Clasificación de antipsicóticos
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Clasificación de antipsicóticos Clasificación de antipsicóticos Document Transcript

  • CLASIFICACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS Típicos Atípicos Afinidad Dopamina Transducción Ganglios de la Base Efectos Secundarios Farmacocinética Glutamato ToxicidadNombre: PerfenazinaNombre Comercial: Leptopsique, Trifalon, DecentanFoto:Fórmula:Información: http://www.cochrane.org/reviews/es/ab003443.htmlFármaco consultado 5137 vecesAntipsicóticos Típicos: Perfenazina
  • Farmacodinamia También llamados neurolépticos, constituyen un grupo demedicamentos de naturaleza química muy heterogénea pero con mecanismo de accióncomún. Actúan fundamentalmente por bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2,aunque muchos antipsicóticos tienen actividad sobre los receptores de otrosneurotrasmisores.En la actualidad se sabe que la eficacia antipsicótica está estrechamente relacionada conla acción antidopaminérgica a nivel de las vías córtico-meso-límbicas, por bloqueo delos receptores postsinápticos. (4) A su vez la mayoría de efectos adversos neurológicosy endocrinológicos dependen del bloqueo dopaminérgico, aunque no podemos ignorarel protagonismo de diferentes receptores en otros efectos secundarios (sedación por H1y alfa1, hipotensión ortostática por alfa1, etc.).Típicos Depot:Biodisponibilidad de larga duración e inyectados por vía intramuscular, en su mayoríase forman por esterificación de su grupo hidroxilo con un ácido graso de cadena larga;los ésteres se disuelven en distintos tipos de aceite vegetal. Peligrosos por su lentaabsorción como su eliminación por el organismo ya que sus metabolitos duran días en elorganismo.Enlace: http://www.imedicinas.com/GPTage/Open.php?Y2EwNHNlMDJzYjAyFenotiazinas: PerfenazinaSe caracterizan por una estructura de 3 anillos (anillos resultantes de la unión de dosanillos benzénicos a través de un puente de N y S. En el grupo de tioxantenos, el puentede N se reemplaza por un puente de C) y difieren entre ellas en las sustitucionesrealizadas en la posición 2 y 10 (R1 y R2) de la estructura química. En losneurolépticos, derivados fenotiazínicos, la cadena lateral en R1 posee siempre 3 átomosde C seguidos de 1 átomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para elmantenimiento de las propiedades antipsicóticas. La adición de un cloro en R2 originauna asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se incrementa la acciónfarmacológica. El agregado de un radical CF3 en la misma posición, incrementa aúnmás las acciones antipsicóticas y antieméticas de las fenotiazinas.Derivados Alifáticos:Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos en el nitrógeno terminal de la cadenalateral (R1) . Poseen una acción sedativa evidente Principalmente antihistamínicos H1.Sus efectos tranquilizantes son intensos por lo que son utilizados comúnmente enepisodios esquizofrénicos agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc.Cadena lateral Alifática baja potencia (menor efecto sobre receptores D2), pocos efectosextrapiramidales (3.5%) en comparación con los antipsicóticos convencionalesincisivos, producen sedación e hipotensión.Derivados Piperidínicos:
  • Son las drogas menos potentes contienen un grupo piperidina, en la cadena lateral.Principalmente antihistamínicos H1. La más conocida es la tioridazina, que tiene unaindicación en casos de esquizofrenia con síndromes depresivos . Tomando como baselas acciones de la clorpromazina, se ha demostrado que la flufenazina, es a dosisiguales, aproximadamente 20 veces más potente que aquella, y que la trifluoperazina ytioproperazina lo son 10 veces más. La tioridazina, por otra parte, posee solo la mitad dela actividad farmacológica de la clorpromazina. Antipsicóticos de mediana potencia conmuy pocos efectos extrapiramidales (0.6%) y con acción sobre receptores 5-HT2Piperidínicos Depot:Lo dicho para los típicos depot.Derivados Piperazínicos: PerfenazinaSon las fenotiazinas más potentes con un grupo piperazina o piperazinil en la cadenalateral. Su acción antipsicótica permite su uso crónico en pacientes esquizofrénicos.Prácticamente no provocan hipotensión ortostática, o su acción es muy pequeña, en estesentido. Son marcadas sin embargo sus acciones extrapiramidales (de mayor intensidadque las dimetílicas). Son activas en dosis menores que las CPZ, y su acción es másrápida provocando escasa acción sedativa. Fármacos más incisivos, con mayores efectosextrapiramidales (7%) y alto riesgo de discinesia tardía. Ventana terapéutica alta.Tienen acción sobre vías nigro-estriales mayor que sobre vías mesolímbicas. Con pocosefectos antimuscarínicos y autonómicosPiperazínicos Depot:Lo mismo que lo dicho en los típicos depot.Tioxantenos:Derivan del reemplazo del puente de N de las fenotiazinas por un puente de C ,manteniéndose la cadena lateral correspondiente. El isómero cis tiene una mayorpotencia que el isómero trans. Fármacos de extrapiramidalismo medio (4.1%), conefecto hipotensor, anticolinérgico, sedativo y antiserotoninérgico.Butirofenonas:Son compuestos sintéticos. El núcleo butirofenona es una cadena de tres átomos de Cunido a un grupo cetónico, y a un anillo bencénico. Todas las butirofenonas, tienentambién un átomo de flúor en posición para, del anillo bencénico y la cadena alifática seune a un nitrógeno terciario de un anillo de piperidina (similar a las fenotiazinas). Sonpotentes agentes neurolépticos de amplio uso psiquiátrico4-ANILINOPIPERIDÍNICAS:
