Monograph cyclacur german
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Monograph cyclacur german

on

  • 1,346 views

 

Statistics

Views

Total Views
1,346
Views on SlideShare
1,346
Embed Views
0

Actions

Likes
0
Downloads
0
Comments
0

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Monograph cyclacur german Monograph cyclacur german Document Transcript

  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Cyclacur®■ BAYERAMZVZusammensetzungWirkstoffe: Estradioli valeras, Norgestrelum.Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit11 weisse Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, excip. pro compr. obduct.10 braune Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, Norgestrel 0,5 mg, excip. pro compr. obduct.Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenPerimenopausensyndrom bei Patientinnen mit intaktem Uterus, primäre und sekundäre Amenorrhö, Regeltempostörungen, Aus‐fallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten bei Patientinnen mit intak‐tem Uterus.Dosierung/AnwendungBeginn der Anwendung: Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich 1 Dragee. Daran anschliessend 7einnahmefreie Tage, in denen es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichenBlutung kommt.Weitere Anwendung: Beginn jeweils nach der 7tägigen Einnahmepause. Mit der Einnahme aus jeder neuen Packung wird somitimmer am gleichen Wochentag begonnen.Patientinnen, die amenorrhoisch sind oder sehr unregelmässig Blutungen haben, können nach Ausschluss einer SchwangerschaftCyclacur sofort einnehmen, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 hellbraunen Dragee über 10 Tage.Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragées sollten vorzugsweise jeden Tag zu derselben Zeitgenommen werden.Unregelmässige EinnahmeWenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie so rasch als möglich, nachdem sie bemerktwurde, nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden.Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.Ausbleiben der EntzugsblutungKommt es ausnahmsweise nicht zu einer Entzugsblutung, muss vor Fortsetzung der Einnahme eine Schwangerschaft ausge‐schlossen werden.ZwischenblutungenBei Frauen während und vor allem nach der Perimenopause ist jede Form von Zwischenblutungen diagnostisch abzuklären.Treten Zwischenblutungen bei jüngeren Frauen auf, ist die Einnahme von Cyclacur unbedingt fortzusetzen.Sollten Durchbruchblutungen nicht zum Stehen kommen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss eines organischen Leidenseine eingehende Untersuchung mit Abrasio uteri indiziert.Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen oder erstmalig nachlängerer Anwendung von Cyclacur auftreten.BehandlungsdauerFür alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. DieHormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.KontraindikationenEine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnenwerden resp. sie muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:Schwangerschaft und Stillzeit,nicht abgeklärte vaginale Blutung,bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,bestehende oder bei Verdacht auf Sexualhormonabhängige premaligne oder maligne Erkrankung,bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,schwere Lebererkrankungen,bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lun‐genembolie),aktive arterielle thromboembolische Erkrankungen (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),schwere Hypertriglyzeridämie,bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Cyclacur.Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenCyclacur ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung. Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nichthormonale Methoden (mitAusnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden. Die Behandlung ist sofort zubeenden, falls eine Gravidität diagnostiziert wird (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Seite 1
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologischeUntersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfallsberücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogenwerden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlung gewählt werden.Vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung derunten erwähnten Erkrankungen/Risikofaktoren evaluiert werden.Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situatio‐nen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, oder andere Symptome welcheauf einen zerebrovaskulären Verschluss hindeuten könnten;bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus oder einer Gelbsucht, welche während einer vorausgehenden Schwan‐gerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftrat;Symptome einer thromboembolischen Störung oder bei Verdacht darauf.Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktorensollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden:Thromboembolische ErkrankungenVenöse ThromboembolieSowohl kontrollierte randomisierte als auch epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklungeiner venösen Thromboembolie (VTE), d.h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie unter einer HRT, hin. Der Nutzen und dasRisiko sollten daher in der Konsultation mit der Patientin sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, insbesondere dann, wennFrauen mit Risikofaktoren für VTE eine Hormonersatztherapie (HRT) verschrieben wird.Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören die Eigen- und Familienanamnese (das Auftretenvon VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hinweisen) und erheb‐liches Übergewicht. Das Risiko von VTE nimmt ausserdem mit dem Alter zu. Die mögliche Bedeutung variköser Venen bei VTEwird kontrovers diskutiert.Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösserenoperativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierungsollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen vordem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.Arterielle ThromboembolienZwei grosse klinische Studien mit der kontinuierlichen Anwendung eines Kombinationspräparates aus konjugiertem Pferdeöstro‐gen (CEE) und Medroxyprogesteron Acetat (MPA) zeigten ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK) im ersten Jahrder Anwendung (WHI-Studie: relatives Risiko 1,81% [95% Cl: 1,09–3,01]). Auch danach zeigte sich kein Nutzen.Mit CEE-Monotherapie wurde bei hysterektomierten Frauen kein erhöhtes Risiko für KHK beobachtet (Relatives Risiko bei 50–59Jahren 0,56 [95% Cl: 0,30–1,03]). Als sekundäre Zielparameter wurde in zwei grossen klinischen Studien mit CEE alleine oder inKombination mit MPA ein um 30 bis 40% erhöhtes Risiko für Schlaganfälle gefunden. Es ist unklar, ob diese Befunde auch fürandere HRT-Produkte oder nicht orale Applikationsformen Gültigkeit haben.TumorerkrankungenEndometriumkarzinomDie länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder einesKarzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens zum Behand‐lungsschema weitgehend reduziert wird.BrustkrebsBeobachtungsstudien und diverse kleine Studien haben gezeigt, dass für Frauen, die während mehrerer Jahre eine HRT (Estro‐gene alleine oder Estrogen-Gestagen-Kombipräparate) erhalten, ein erhöhtes Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinomsbesteht, wobei das Risiko für eine Östrogen-Monotherapie geringer war. Diese Erkenntnisse können auf eine engere Überwachungder Frauen und damit verbundener früherer Diagnosestellung, auf eine biologische Wirkung der HRT oder auf eine Kombinationaus beidem zurückzuführen sein. Schätzungen der gesamten relativen Brustkrebs-Inzidenz aus mehr als 50 epidemiologischenStudien betrugen in der Mehrheit der Fälle zwischen 1 und 2.In der grossen randomisierten Studie WHI mit CEE kontinuierlich kombiniert mit MPA stellten sich nach ca. 6 Jahren HRT-Behandlung Risikoeinschätzungen von 1,24 (95% CI: 1,01 bis 1,54) heraus. Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auchfür andere HRT-Präparate gilt.Das relative Risiko nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Mit Estrogen-Monopräparaten kann das relative Risiko möglicherweiseneutral sein (wie im Monotherapiearm der WHI-Studie mit CEE beobachtet wurde: Relatives Risiko 0,77 [95% CI: 0,59–1,01]).Eine ähnliche Erhöhung von Brustkrebs-Inzidenz wurde zum Beispiel bei regelmässigem Alkoholkonsum oder Adipositas beo‐bachtet. Dieses erhöhte Risiko verschwindet innerhalb von wenigen Jahren, nach Beendigung der HRT.Die meisten Studien deuten darauf hin, dass die diagnostizierten Tumoren bei Patientinnen unter HR-Therapie, tendenziell besserdifferenziert sind als diejenigen bei Nicht-Anwenderinnen.Dies trifft nicht zu für Tumoren, die ausserhalb der Brust entstehen.HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällenungünstig beeinflussen kann.LebertumorIn seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Cyclacur enthält, gutartige, noch seltener bösartigeVeränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben.Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, solltenein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Seite 2
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®DemenzGewisse Studien haben suggeriert, dass eine HRT das Demenz-Risiko vermindern könnte. Jedoch zeigte die randomi‐sierte «Women’s Health Initiative Study» (WHIMS) mit einem kombinierten Präparat enthaltend CEE und MPA, dass diese hor‐monelle Behandlung das Risiko einer möglichen Demenz erhöhen kann, wenn sie bei Frauen über 65 Jahren angewendet wird(relatives Risiko 2,05 [95% Cl: 1,21–3,48]). Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (Relatives Risiko1,49 [95% CI: 0,83–2,66]).Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Produkte übertragbar sind.Störungen der GallenblaseEs ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenese der Gallenblase erhöhen können. Bei prädisponierten Frauen ist eine Gallen‐wegserkrankung möglich.HypertriglyceridämieFrauen mit mässiger Hypertriglyceridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg derTriglyceridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist.Andere ErkrankungenBei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind,sollte Cyclacur wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.Bei Patientinnen, die neben Cyclacur gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässigkontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyclacur anwendet.Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bishernicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevanteErhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRTin Erwägung gezogen werden.Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen istjedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber dieBlutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndromsind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwertesollte die HRT abgebrochen werden.Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenzzu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder ultravioletten Strahlen aussetzen.Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wieungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität undmüssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapieabgebrochen werden.Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen die Therapie abzubrechen.Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom, sollte dies vor einer Behandlung mit Cyclacur ausgeschlossen werden.Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl einkausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:Epilepsie,gutartige Brusterkrankungen,Asthma,Migräne,Porphyrie,Otosklerose,systemischem Lupus erythematosus,Chorea minor.InteraktionenWährend einer HRT sollten hormonale Kontrazeptiva abgesetzt werden. Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nicht-hormonale Methoden anzuwenden (ausser Temperatur- und Kalender-Methoden).Interaktionen mit ArzneimittelnDie Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzym-induzierenden Eigenschaften (wie z.B. gewisse Antiepileptika und Anti‐biotika) kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit führen. Eine Leber‐enzym-induzierende Wirkung wurde für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin beschrieben und wird auchfür Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) vermutet. Eine maximale Enzyminduktionzeigt sich im Allgemeinen erst nach 2–3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.Andererseits können die Wirkstoffe von Cyclacur die Wirkung von oralen Antikoagulantien über eine Hemmung ihres Metabolismusverstärken und verlängern.Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Veränderungen der Glukosetoleranz ändern.Während der gleichzeitigen Einnahme mit bestimmten Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) wurden in seltenen Fällenniedrigere Estradiolspiegel gemessen.Substanzen, welche in starkem Masse konjugiert werden (wie z.B. Paracetamol), können durch kompetitive Inhibition der Konju‐gation die Bioverfügbarkeit von Estradiol erhöhen. Seite 3
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Interaktionen mit AlkoholNach einer akuten Alkoholeinnahme kann der Spiegel von zirkulierendem Estradiol erhöht sein.Schwangerschaft/StillzeitDie Anwendung von Cyclacur ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwanger‐schaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführtenepidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben,wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreichtwurden.Cyclacur hat während der Stillzeit keine Indikation.Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändertsein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Cyclacur einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeitoder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat, vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rub‐rik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).Nebenwirkungen, die bei Frauen unter der Hormonersatztherapie gemeldet wurden, für welche jedoch ein Zusammenhang mitCyclacur weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann:ImmunsystemGelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHäufig: Gewichtszunahme oder -abnahme.Psychische StörungenGelegentlich: Depressive Zustände.Selten: Angstzustände, Abnahme oder Zunahme der Libido.NervensystemHäufig: Kopfschmerzen.Gelegentlich: Schwindel.Selten: Migräne.AugenGelegentlich: Sehstörungen.Selten: Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen.Herz/GefässeGelegentlich: Herzklopfen.Gastrointestinale StörungenHäufig: Unterleibsschmerzen, Nausea.Gelegentlich: Dyspepsie.Selten: Blähungen, Erbrechen.Haut und AnhangsgebildeHäufig: Hautausschläge, Pruritus.Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria.Selten: Hirsutismus, Akne.Muskel-skelettale StörungenSelten: Muskelkrämpfe.