Seminar 29-11-2013 Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep

466 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
466
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
12
Actions
Shares
0
Downloads
3
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Seminar 29-11-2013 Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep

  1. 1. Cytokines en Bot ep o gr k er w Inzichten vanuit de immunologie se ot B o or op e st O nErik Lubberts s e Erasmus MC ine ok t yAfdelingen Reumatologie & Immunologie C Rotterdam (E.Lubberts@erasmusmc.nl)
  2. 2. Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen r g k er Voor bijeenkomst mogelijk relevante e w Geen s relaties met bedrijven ro po • Sponsoring of onderzoeksgeld o te • Reumafonds • Honorarium of andere (financiële) s • Novartis tO vergoeding • ROCHE Bo • Andere relatie, namelijk consultancy • Merck Serono en s • AbbVie ine • Janssen Research ok yt C ep o
  3. 3. Inhoud • “Osteoimmunology” ep • Bot-structuur en -functie (osteoblast/osteoclast/osteocyt) ro g rk we • Verschillende voorlopercellen osteoblast / osteoclast se o or op • RANKL/RANK/OPG systeeme st tO Bo en • Pathogenese van osteoporose: es kin o veranderingen in immuunsysteem? yt C • ontsteking • ‘aging’ (post-menopausaal)
  4. 4. Wat wordt er verstaan onder de term ‘osteoimmunology’ / osteoimmunologie? ep o gr rk ezowel de A. Interdisciplinair onderzoeksgebied dat ew bestudeert osteologie als immunologie oros op e B. Interdisciplinaire benadering om te begrijpen hoe st tO botcellen het immuunsysteem en hematopoietische Bo cellen beïnvloeden en hoe hematopoietische cellen en en es het immuunsysteem botcellen beïnvloeden kin o yt C.C Interdisciplinaire benadering om de ‘cross-talk’ tussen botcellen en het immuunsysteem te begrijpen D. A, B, en C
  5. 5. Het “osteoimmuun” systeem gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304 st O se o or op e er w
  6. 6. Bot homeostase Bot homeostase wordt gereguleerd door de balans tussen botvorming en botafbraak (resorptie), gecoördineerd door osteoblasten en osteoclasten ep ro g k er elk jaar vervangen In volwassenen: meer dan 10% van het totale bot wordt ew s ro po en osteoclasten (lifespan 7 Osteoblasten (lifespan 3 maanden tot 1,5 jaar) o te groeifactoren en cytokines maar weken) worden gereguleerd door Os lokale t ook door onderdelen van hetBo immuunsysteem en es Verlies van dezekin leidt tot botziekten zoals osteoporose (netto balans o verlies van botmassa) of osteopetrose (te veel botvorming, verhoogde botyt C dichtheid)
  7. 7. Schematische weergave van bot matrix gr k ep o en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C D. Heinegard et al., Structure and biology of cartilage and bone matrix noncollagenous macromolecules. FASEB J 1989, 3:2042-51
  8. 8. Schematische weergave van de ontwikkeling van botcellen. ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9
  9. 9. Osteoclasten zijn afkomstig van hematopoietische voorloper cellengroep waarvan k er zijn ook immuuncellen afkomstig w en s o yt C ine k ot B st O se o or op e
  10. 10. Figure 1-3 gr k ep o en s o yt C ine k ot B st O se o or op e er w
  11. 11. Leukocyten Fagocyten Lymfocyten •B-lymfocyt r g •T-lymfocytk r we •Nul-cellen: se -oro cellen p NK eo -K cellen •Neutrofiel polymorfen: -neutrofiel -baso -eo •monocyten ot •macrofagen en B es kin o yt Niet-specifiek C Immuunsysteem ep o st O Specifiek Immuunsysteem
  12. 12. dendritic cell (mDC) ep o gr k t imDCo B n se monocyte st O se o or op e er w pre-OC ine k o yt C macrophage osteoclast (OC)
  13. 13. gr k ep o en s ine k o yt C Lubberts E et al. ot B st O se o or op e er w