  • Caracterizadas por un anillo fenil sustituido. Medicamentos de alta potencia, con mayorefecto extrapiramidal (16%) y ventana terapéutica alta, pero con pocos efectosanticolinérgicos y menor riesgo ocular, hepático y hematológicoVer gráfico: Correlación entre las dosis clínicamente eficaces de neurolépticos y sucapacidad de desplazar al H-haloperidol de su fijación al estriado. (Según Seeman, conautorización de Williamns & Wilkins.)Difenilbutilpiperidinas:Tienen una gran liposolubilidad y lipofilia, por eso, los lípidos del organismo actúancomo depósito de estas drogas, con escasa excreción y larga duración. Estánrelacionados químicamente con las butirofenonas, con una cadena de tres átomos de C,un anillo piperazínico, y una estructura de dos anillos bencénicos, con un átomo de flúorcada uno en el otro extremo de la cadenaPotentes; causan poca sedación y ninguna hipotensión, pero si un extrapiramidalismomedioAnálogos e isómeros de Fenotiazinas:Tienen una estructura de tres anillos.Dibenzoxazepinas:La posición central lo ocupa la oxazepina, en la estructura tricíclica o heterocíclicaEnlaces: FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS http://psicofarmacologia.info/AP.html http://wapedia.mobi/en/Antipsychotic http://sanliz.com/ CINCUENTA AÑOS DE MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOS EN PSIQUIATRÍA (Enciclopédico, en portugués)
  • Similitud de estructura química ente la clorpromazina y la dopamina En 1964 losinvestigadores se dedicaron a buscar una sustancia endógena, químicamente similar aclorpromazina y encontraron dopamina, que aunque tiene una estructura químicadiferente, sus semejanzas pueden hacerlos activar un mismo receptor. Estudiosposteriores demostraron que la clorpromazina se unía a los receptores de dopamina,pero por sus diferencias estructurales no era capaz de activarlo, actuando comoantagonista Enlaces: Todo sobre la estructura y acción de los Antipsicóticos AntipsicóticosAntipsicóticos Atípicos:Farmacodinamia Meltzer & Nash clasificaron los antipsicóticos de acuerdo a suafinidad por receptores 5-HT2A v.s. D2, llamando a los que tenían actividadantiserotoninérgica, antipsicóticos atípicos (Meltzer, 1991). Sin embargo, muchosautores han cuestionado que las propiedades atípicas de estos antipsicóticos se deban albloqueo serotoninérgico, y en cambio, han propuesto que la acción diferencial sobrevías dopaminérgicas A9 (nigroestriatales) y A10 (mesolímbicas) y la afinidad por elreceptor D2 sean los responsables de las mismas (Gerlach, 1991 ; Corbett et al., 1993;Benkert & Wetzel, 1994; Vanelle et al., 1994; Seeman et al., 2000). Esto lo hacenpartiendo de la observación de que la Risperidona, el cual también ha sido consideradoun antipsicótico atípico, a dosis mayores de 6 mg./día produce síntomasextrapiramidales en un 30% de los pacientes, los cuales se van incrementandoprogresivamente con la elevación de las dosis hasta alcanzar un 50% con 16 mg./día,sugiriendo que el bloqueo de receptores 5-HT2 tiene una ventana protectora muypequeña. Además, la Ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT2 no logra
  • antagonizar la catalepsia en ratas causada por el bloqueo de receptores D2 conRacloprida (Seeman, 1995).Actualmente se considera que un antipsicótico atípico debe exhibir las siguientespropiedades: 1) disminuir los síntomas psicóticos, 2) disminuir los síntomas negativos,3) disminuir los déficits neurocognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5)pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de discinesia tardía, 7) sin efectos enlos niveles de prolactinaEstudios in vitro han demostrado que el predictor más importante de atipicidad de unantipsicótico es la disociación rápida de los receptores D2, teniendo mayor impactoque la alta afinidad a receptores 5-HT2. En condiciones basales 25% a 40% de losreceptores D2 están ocupados por dopamina. Los bloqueadores D2 compiten por estossitios de unión. Entre más rápida sea la disociación del fármaco y el receptor, másrápida es la respuesta del medicamento a las elevaciones de niveles de dopamina.Clozapina tiene una velocidad de disociación 100 veces mayor que haloperidol. Fuente:http://cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3c.htmAtípicos Depot:Preparados depot de los atípicos en forma o no de estéres (esterificación de su grupohidroxilo con un ácido graso de cadena larga), administrados por vía intramuscular,peligrosos por su lenta absorción y eliminación del organismo. Lo mismo dicho que enlos típicos depot.Benzamidas Sustituidas:También llamados Ortopramidas, poco efecto extrapiramidal, efecto antiD2 a dosis muyelevadas, tienen mayor efecto de hiperprolactinemia: Por antagonismo dopaminérgicoD2 a nivel tuberoinfundibular, se "libera" la inhibición dopaminérgica de la prolactina.Se presenta galactorrea, ginecomastia y amenorrea. Son enantiómeros de estoscompuestos la metoclopramida (Primperan®, Reliveran®) y la cisaprida.Derivados Amino-Etil:Derivados. 2-Pirrolidinil:Análogos e Isómeros de FenotiazinasSon también compuestos tricíclicos, en los que se reemplaza el puente de S de lasfenotiazinas por un puente de N = C y una cadena lateral cíclica. Tienen la ventaja dedesarrollar muy escasos efectos extrapiramidales, mínimas reacciones distónicas yparkinsonianas, aunque pueden ocurrir otros efectos adversos: como fatiga, mareos, ohipertensión, taquicardia y convulsiones, que tienden a desaparecer lentamente con el