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Uterine und vaginale Blutungen einschliesslich Schmierblutungen (Blutungsunregelmässigkeiten verschwinden gewöhn‐lich während der Behandlung).Gelegentlich: Brustspannen, Brustschmerzen.Selten: Dysmenorrhö, vermehrte Vaginalsekretion, prämenstruelles Syndrom, Brustvergrösserung.Allgemeine StörungenGelegentlich: Ödeme.Selten: Müdigkeit.Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführtes Östrogen die Symptome des Angioödems induzieren oderverschlimmern.ÜberdosierungWegen der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Norgestrel ist auch bei versehentlicher einmaliger Ein‐nahme eines Vielfachen der für die Therapie erforderlichen Dosierung nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen ist eine symptomatischeBehandlung angezeigt. Seite 4
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warn‐hinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03FB01Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikCyclacur ist ein Zweiphasenpräparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen.EstradiolNach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von derMenarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. Hypothalamus, Hypophyse,Vagina, Uterus, Urethra, Brust, Leber und Osteoblasten) das wirksamste Östrogen.Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewal‐lungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Stö‐rungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Cyc‐lacur jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.Eine Östrogensubstitution in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirkt, übt auch eine starkanregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit vonEndometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In Cyclacur ist Estradiolvalerat zyklisch mit Norgestrelkombiniert, wodurch diesem Risiko weitgehend vorgebeugt wird.Daten über eine mögliche hemmende Wirkung von Cyclacur auf die Entstehung oder das Fortschreiten einer postmenopausalenOsteoporose liegen bisher nicht vor.NorgestrelNorgestrel ist ein Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Wirkungen des endogen gebildeten Gestagens Progesteronnachahmt: Progesteron wirkt auf alle Gewebe, die auch Östrogenrezeptoren enthalten, es induziert die Proteinsynthese und redu‐ziert zugleich die Anzahl der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Östrogen hervorgerufene exzessiveStimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.Zu den wichtigsten Zielorganen der Gestagene gehört der Uterus, in welchem durch ihre Wirkung die sekretorische Transformationdes unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Östro‐genwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichenÖstrogentherapie verhindert die Überstimulierung des Endometriums weitgehend, zu der es bei Östrogenmonotherapie kommenwürde. Dadurch wird die Häufigkeit von Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führenkönnen, deutlich herabgesetzt.Cyclacur ist vor allem für Frauen in der Perimenopause geeignet: Es behebt die typischen subjektiven Beschwerden und reguliertden Zyklus.In der Dosierung von 2 mg hat Estradiolvalerat – wenn überhaupt – eine nur sehr geringe zentrale Hemmwirkung. Dadurch kommtes während der Einnahme von Cyclacur im Allgemeinen zu keiner Ovulationshemmung, und die körpereigene Hormonproduktionwird kaum beeinflusst. Deshalb kann das Präparat unter bestimmten Voraussetzungen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnah‐men») auch zum Zyklusaufbau und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen eingesetzt werden.Beobachtungsstudien und die Women’s Health Initiative (WHI) Studie mit konjugiertem Pferdeöstrogen (CEE) plus Medroxypro‐gesteron Acetat (MPA) deuten auf eine Reduktion der Kolonkarzinom-Morbidität bei postmenopausalen Frauen unter HRT hin. Inder WHI Studie mit CEE-Monotherapie wurde keine Risikoreduktion beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auchfür andere HRT-Produkte gelten.PharmakokinetikEstradiolAbsorptionEstradiolvalerat wird schnell und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Leberpassage wird der Steroidesterin Estradiol und Valerinsäure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgedehnten Metabolismus, so z.B. zu Estron,Estriol und Estronsulfat.Nach oraler Gabe von Estradiolvalerat werden etwa 3% des Estradiols bioverfügbar. In der Regel werden die maximalen Kon‐zentrationen von Estradiol im Plasma 4–9 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht. Estron, ein weiterer östrogener Metabolit,erreicht etwa 8 mal und Estronsulfat ungefähr 150 mal höhere Konzentrationen im Plasma. Nach Beendigung der Therapie mitCyclacur werden innerhalb von zwei bis drei Tagen Spiegel von Estradiol und Estron erreicht, die denen vor der Therapie ent‐sprechen.DistributionEstradiol bindet an Albumin und an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Jedoch ist die Bindung von Estradiol an SHBGgeringer als die des Levonorgestrel. Der ungebundene Anteil von Estradiol im Plasma beträgt ca. 1–1,5% und der an SHBG-gebundene Anteil liegt im Bereich von 30–40%.Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegelkeine relevanten Unterschiede auf.MetabolismusNach der Ester-Spaltung des exogen zugeführten Estradiolvalerats unterliegt der Metabolismus der Substanz den Biotransfor‐mationswegen des endogenen Estradiols. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 30 ml/min/kg.EliminationDie Metaboliten von Estradiol werden mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag zu 90% über die Nieren und zu etwa 10% überdie Galle ausgeschieden.Estradiol ist placentagängig. Seite 5
