schlaflosigkeit 10.5% (4.6%) 4. Schwindel 6.9% (3.6%) 5. Schwitzen/Tachykardie 2.4 - 2.6% (0.6 - 0.8%) Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Neuste Daten Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Gewichtsverlust nach 1 Jahr Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Einfluss des Esstagebuchs auf die Gewichtsreduktion Wadden TA et al N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2111-20 Dr. C.P. Davis
  • Xenical und Reductil im Vergleich Sari R et al Endocr Res. 2004 May;30(2):159-67 Dr. C.P. Davis
  • Reductil: Zusammenfassung Effekt auf das Körpergewicht 1. Dosisabhängige Körpergewichtsreduktion 2. Körpergewichtsverlust nach 1 Jahr - durchschnittlich 8 - 10% des initialen Körpergewichtes 3. Verstärkung der Körpergewichtsreduktion nach VLCD-Diät mit Gewichtserhaltung 4. Verbesserung der Dyslipidämie und Diabetes mellitus Effekt auf die Herzfrequenz/Blutdruck Steigerung der - Herzfrequenz um 3 - 5 S/Min - für den Blutdruck um 3 - 5 mm Hg Dr. C.P. Davis
  • Problem Wirkmechanismus von Reductil  Reductil wird gerne und fälschlicherweise als Appetitzügler gesehen (andere pharmakologische Substanzklasse).  Laien ist der pharmakologische Unterschied zwischen Amphetaminen (Wirken auf Appetit) und Reductil (wirkt auf Sättigung) kaum vermittelbar Dr. C.P. Davis
  • „Andere“ und Amphetamine Paya Konjac Tuber Quellender Stoff, der den Magen füllt und somit den Hunger stillen soll. In Apotheken frei erhältlich Cefemadar Homöopathisches Medikament. In Apotheken frei erhältlich Regenon, Prefamone Amfepranon Slim Caps Phenylpropanolamin X-112, Belloform Cathin Adipex Phentermin Amphetamine: Bei längerer Behandlung kann es zur Ausbildung von Gewöhnung, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen kommen Dr. C.P. Davis
  • Amphetamine: Wirkmechanismus Aktive Freisetzung der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin, zum Teil auch von Dopamin. Dr. C.P. Davis
  • Amphetamine: Abhängigkeit Cole JO et al J Clin Psychopharmacol. 1998 Jun;18(3):231-6 Dr. C.P. Davis
  • Wirkstoffklassen in der Schweiz Aufteilung des Antiadipositas Marktes 100% 80% Andere Total Menge 60% Amphetamine Total Menge Xenical Menge 40% Reductil Menge 20% 0% 10/2002 9/2003 9/2004 9/2005 Dr. C.P. Davis
  • Überstimulierung des Endocannabinoidsystems Gesteigerte Externe Stimuli Nahrungsaufnahme (Nikotin) Bekömmlichere Nahrungsmittel Hyperaktivierung Übergewicht des CB Systems Gehirn Peripherie Hypothalamus Nucleus Accumbens Adipozyten Verlangen nach Appetit Fettakumulation bekömmlicheren NM / Nikotin Insulinresistenz Steigerung der Nahrungsaufnahme Glukoseintoleranz Gesteigerte Nikotinabhängigkeit Adiponectin HDL-Cholesterin Pagotto et al 2005 Dr. C.P. Davis Triglyceride
  • Effects of CB1 Blockade at Different Sites Site of Action Mechanism(s) Addresses Hypothalamus / Body weight  Food intake Nucleus accumbens Intra abdominal adiposity  Adiponectin Dyslipidemia Adipose tissue  Lipogenesis Insulin resistance Muscle  Glucose uptake Insulin resistance Dyslipidemia Liver  Lipogenesis Insulin resistance Body weight GI tract  Satiety signals Intra abdominal adiposity DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei- Hyiaman et al 2005. Dr. C.P. Davis