  • uso. A veces se observa una sialorrea o salivación intensa. Menor acción antagonistadopaminérgica D2, bloqueante serotoninérgico 5-HT2A y dopaminérgico D4.Dibenzodiazepinas:De estructura similar a los antidepresivos tricíclicos(pero el anillo central posee 7 miembros), con una sustitución piperazínica en el anillocentral.Dibenzotiazepinas:Al igual que los derivados benzisotiazólicos, presentanmenor afinidad para el bloqueo de los receptores 5-HT2A que el resto de losantipsicóticos atípicos. Sin embargo, conservan la relativa menor afinidad para elbloqueo de los receptores D2.Dibenzoxepinas:Pierden el nitrógeno, de la estructura tricíclica o heterocíclica central. Mayor bloqueo delos receptores 5HT que los de la dopaminaTienobenzodiazepinas:Compuestos que se asemejan químicamente a la clozapina, compartiendo alta afinidadpara el bloqueo de los receptores 5-HT2A y una menor afinidad por los receptores D2.Benzisoxazol:Contiene una estructura benzisoxazol + piperidina. Combinan alta afinidad por losreceptores dopaminérgicos D2 y por los receptores serotonérgicos 5-HT2A en dosisbajas, no tienen casi efectos sobre los receptores muscarínicosBenzisotiazol:Presentando una estructura de benzisotiazol + piperazina. Alta afinidad para el bloqueode los receptores 5-HT2A y moderada a baja afinidad para el bloqueo de los receptoresD2, H1y alfa1 adrenérgicos.IndolesDerivados Indólicos:Tienen el núcleo indólico
  • La introducción de un metilo en el nitrógeno indólico supone un incremento notable desus propiedades antiserotonínicas.Derivan su efecto inhibidor selectivo sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbicasy es debido a que ejerce efectos inhibidores equilibrados sobre los receptores centralesD2 de la dopamina y 5HT2 de la serotonina, así como sobre los receptores a1adrenérgicos. Tienen mucha menos afinidad para los receptores D2 que la mayoría delos agentes antipsicóticos y tiene relativamente baja afinidad para los receptores D1.Tiene sólo de baja a moderada afinidad por los receptores colinérgicos y alfa-adrenérgicos e histamínicos H12- Imidazolidinona:Alcaloides de la Rauwolfia:Los alcaloides (de álcali y -oide) son compuestos orgánicos nitrogenados de carácteralcalino producidos casi exclusivamente por vegetales (aunque también los hayproducidos por animales y hongos, y otros sintetizados químicamente). Normalmentederivan de los aminoácidos.Quinolinonas:Derivado de la estructura de la quinolinona. Agonismo parcial sobre los receptores D2 y5-HT1A y antagonismo D2 y 5-HT2AAzapironas:Derivado de la estructura de la azapirona. Agonismo parcial sobre el receptor 5- HT1Ay antagonismo D2 y 5 HT2A. Ver también ansiolíticos, azapironas
  • CICLO SINAPSIS DE LA DOPAMINADurante la actividad neuronal, la Dopamina es liberada de sus vesículas dealmacenamiento. La cantidad almacenada y liberada depende de la capacidad disponiblealmacenada, de la proporción en que las vesículas son descargadas y recargadas y de laproporción en que nuevas vesículas son formadas.El incremento en la densidad de losreceptores D2 siguiendo la administración crónica de antagonistas podría serresponsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesiatardía.Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas,bromocriptinas. Existe una fuerte correlación entre las dosis clínicas de losneurolépticos y su afinidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a lahipótesis de que los desórdenes psicóticos son el resultado de una hiperestimulación delos receptores D2. La adminstración prolongada de neurolépticos a humanos o aanimales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la densidad de los receptoresD2 del estriado y en la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendodesórdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tardía. Las afinidades relativasde los receptores D2, D3 y D4 para los neurolépticos típicos y atípicos, conjuntamentecon la expresión selectiva del ARNm para el receptor D3 en áreas límbicas del cerebro,ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los neurolépticos en eltratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debido, por lo menos en parte, a sucapacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3 o D4, mientra que ladisfunción motora observada al seguir un tratamiento crónico con neurolépticos típicos,podría ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado.
  • EQUILIBRIO DOPAMINA/ACETILCOLINADesde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra quesegrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez,una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y alputamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina.Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provocauna serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad deParkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina,neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motorasanormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de lasecreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre elneoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominanlas neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos losnúcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunasfunciones cognitivas.