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.Steady StateBei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegelbeobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.NorgestrelAbsorptionNach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levo‐norgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht. Anschliessend fallen die Plasmatalspiegel vonLevonorgestrel biphasisch ab und erreichen 24 Stunden nach der Gabe eine minimale Konzentration von etwa 1 ng/ml.DistributionLevonorgestrel bindet an Albumin und SHBG. Nur etwa 1–1,5% der gesamten Levonorgestrelkonzentration im Plasma ist nichtan Proteine gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark vonder SHBG-Konzentration im Plasma ab. Nach Induktion der Bindungsproteine steigt der an SHBG gebundene Anteil, während derungebundene und der an Albumin gebundene Anteil abfällt. Am Ende der Östrogen Monophase des Cyclacur-Therapiezykluserreicht die Konzentration von SHBG die höchsten Spiegel im Plasma, die dann zu den niedrigsten Spiegeln am Ende der Kom‐binationsphase abfallen.Entsprechend beträgt der freie Anteil von Levonorgestrel etwa 1% zu Beginn und etwa 1,5% am Ende der Kombinationsphase.Die entsprechenden Anteile von an SHBG gebundenem Levonorgestrel betragen 70% resp. 65%.MetabolismusDie Biotransformation von Levonorgestrel folgt den bekannten Wegen des Steroidmetabolismus. Es sind keine pharmakologischaktiven Metabolite bekannt. Die Clearance von Levonorgestrel-Metaboliten beträgt etwa 1 ml/min/kg.EliminationNorgestrel wird vor der Elimination vollständig metabolisiert. Mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag werden die Metaboliten zuetwa gleichen Anteilen mit dem Urin und der Galle ausgeschieden.Etwa 0,1% der mütterlichen Dosis können über die Muttermilch das Neugeborene erreichen.Steady stateBasierend auf der Eliminations-Halbwertszeit von Levonorgestrel im Serum von 24 Stunden, würde eine Akkumulation der aktivenSubstanz im Serum erwartet.Dementsprechend sind nach Mehrfach-Administration erhöhte Spiegel von ungefähr 1 ng/ml gemessen worden.Jedoch aufgrund des gleichzeitigen Wechsels der Proteinbindungskapazität während der Behandlung (Abnahme der SHBG-Kon‐zentration), unterscheidet sich die Fläche unter den Serum-Spiegeln im Zeitverlauf von Levonorgestrel nicht zwischen dem Beginnund dem Ende der 10-tägigen Behandlungsphase mit der Östrogen/Progesteron-Kombination.Somit wird keine Akkumulation von Levonorgestrel im Serum nach Mehrfach-Einnahme von Cyclacur beobachtet.Kinetik in besonderen klinischen SituationenDer Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Cyclacur vorlie‐genden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen undGestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Präklinische DatenKarzinogenitätPräklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholterGabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für denMenschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nach‐gewiesen werden konnte.Embryotoxizität/TeratogenitätReproduktionstoxikologische Studien mit Levonorgestrel wiesen weder auf ein teratogenes Potential noch auf ein Risiko der Viri‐lisierung weiblicher Föten hin, das mit dem teilweise androgenen Effekt von Levonorgestrel in therapeutischen Dosen zusam‐menhängt. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation bei der Anwendung von Cyclacur.Die bei der Anwendung von Estradiolvalerat erreichten Estradiol-Serum-Konzentrationen liegen im physiologischen Bereich.MutagenitätIn vitro und in vivo Studien mit 17β-Estradiol oder mit Levonrogestrel (d.h. dem pharmakologisch aktiven Enantiomer von Nor‐gestrel) ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenSexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schild‐drüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter desKohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseBei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.Zulassungsnummer37987 (Swissmedic).ZulassungsinhaberinBayer (Schweiz) AG, Zürich. Seite 6
  • Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®Stand der InformationOktober 2008.Der Text wurde behördlich genehmigt und vom verantwortlichen Unternehmen zur Publikation durch die Documed AG freigege‐ben.© Copyright 2009 by Documed AG, Basel. Die unberechtigte Nutzung und Weitergabe ist untersagt. [24.08.2009] Seite 7