  14. 14. gr k ep o en s ine k o yt C Lubberts E et al. ot B st O se o or op e er w
  15. 15. Welk moleculair mechanisme speelt een cruciale rol in botafbraak / osteoporose? ep A. Interactie tussen osteoblasten en (pre) osteoclasten via ro g rk RANKL/RANK systeem we se B. Activatie van osteoclasten door Toro cellen op e C. Activatie van osteoclasten door proinflammatoire cytokines st tO zoals TNF, IL-1, IL-6, en RANKL waarbij osteoblasten niet Bo enzijn altijd noodzakelijk es kin D. A, B, eno C yt C
  16. 16. RANKL = receptor activator of NF-kB ligand (Tumor necrosis factor (TNF)-related cytokine) ep o •andere namen: gr k OPGL (osteoprotegerin ligand) er ew ODF (osteoclast differentiation factor) s ro cytokine) TRANCE (TNF-related activation-induced po o te Os ot B RANK = receptor activator of NF-kB (TNF receptor family) n s eprotein •type I transmembrane ine ok yt C OPG = osteoprotegerin (soluble TNF-related protein) •decoy receptor, structureel verschillend van RANK
  17. 17. hematopoietic OC precursor M-CSF OPG ep o gr k RANK se o or op e st RANKL en s tO o B ine ok stromal cells Osteoblast/bone yt C er w differentiation fusion and activation Bone From: Gravallese, E. et al. AR, 2001
  18. 18. Cellen en cytokines verantwoordelijk voor vernieuwing OC ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
  19. 19. Mechanisme van bot remodeling ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Martin et al. New mechanism and targets in the treatment of bone fragility. Clinical Science 2007, 112: 77-91
  20. 20. ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005, 115: 3318-3325.
  21. 21. Signaal transductie tijdens osteoclastogenese OSCAR gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304 st O se o or op e er w
  22. 22. Osteoimmunologische interacties tussen osteoclasts en osteoblasts ep o OSCAR gr k en s ot B ine k o yt C Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304 st O se o or op e er w
  23. 23. Ontstekings-gemedieerde bot resorptie gr k ep o Rheumatoid Arthritisr we en s o yt C ine k ot B st O se o or op e
  24. 24. ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
  25. 25. A B ep o gr k er w RANK C en s ot B se o or RANKL op e st D O ine k o yt C RANKL TRAP
  26. 26. Mechanisme van botafbraak (artritis) ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Sato et al. 2006. Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology. Curr Opin Rheum 18: 419-426
  27. 27. Vele cellulaire interacties en cytokine signaal routes zijn betrokken bij de aansturing van chronische, destructieve synovitis B cell RANKL se o Macrophage or op e st HLA -D R AntigenPresenting Cells B cell or macrophage Pannus Synoviocytes B tO o en s ep o gr k Soluble factors and direct cell–cell contact T cell Immune complexes Bacterial products IL-1, TNF-α, etc α Rheumatoid Factors/ACPA er w IL-1 and TNF-α α Chondrocytes ine k o yt C Articular cartilage Production of collagenase and other neutral proteases Modified scheme from: Arend W. Semin Arthritis Rheum. 2001;30(suppl 2):1-6; Arend WP, Dayer J-M. Arthritis Rheum. 1990;33:305-315.
  28. 28. Schematische weergave van cellulaire routes betrokken bij gewrichtsontsteking (synovitis) en gewrichtsdestructie APC IL-4 IL-12 TGFβ, IL-6 IL-23 Th2 IL-4 B cell Th17 IL-17A, IL-17F IL-21, IL-22 ? ot B (auto) Antibodies / IC Cartilage ine k Chondrocytes o yt C en s Th1 se o or op e IFN-γ st O ep o gr k er w Mono/MØ TNFα, IL-1, IL-6 Fibroblast MMPs, RANKL, IL-6 RANKL/OPG Osteoclast Bone and cartilage erosion Pannus Bone E. Lubberts. IL-17/Th17 targeting: on the road to prevent chronic destrucitve arthritis? Cytokine 2008, Feb;41(2):84-91.