  • SEROTONINALa clásica terapéutica antipsicótica se basa en el bloqueo dopaminérgico (D2) logradocon los neurolépticos tradicionales, con evidente acción sobre los síntomas positivos,pero escasa o nula sobre los negativos. A partir de la aparición de la Clozapina, primerantipsicótico atípico con acción predominantemente antagónica sobre los receptores5HT2, se abre una nueva perspectiva en el tratamiento de la esquizofrenia. Se logra unefecto resocializante, antiagresivo, antiautístico, sin dejar de lado el efecto antidelirantey alucinolítico, y con escasa producción de efectos extrapiramidales. Este fármacobloquea los receptores D2 mesolímbicos sólo en un 20%, mientras que lo hace en el90% de los 5HT2.En los cuadros psicóticos en los cuales predomina el componente disperceptivo, tienensu indicación específica los antagonistas 5HT3 (Ondansetrón, Granisetrón y otros).Añaden a su efecto alucinolítico una acción antidepresiva leve, y una acciónneuroprotectora sobre la esfera afectiva y cognitiva.Receptores para la serotoninaNo existe un receptor único para Serotonina, sino mas bien ha sido descrita toda unasuperfamilia de receptores con funciones específicas en las áreas pre y postsinápticas.Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchossubtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptoresdiferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M(bloqueado por morfina). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleonmientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar.El desarrollo del ensayo de unión al radioligando fue propuesto por Pertoutka y Snyderen 1979 para etiquetar dos clases de receptores serotoninérgicos en el cerebro. Loslugares de unión con alta afinidad por [3H]-5-HT fueron designados como receptor 5-HT1; los lugares de unión etiquetados con alta afinidad por [3H]espiperona fuerondenominados como receptor 5-HT2.Las neuronas serotoninérgicas, originarias de los núcleos del rafe, ejercen un tonoinhibidor sobre la transmisión dopaminérgica en las zonas nigroestriatales ymesocorticales limitando su síntesis y liberación. En la esquizofrenia esta inhibición dela dopamina por el control serotoninérgico está exagerada, lo que explica en parte la
  • hipoactividad dopaminérgica nigroestriatal y mesocortical Esta inhibición puede serlevantada por las moléculas antagonistas serotoninérgicas.La principal razón de la superioridad de los nuevos antipsicóticos con respecto a losneurolépticos convencionales es su propiedad antagonista 5-HT2 . El antagonismo de laactividad serotoninérgica en las zonas nigroestriatales y frontales permite unadisminución de los síntomas deficitarios y una disminución de los efectosextrapiramidales, conduciendo a una mejor tolerancia. Enlaces: http://www.psiquiatricohph.sld.cu/hph0205/hph021005.htm http://www.javeriana.edu.co/Facultades/programneuro.htm http://sanliz.com http://www.alcmeon.com.ar/11/44/05_derito.htm Noradrenalina o Dopamina Serotonina Histamina (Norepinefrina)
  • La dopamina es una monoamina del grupo de las catecolaminas, pues además del grupoamino solitario (-NH2), característico de las monoaminas, posee un grupo catecol,conformado por un anillo bencénico y 2 grupos hidroxilo (-OH).La Dopamina es el precursor metabólico inmediato de la Noradrenalina y Adrenalina,sintetizada a partir de Tirosina que, por acción de la enzima Tirosinhidroxilasa eshidroxilada para convertirse en DOPA, que posteriormente es descaboxilada por laDOPA-descarboxilasa para dar Dopamina. Debido a su posición central en elmetabolismo de las catecolaminas puede encontrarse Dopamina en cualquier lugar quese produzca Adrenalina o Noradrenalina. No obstante, su concentración a nivel delnúcleo nigroestriado es mucho mayor que la de Noradrenalina. También hay neuronasdopaminérgicas en la retina, pero su función hasta la fecha es desconocida.La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, aunque sudegradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere en función de cualsea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) seproduce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de ladopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina,momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la degradación,el ácido homovanílico (AHV).La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores.Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionantede la DA al igual que ocurría con la NA.Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que losantidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y labenzotropina.
  • Las afinidades de los APs por diferentes receptores según su constante de inhibición(Ki) expresada en nanomoles se presenta en la siguiente tabla. En fondo negro seaprecian los receptores sobre los que cada uno de estos medicamentos presenta mayorafinidad (menor Ki) y en gris los que presentan moderada afinidadAfinidad ReceptoresSegún constante de inhibición (Ki) expresada en nanomolesPara comparar de forma gráfica la afinidad de diferentes antipsicóticos ir a -->búsqueda taxonómica de esta web. Nombre: Gráfico y Leyenda: Dopamina D1 Dopamina D5 Dopamina D2 Dopamina D3 Dopamina D4 Serotonina 5- Serotonina 5- Serotonina 5- Serotonina 5- Serotonina 5- HT1A HT2A HT2C HT6 HT7 Noradrenalina Noradrenalina *Acetilcolina Histamina H1