  • Das RIO Studien Programm Studie Population N=6627 Design Übergewichtig oder adipös 1+1 Jahr mit/ohne Komorbiditäten 3040 Re-randomisiert (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös mit/ohne Komorbiditäten 1507 2 Jahre (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös mit unbehandelter 1036 1 Jahr Dyslipidämie (ohne Diabetes) Übergewichtig oder adipös 1045 1 Jahr mit Diabetes Typ 2 Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27 Dr. C.P. Davis
  • RIO Programm: Studienpopulation  Frauen/Männer (%): – 80/20 (RIO~North America & RIO~Europe) – ~50/50 (RIO~Lipids & RIO-Diabetes)  Ø Alter: 45-56 Jahre  80–95% der Patienten hatten einen Hüftumfang >88 cm (Frauen) oder 102 cm (Männer)  Ø KG: 94–104 kg  Ø BMI: 33–38 kg/m2  Completer-Rate: 53-66% nach 12 Monaten Data on file Dr. C.P. Davis
  • Rimonabant: Veränderung des Hüftumfangs 0 Waist circumference change (cm) -2 RIO~Europe Placebo R 20 mg -4 -4.5cm* -6 RIO~Lipids Placebo -8 R 20 mg -8.5cm* -10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA Weeks Placebo * For RIO EU, completers R 20 mg Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005 Dr. C.P. Davis
  • Rimonabant: Gewichtsveränderung 0 -2 RIO~Europe Weight change (kg) Placebo R 20 mg -3.6 kg* -4 -6 RIO~Lipids Placebo R 20 mg -8 -8.6 kg* -10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF RIO~NA Weeks Placebo R 20 mg * For RIO EU, completers Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727Circulation 2005, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005 Dr. C.P. Davis
  • Konsistente Veränderung des Hüftumfangs nach 2 Jahren ITT, LOCF 0 ,00 Placebo Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg -2 ,0 -2 -2 -4 ,0 -4 -4 Waist (cm) Waist (cm) w aist (cm ) -6 ,0 -6 -6 -8 -8 ,0 -8 -10 -1 0-10 ,0 -1 2-12 -12 ,0 0 2 4 4 1 2 16 20 24 28 32 36 40 4 4 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 9 2 96 1001 0 4 LOCF 12 28 44 68 76 92 104 8 12 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 44 4 8 5 2 5 6 6 0 6 4 6 8 7 2 7 6 8 0 8 4 8 8 92 9 6 1 0 0104 LOCF LO w eek Weeks Weeks (mean change  SEM) - ITT population COMPLETERS RIO-NA RIO-EU 20 mg v. placebo: -4.2 cm (p<0.001) 20 mg v. placebo: -4.1 cm (p<0.001) Van Gaal L, 2005 Dr. C.P. Davis
  • Gewichtsverlust ≥ 5% nach 1 Jahr Placebo COMPLETERS Rimonabant 20 mg 80 72.9% 70 67.4% 65.3% p<0.001 p<0.001 p<0.001 60 Percent (%) 50 40 30 20 30.5% 27.6% 31.7% 10 0 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004 Dr. C.P. Davis
  • Gewichtsverlust ≥ 10% nach 1 Jahr Placebo COMPLETERS Rimonabant 20 mg 50 45 44.3% 40 39.0% p<0.001 38.2% Percent (%) 35 p<0.001 p<0.001 30 25 20 15 12.4% 13.6 10.3 10 5 0 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, N. Finer , Poster presented at IASO congress 2004 Dr. C.P. Davis
  • RIO-Lipids: NN > 5% mit Rimonabant Placebo 20 mg n=342 n=346 % % Totale NN-Rate 81.6 86.7 Nasopharyngitis 21.6 19.4 Kopfschmerzen 15.8 15.3 Nausea 3.2 12.7 Schwindel 6.7 10.4 Grippale Infekte 5.3 9.5 Infekte des oberen RT 9.9 8.7 Angst 3.8 8.7 Rückenschmerzen 10.2 7.2 Diarrhoe 4.1 7.2 Gastroenteritis 6.4 6.6 Schlafstörungen 2.6 6.4 Arthralgien 9.6 5.5 Dr. C.P. Davis