  29. 29. gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676 st O se o or op e er w
  30. 30. Functies van cytokines in de regulatie van osteoclast differentiatie door T cellen gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304 st O se o or op e er w
  31. 31. OPG TGFbeta TGFbeta + osteoblast L NK RA IL-17 (activated) RANKL IL-17 en s ine k - yto C er w se pre-oc oro op e osteoclastogenesis st IL-1 O TNF t Bo RANKL T gr k synoviocyte RANKL IL1/T NF RA NK L DC IL-4 OPG From: Lubberts et al. Cytokine regulation of bone erosion. PIR 2004. ep o OC bone resorption
  32. 32. Voorbeeld van de rol van een geactiveerde T cell dmv IFN-gamma op de osteoclast vorming en functie ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9
  33. 33. Verhoogde osteoclastogenese door Th17 cellen in een cocultuur systeem maar niet in een RANKL-M-CSF systeem gr k ep o en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Sato et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone Destruction. J Exp Med 2006, 203: 2673-82
  34. 34. Mechanisme van bot destructie in RA gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676 st O se o or op e er w
  35. 35. Anti-reumatische “middelen” voor het onderdrukken van bot destructie gr k ep o en s ot B ine k o yt C Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676 st O se o or op e er w
  36. 36. Pathogenese van osteoporose: verandering in immuunsysteem? gr k ep o se o or op e er w ‘Aging’ (post-menopausaal) st O en s o yt C ine k ot B
  37. 37. Wat is de “common factor” tussen postmenopausale osteoporose en ontsteking geïnduceerde botafbraak? p g k er oe r ew s ro A. Het RANKL/RANK/OPG o systeem p o te B.. Proinflammatoire cytokines zoals IL-1, TNF, IL-6 Os ot B C. T cellen n se D. A, B, ne C i en ok yt C
  38. 38. Effect van ovariectomy met vervolgens oestrogeen therapie op de productie van IL-1, TNF, en GM-CSF ( PBMC) ep o Oestrogeen therapie (oraal: 0,625 mg/dag) gestart 4 wkn na OVX (n=9) en s ot B st O se o or op e IL-1 r g rk we TNF ine k o yt C GM-CSF From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27
  39. 39. Oestrogeen deficiëntie leidt tot verhoogde RANKL expressie op BMC, T en B cellen in postmenopausale vrouwen ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Premenopausaal Oestrogeen deficiënt postmenopausaal Oestrogeen behandeld postmenopausaal From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27
  40. 40. Schematische weergave van de belangrijkste mechanismen en ‘feedback’ interacties die door oestrogeen deficiëntie leiden tot botverlies ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
  41. 41. T cel deficiënte muizen zijn beschermd tegen ovariectomy (OVX)geïnduceerd botverlies ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C Specifieke rol voor T cel TNF From: Weitzmann et al. The role of T lymphocytes in bone metabolism. Immunol Reviews 2005, 208: 154-168.
  42. 42. Oestrogeen remt T cel TNF productie door regulatie van T cell differentiatie en activiteit in beenmerg, thymus, en perifere lymphoide klieren ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194
  43. 43. ep o gr k en s ot B se o or op e er w st O ine k o yt C From: De Martininis et al. 2006. Senile osteoporosis: Is it an immune-mediated disease? Inflamm. Res. 55:399-404
  44. 44. Take home messages 1. “Osteoimmunology”: interdisciplinair onderzoeksgebied dat de interactie tussen het immuunsysteem en ep het o gr ‘musculoskeletal’ systeem bestudeert k er ew 2. De homeostase van het ‘musculoskeletal’ systeem wordt s ropathways die overlap in belangrijke mate beïnvloed door po o te vertonen in botbiologie en s biologie van ontsteking tO 3. Er zijn steeds meer bewijzen dat osteoporose is Bo en geassocieerd es veranderingen in het immuunsysteem met kin o 4. T cel / proinflammatoire cytokine(s) spelen niet alleen yt C een rol in ontstekings-geïnduceerde botresorptie maar mogelijk ook in post-menopausale osteoporose
  45. 45. gr k ep o en s o yt C ine k ot B st O se o or op e er w

×