  • a1 a2 M1-5Cuanto < más bajo es el valor, más > afinidad del receptor hay. Los valores difierensegún la fuente farmacológica aquí son mayormente de Jesús Flórez completados con latabla de arriba.Antagonismo D2 = efecto sobre síntomas positivos [todos los antipsicóticos];Agonismo 5-HT1A: efecto deletéreo en cognición [Aripiprazol]; Antagonismo5HT2A: efecto favorable en cognición por normalización del funcionamientoNMDA [todos los atípicos y clorpormazina]; Antagonismo 5-HT2C: aumento delapetito [clozapina, olanzapina]; Antagonismo alfa 1: hipotensión, efecto sedante ymejoría de memoria de trabajo bajo estados de estrés [todos los antipsicóticosatípicos]; Antagonismo alfa 2: hipertensión [risperidona]; aumenta la liberación denoradrenalina; Efecto anticolinérgico central: compromiso de funcionescognoscitivas [clozapina]; Antagonismo H1: sedación, aumento de apetito [atípicosy clorpromazina]; Antagonismo 5-HT6: elevación de acetilcolina en espaciosináptico en corteza prefrontal e hipocampo (mejoría cognoscitiva)[olanzapina yclozapina] . En los receptores de acetilcolina, la mayor parte de fuentes hacen unamedia de los 5 receptores acetilcolinérgicos del tipo M1 (M1,M4,M5) activadores de lafosfolipasa C (Gq) y los del tipo M2 (M2,M4) inhibidores de la adenilato ciclasa (Gi),acciones contrapuestas pero dan el dato medio.Fuente: psicofarmacologia.info (modificado)Ver gráfico afinidad a receptores de algunos antipsicóticos atípicosEnlaces: MECANISMO DE ACCIÓN COMPARADO DE LOS DIFERENTES ANTIPSICÓTICOS http://www.scribd.com/doc/7112190/Dopamina-ntesis-n-ReceptoresVelocidad de disociación de los antipsicóticos
  • Velocidad de disociación de diversos antipsicóticos del receptor D2 (50%). Modificadade Seeman (2005).Fuente del gráfico: Libro "Las esquizofrenias: sus hechos y valores clínicos yterapéuticos" 2007 de Alfonso Chinchilla Moreno.Imagen:Todos los fármacos antipsicóticos disponibles actualmente se unen a los receptores dedopamina. Los antipsicóticos típicos se unen fuertemente y disocian lentamente delreceptor de la dopamina, mientras que los fármacos atípicos se unen más libremente ydisocian más rápidamente. grupo D1 grupo D2 D1 D5 D2 D3 D4 Agonistas skf 38393 Dopamina Bromocriptina Dopamina Dopamina Antagonistas Alfa- Haloperidol Sulpiride Clozapina Flupentixol Distribución N. Estriado Hipotálamo N. Estriado T.olfatorio CORTEX FRONTAL Transducción de la señalEjemplo de receptores unidos a proteínas G estimulando a la Adenilato Ciclasa(Gs)
  • Hay otro tipo de transducción con proteínas G que estimula a la fosfolipasa C (PLC)(G0), con la aparición de IP3 y DAG como segundos mensajeros: verlo en estimulantesapartado varios.Acción de los receptores tipo D1 y D2 sobre la adenilciclasa.Todos los receptores dopaminérgicos son ligados a proteína G, la diferencia entre losdos grupos radica en el tipo de proteína G y los agentes mensajeros utilizados. Todoslos receptores ligados a proteína G constan de una porción extracelular que tiene elgrupo amino-terminal, una porción proteínica que atraviesa la membrana 7 veces y unaporción intracelular que posee la terminación carboxilo que con frecuencia e asocia a ungrupo palmitol.Existen diferencias en la longitud de las asas intracelulares y las terminacionescarboxílicas entre los receptores tipo D1 y los receptores tipo D2, en los primeros lasasas intracelulares son cortas, y las terminaciones carboxílicas largas, mientras los D2tienen asas intracelulares largas y terminaciones carboxílicas cortas. Adicionalmente,existen diferencias entre los genes que los codifican los de receptores D1 carecen deintrones. También estimulan la síntesis de AMP cíclico mediada por proteínas asociadas
  • a nucleótidos de guanina llamadas proteínas G, del subtipo estimulatorio (Gs).Ambos tipos de receptor son muy comunes en el núcleo caudado, putamen y núcleoaccumbens. Los receptores D1 se encuentran además en neuronas postsinápticas delestriado, la región medial del globo pálido y en la parte reticulada de la sustancia nigra.La mayoría de receptores D2 en el estriado actúan como autorreceptores. Estudios postmortem de pacientes esquizofrénicos han mostrado aumento en la densidad dereceptores D2 a este nivel, lo que probablemente se debe al tratamiento crónico conantipsicóticos pues los estudios imagenológicos in vivo de pacientes que no hanrecibido tratamiento farmacológico nunca, no fueron consistentes con este hallazgo.En el hipocampo, los receptores D1 inducen la producción tardía de proteínas,responsable de los mecanismos de potenciación del estímulo.Los receptores D2 están asociados a proteínas G del subtipo inhibitorio (Gi).La activación de los receptores tipo D1 produce activación de adenilciclasa,aumentando las concentraciones de AMP cíclico , responsable del aumento marcado dela concentración de calcio intracelular, que al parecer depende de liberación delelemento de las reservas intracelulares. Este fenómeno es importante en la liberación dedopamina al espacio sináptico.Por otra parte, la activación de los receptores tipo D2, inhibe adenilciclasa, estimula amitogénesis y produce acidificación del medio extracelular. Estos receptores D2 sonmás comunes en el cerebro humano que los D1.La mayoría de los fármacos antipsicóticos tiene mayor afinidad por uno de los 2 grupos.Las tioxantinas y fenotiazinas tienen mayor afinidad por los receptores D1, mientras lasbenzamidas y butirofenonas prefieren los receptores D2. La clozapina muestra unamoderada selectividad sobre los receptores denominados antiguamente D4, quepertenecen al grupo tipo D2. Enlaces: http://www.cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3a.htm, http://psicofarmacologia.info/basesmoleculares.html http://www.biopsicologia.net/fichas/page_71.html http://abdellab.sunderland.ac.uk/Lectures/Parmacology/ANSdoc/adrenergic8.ht ml Funcionamiento de los Núcleos de los Ganglios de la Base ySustrato neural