  • Pooled 4 RIO studies safety and tolerability Overall summary of patients with at least one adverse event Year 1 Year 2 Rimonabant Rimonabant Rimonabant Rimonabant Placebo Placebo 5 mg 20 mg 5 mg 20 mg (n=1602) (n=2520) (n=2503) (n=466) (n=663) (n=688) Subjects with any 81.8% 82.9% 86.0% 77.0% 74.4% 76.7% adverse event Subjects with any serious adverse 4.2% 5.4% 5.9% 5.4% 4.7% 4.5% event Subjects discontinued due to 7.2% 8.8% 13.8% 4.7% 4.5% 4.7% adverse event All deaths occurring in all four RIO studies: 2 on placebo, 3 on rimonabant 5 mg, 4 on rimonabant 20mg December 2005 Dr. C.P. Davis
  • Rimonabant: Zusammenfassung  Rimonabant 20 mg consistently produced: – Significant reductions in waist circumference and weight – Significant improvement in metabolic profile: – Increased HDL-C (+9.3%) and decreased TG (-15.3%) levels – Improved insulin sensitivity (HOMA) – Clinically significant improvement in HbA1c  43% of patients achieved HbA1C < 6.5% – Significant decrease in % of subjects with metabolic syndrome (- 54%/57%) – Weight-independent effect of rimonabant on several metabolic parameters suggestive of a direct pharmacological effect  Efficacy achieved at year 1 maintained in year 2 with chronic therapy Dr. C.P. Davis
  • Wirkmechanismen von Topiramat Glutamat-Synapse GABA- Synapse Ca-Kanal X   Angriffspunkte von Topiramat Na-Kanal GABAA- Kainat/AMPA- Rezeptor Rezeptor  Cl-   H O + CO  H CO   X2  2 2 3 H+ + HCO3- Carboanhydrase Shank R.P. et al Epilepsia. 2000;41 Suppl 1:S3-9 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Wirkmechanismus weitgehend unbekannt  Verminderung der Energieverbrauchseffizienz – Stimulation der Lipoproteinlipase? – Verstärkte Expression von UCP2/3  Mögliche Veränderung der quantitativen Energieaufnahme  Veränderungen an den Rezeptoren und Ca2+ und Na+ Kanälen sind in ihrer Bedeutung für die Gewichtsreduktion unklar Dr. C.P. Davis
  • Möglicher Wirkmechanismus: Reduktion der Kalorienaufnahme Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Wichtigster Prädiktor für Gewichtreduktion ist der BMI Ben-Menachem E et al Obes Res. 2003 Apr;11(4):556-62 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 1 Jahr Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Zusätzlicher Gewichtsverlust nach Wash-in Phase nach 1 Jahr Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Gewichtsverlust nach 1 Jahr („Completers“) Gewichtsverlust nach 60 Wochen 80 67 70 61 60 54 % Gewichtsverlust Plazebo 50 44 TPM 96 mg/d 40 40 TPM 192 mg/d 29 TPM 256 mg/d 30 18 20 10 6 0 5% 10% Wilding J et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28(11):1399-410 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Langzeitstudie Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Totaler Gewichtsverlust nach 60 Wochen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • Topiramat: Nebenwirkungen Astrup A et al Obes Res. 2004 Oct;12(10):1658-69 Dr. C.P. Davis
  • Die vier Säulen der Adipositastherapie Dr. C.P. Davis
  • Zusammenfassung  Trotz der eindrücklichen Ergebnisse medikamentös durchgeführter Gewichtsreduktionstherapien, und trotz der relativ leichten Verfügbarkeit gewichtsreduzierender Medikamente darf nicht vergessen werden, dass Medikamente immer nur eine Säule in einem multimodalen Ansatz in der Gewichtsbehandlung darstellen, dessen eigentlicher Kern in einer Veränderung des Ess- und Bewegungsverhaltens liegt und dessen Ziel eine langjährige Gewichtsreduktion und damit eine Verbesserung der Langzeitlebensqualität sein sollte. Dr. C.P. Davis