  • Hay un dibujo en la sección varios 2 apartado COREAS que de un vistazo se capta laexplicación de cómo funciona el modelo de los antipsicóticos bloqueo D2 del Globopálido externo de la vía indirectaLa pérdida de tejido cerebral en un intervalo de cinco años, la pérdida grave semuestra en color rosa. Los pacientes con esquizofrenia (derecha), más rápido pierdentejido cerebral que sus compañeros sanos (izquierda).Imagen cortesía de Paul Thompson, Laboratorio de Neuro Imaging, la Universidad deCalifornia.http://www.isgtw.org/?pid=1000520Alteración de la conectividad del cerebro en personas con esquizofrenia y familiares deprimer grado. Zonas de color representan una red interconectada de regiones del cerebroque muestran una actividad sincronizada (superposición de huellas en color negro yazul) cuando los sujetos descansan y permiten que su mente vague. El importe de lasincronía, que refleja la fuerza de las conexiones funcionales entre los distintos ámbitos,está aumentada en pacientes con esquizofrenia. Los parientes en primer grado de laspersonas con la enfermedad también muestran un cierto aumento, aunque menos que lospacientes. Círculo Negro: la corteza prefrontal medial. Círculo Azul corteza cinguladaposterior / precuneous. Crédito de la imagen: Susan Whitfield-Gabrieli, McGovernInstitute for Brain Research del MIT
  • http://www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1486Los voluntarios fueron escaneados mediante resonancia magnética funcional porimágenes (fMRI), mientras descansaban y mientras ejecutaban tareas de memorizaciónfáciles o difíciles. El punto de vista tradicional sobre la esquizofrenia es que lospensamientos, percepciones y emociones alteradas que caracterizan la enfermedad estáncausados por desconexiones entre las regiones cerebrales que controlan estas diferentesfunciones.Pero este estudio ha desvelado que la esquizofrenia también involucra un exceso deconectividad entre las regiones cerebrales involucradas en la reflexión sobre uno mismoy que devienen activas cuando no estamos pensando sobre nada en particular, o cuandopensamos sobre nosotros mismos.Normalmente, las personas suprimen este sistema cuando realizan tareas que demandanmucha atención, pero Susan Whitfield-Gabrieli (MIT), John D. Gabrieli (MIT), Larry J.Seidman (Escuela Médica de la Universidad de Harvard), y los otros 10 autores delestudio, encontraron que los pacientes con esquizofrenia no actúan de esta manera.http://www.amazings.com/ciencia/noticias/040309c.htmlTomografía por Emisión de Positrones (TEP) del cerebro muestran grandes diferenciasen la distribución de la actividad eléctrica en un cerebro normal, comparado con elcerebro de un paciente esquizofrénico (derecha). La esquizofrenia afecta aaproximadamente 1% de la población mundial. Reproducido con permiso de. PhotoResearchers, Inc.Todas las diferencias Neuroanatómicas y funcionales de la Esquizofreniahttp://www.schizophrenia.com/family/disease.htm ESQUIZOFRENIA ENLACES:
  • Psicopatologías. Dismetria cognitiva. Trastornos hipocampales. Fosfolipasa. Cerebro farmacología. Estados psicóticos. Neuropsiquiatría farmacología. Síntomas. Tipos de Esquizofrenia. Causas. Daños Cerebrales. Fármacos Antipsicóticos Dopamina y conducta ANTIPSICÓTICOS DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA http://cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art1a.htm PERSPECTIVA NEUROBIOLÓGICA DE LA ESQUIZOFRENIA Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia http://www.schizophreniaforum.org/ http://www.schizophrenia.com/ http://yaletomorrow.yale.edu/news/schizophreniaresearch.htmlAfinidad al receptor D2 de los antipsicóticos:Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNSDrug Reviews 1997; 3:120-47 El mismo gráfico pero más completo
  • (adaptado de Zito 1994 & Kane 1996)Gráficos sacados de psicofarmacologia.info
  • Gráficos de http://www.msc.es/estadEstudios/publicaciones/docs/20001-01.pdfPerfil Antipsicótico Potencia Efectos Síntomas Nombre Sedación antipsicótica vegetativos extrapiramidalesPerfenazina + ++(+) ++ +Leyenda: (+) muy leve, + leve, +(+) moderado, ++ intenso, ++(+) potente, +++ muypotente* Fuente de la búsqueda: farmacología humana, Jesús Flórez
  • Principales reacciones extrapiramidales por antipsicóticosFuente:http://www.bipolarweb.com/ANTISICOTICOS.htm
  • Biodisponibilidad Dosis Antipsicóticos IntoleranciaFARMACOCINETICACARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LOS ANTIPSICOTICOSAbsorción Vía oral: pico máximo plasmático, 2-4 horas (absorción modificada por café, té, anticolinérgicos, antiácidos). Vía intramuscular: pico máximo, 20-30 min. Se desaconseja la vía intravenosa.Distribución Gran variabilidad interindividual de niveles plasmáticos (entre 10-100 veces; efecto del primer paso hepático). Unión a proteínas plasmáticas en un 90-98%. Alta lipofilia. Alta biodisponibilidad. Afinidad preferente en SNC, pulmones, tejidos altamente vascularizados.Eliminación Metabolización preferente en microsomas hepáticos: Glucuronoconjugación Hidroxilación Sulfóxidos Eliminación renal:
  • 1/2 a (Vida media de distribución): 2 horas (oral) 1/2 ß (Vida media de eliminación): mayor de 30 horas (oral)Su absorción tras la administración oral es rápida (2-4 horas) pero susceptible aalteraciones por diferentes factores como son los antiácidos, los anticolinérgicos, el caféy el té, que actúan retardando su absorción. Se recomienda el intervalo de 2 a 4 horasentre el consumo de estos productos y la administración de un antipsicótico. Laabsorción por vía intramuscular es todavía más rápida (10-30 minutos). Si se precisa unefecto inmediato, se recomienda el músculo deltoides por su irrigación 3 veces superiora la musculatura glútea. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas (90-98% del total), su molécula activa, es decir la fracción libre, aumenta considerablementeen situación de hipoproteinemia.Se metabolizan en el hígado, basicamente en el sistema citocromo P-450. Sueliminación es urinaria y en menor proporción biliar. Con la edad el tiempo deeliminación aumenta, produciendo un mayor riesgo de acumulación del fármaco.Alcanzan niveles plasmáticos estables en 5-10 días. Su vida media oscila entre 10 y 24horas, facilitando así una cómoda administración de una sola dosis diaria cuando elpaciente logra una condición estable.Todavía persiste la controversia sobre la relación entre niveles plasmáticos de losantipsicóticos y su respuesta clínica. Los resultados hasta ahora obtenidos al respecto noson concluyentes. Tampoco parece definitiva la existencia de "ventanas terapéuticas"para los antipsicóticos. 3 hipótesis; hipoactividad, hiperactividad yneurotoxicidad mediada por glutamatoRol del glutamatoEl glutamato es el neurotransmisor excitatorio más importante del sistema nerviosocentral, estimulando todas las neuronas de una forma no específica.Es sintetizado a partir de glutamina por la enzima mitocondrial, glutaminasa y luegoalmacenada en vesículas hasta su liberación.El glutamato liberado por las neuronas puede tomar 2 vías: a) una parte es recaptada enla membrana presináptica mediante mecanismos altamente específicos, b) gran parte es captada por los astrocitos, la mayoría del glutamato glial es convertido en glutamina, que es transportada a la hendidura sináptica donde es convertido nuevamente a glutamato. La liberación de glutamato en la hendidura sináptica es inhibida por drogas anticonvulsivantes como
  • lamotigrina.Hay 6 tipos de receptores postsinápticos de glutamato, 3 de ellos están unidos a canalesiónicos, y los otros 3 son asociados a proteína G.Los receptores asociados a canales iónicos son el N-metil-D-aspartato (NMDA), el a-amino 3-hidroxi 5-metilisoxazol 4-ácido propiónico (AMPA) y el receptor de Kainato.Los receptores asociados a proteína G son los receptores metabotrópicos tipo I, II y III.El NMDA está ligado a un canal de calcio dependiente de voltaje. En estado de reposono es activado por glutamato, pues un ion magnesio lo bloquea, cuando la membrana sedespolariza, el magnesio se libera, permitiendo la entrada de calcio. Este tipo de receptor se encuentra en todo el encéfalo, pero en mayores cantidades en el hipocampo y el neocórtex. Se ha asociado con procesos de aprendizaje y muerte neuronal cuando permanece despolarizado por períodos prolongados. Anestésicos disociativos como la ketamina, y sustancias estimulantes como la fenilciclidina actúan a este nivel. Se cree que los receptores NMDA tiene un rol importante en la patogénesis de la esquizofrenia, basados en la observación de los síntomas psicóticos producidos en casos de intoxicación por fenilciclidina. También se ha postulado que las alteraciones de la esquizofrenia son causadas por muerte neuronal aceleradamediada por estos receptores.Los receptores de kainato se encuentran en cantidades abundantes en el hipocampo,están asociados a un canal de sodio que al permanecer abierto por tiempos prolongados,permite una entrada masiva del catión produciendo muerte neuronal por sobrecargaosmótica. En estudios de pacientes con esquizofrenia se han encontrado mayoresconcentraciones de este tipo de receptor en la corteza frontal, y disminución de losmismos en el hemisferio izquierdo.Nuevos Antipsicóticos agonistas receptor mGluR2 antagonizan 2AR o receptor dela serotonia 5-HT2http://www.nature.com/nature/journal/v452/n7183/fig_tab/452038a_F1.htmlEFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS
  • NEUROLOGICOS----------- Distonía aguda. Acatisia. Parkinsonismo. Tembloresperiorales (Sdr. "del conejo"). Acinesia. Discinesia tardía. Disnea e HiperventilaciónGASTROENTEROLOGICOS--- Sequedad de boca. Sialorrea. Transtornos de lamotilidad esofágica. Constipación. Ileo paralítico.UROLOGICOS---- Retención urinaria. Tenesmo. Disuria. Polaquiuria.HEPATICOS------ Colestasis intrahepática (ictericia). Hepatotoxicidad(clorpromacina).CARDIOVASCULARES--------- Taquicardia. Hipotensión. Cambios ECG. Arritmias(tioridacina). * Algunas drogas antipsicóticas son bloqueantes de canales de calcio anivel neuronal, del músculo cardíaco y del músculo liso. Por ejemplo, la tioridazina y lapimozida, lo cual puede explicar su mayor toxicidad cardíaca (prolongación delintervalo QT y taquicardia ventricular con riesgo de torsión de punta). Miocarditis en laclozapina por hipereosinofiliaHEMATOLOGICOS--- Leucocitosis. Eosinofilia. Aplasia medular. Trombocitopenia.Agranulocitosis o Neutropenia (clozapina) es la disminución aguda o crónica degranulocitos de la sangre, condición anormal de la sangre que puede predisponer alcuerpo humano a contraer infecciones.ENDOCRINOS--------- Hiperprolactinemia. Amenorrea. Ginecomastia. Galactorrea(sulpiride). Aumento de peso.Web interesante de los Orexígenos (estimuladores del apetito)SEXUALES------- Transtornos de la eyaculación y/o erección. Pérdida de la libido.Frigidez.
  • DERMATOLOGICOS------- Dermatitis alérgica. Dermatosis por contacto.Fotosensibilidad. Urticaria. Decoloración de la piel. Pigmentación. Exantemasmaculopapulares.OCULARES------- Visión borrosa. Queratopatías. Cataratas estrelladas y planas(clorpromacina). Retinopatía pigmentaria (tioridacina). Empeoramiento del glaucoma.S.N.C---------- Astenia. Sedación. Somnolencia. Disminución del umbral convulsivo.Delirium. Hipotermia (edad avanzada).OTROS------- Síndrome Neuroléptico Maligno. NeumoníaDiabetes y sobrepesoDiabetes tipo 2 y un gran aumento de peso, con causa multifactorial por bloqueo dediversos receptores a nivel central como periférico, verlo aquíUna de las causas es que aumentan significativamente la actividad de la enzima AMPquinasa (AMPK) en el hipotálamo, región del cerebro que, entre otras funciones, regulael apetito por bloqueo de los receptores de la histamina H1. Estos dos elementosbioquímicos -el receptor de la histamina H1 y la enzima AMP quinasa- estánrelacionados con la regulación de la ingesta de comida.Toxicidad NeurolépticaApoptosis neuronal1. Toxicidad de los metabolitos de los antipsicóticos más en los típicos que en losatípicos, en las mitocondrias celulares produciendo muerte neuronal, concentración demonoaminas en el citoplasma e inhibición de la respiración celular mitocondrial por unaselectiva inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductasa (en el complejo I).2. Disminución de sustancia gris en el cerebro, retraso cognitivo, sensorial (retrasomental, retraso sensorial, además del motor) por disminución de la señal dopaminérgicaBloqueo D2 produce down regulation D1 en todo el cerebro e inhibiendo la producciónde neutrofinas (plasticidad y desarrollo neuronal impidiendo apoptosis).Por bloqueo receptores 5HT-2 y a1.La familia de receptores 5HT2 está conformada por 3 subtipos de receptores ligados aproteína Gq, también el receptor a1, que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositolUn fosfoinosítido, inositol fosfato o simplemente inosítido, es un fosfolípido quecontiene en su estructura uno o más inositoles modificados por adición de uno o másgrupos fosfato. Poseen especial relevancia en biología celular puesto que actúan comosegundos mensajeros en la transducción de señal de las células.Verlo con más detalle: en antidepresivos y en estimulantes
  • Ver más efectos iatrogénicos: Prolongación del intervalo QT,Síndrome Neuroléptico Maligno, Aumento de Prolactina, Acatisia ydisnea Respiratoria y otros. Enlaces: http://platea.pntic.mec.es/%7Ejdelucas/psicofarmacos.htm REACCIÓN DISTÓNICA AGUDA POR FÁRMACOS Distonía aguda Neurolépticos Atípicos en detalle sus efectos secundarios (en alemán)COMENTARIOS DE: Perfenazina1 # 266 insanePublicado: 30-12-2007 03:23:31la verdad que no se como expresarlo, es solo que no entiendo muy bien a los que estanen contra de la psiquiatria, mi opinion es que en algunos casos funciona, yo tomoperfenazina y me la recetaron despues de un cuadro psicotico producido por drogas y laverdad me ayudo mucho, senti el cambio radical de otras veces en las que no memedicaba y creanme que fue muy grande, ahora lo que me preocupa es si me produciraalgun efecto negativo despues, espero que no2 # 102 anónimoPublicado: 03-01-2007 10:15:45Yo soy de Mexicoy te puedo decir que elcaso de mi madre era mucho, mucho peor queel tuyo, ella alcanzaba la fase leonina de la enfermedad. Consultacon tu medico sobreleptosiquede 10 mg de laboratorio psicofarma. No es caro y en verdadha funcionadoexcelentemente a mi madre y no anda sedada, solo mas tranquila y esta trabajando comoradioperadora en el negocio familiar. Lo hace muy bien yesen verdad una excelentetrabajadora, cosa curiosa ella se desembuelve mas y mejor por el radio o telefono que enpersona pues le da desconfianza la gente que no conoce. Ademasde eso toma akineton.Es decir...tiene una vida 99% normal3 # 9 charliPublicado: 30-11--0001 00:00:00pruebaLeer más:http://www.psicofarmacos.info/?contenido=antipsicoticos&farma=leptopsique-trifalon-decentan#ixzz25cjI1vRkUnder Creative Commons License: Attribution