Breve revisión sobre el impacto de la primera pentraxina descubierta en la enfermedad cardiovascular.

1. P.C.R. Ernest Spitzer Cano R1 de Cardiología - HUMS 16-01-09

2. Inflamación Aterogénesis Vulnerabilidad de la Placa (1990’s) Marcadores proteicos Aterosclerosis en sujetos sanos Recurrencia de EVA (Indicadores no invasivos) PCR

3. Mantovani et al. Pentraxins in Innate Immunity: From C-Reactive Protein to the Long Pentraxin PTX3. J Clin Immunol (2008) 28:1–13.

4. Rader, DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000; 343:1179.

5. Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499. Poca especifidad, sin embargo… Asociación significativa con prevalencia de EVA subyacente, recurrencia de EVA, incidencia de nuevos eventos de EVA

6. Inflamación Aterogénesis Vulnerabilidad de la Placa (1990’s) PCR Marcador inflamatorio Heribert Schunkert, M.D., and Nilesh J. Samani, M.D., F.Med.Sci. Elevated C-Reactive Protein in Atherosclerosis — Chicken or Egg?. N Engl J Med 2008; 359:1953-1955 . ? Participante directo en la progresión de la EVA Podría promover un estado proinflamatorio/ proaterosclerótico

7. Marcador Inflamatorio y de Riesgo Cardiovascular

8. Definiciones Método tradicional Umbral de 3-5 mg/L Riesgo EVA 0.3-3.0 mg/L (PCR-as) Bajo: <1 mg/L Medio: 1-3 mg/L Alto: >3 mg/L EVA estable >3 mg/L – Mal pronóstico SCA >10 mg/L – Mal pronóstico Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.

9. Variabilidad Sujetos sanos Clin Chem. 2001 Mar;47(3):444-50. Variabilidad anual similar a la del Col-T EVA estable Arch Intern Med 2005 Jan 24;165(2):221-6. 40% cambiaron su categoría de riesgo de la 1a a la 2a muestra Los cambios de la PCR fueron de 1.79 mg/L (95% IC, 1.60-2.00) y los de IL6 de 2.69 pg/mL (95% IC, 2.29-3.18), indicando un posible “estado inflamatorio dinámico”

10. PCR como predictor de IM Ridker, PM, Circulation 2001; 103:1813.

11. Colesterol, PCR y riesgo de IM Ridker, PM, Glynn, RJ, Hennekens, CH, Circulation 1998; 97:2007.

12. FRCV Sedentarismo Dislipemia Diabetes tipo 2 Hipertensión Tabaco Edad IMC Sd. Metabólico Homocisteína Lp(a) ↑ PCR ¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente?

13. ¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente? Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

14. Evidencia: A favor… Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa un RR 2 (IC 95% 1.6-2.5) para padecer eventos coronarios mayores Danesh, J et al. BMJ 2000; 321:199. Meta-análisis de 11 estudios poblacionales. Estudio CC con 2500 casos y 4000 controles con un seguimiento medio de 18a, OR ajustado fue de 1.45 para ECC. Casos = IM o Muerte por ECC. Sin embargo, OR menor que el encontrado para CT, Tab, TA. >2 vs. <0.78 mg/L. Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Islandia. Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa un RR 1.58 (95% CI 1.48-1.68) para padecer eventos coronarios mayores Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Meta-análisis de 22 estudios prospectivos.

15. Evidencia: En contra… En 15000 sujetos de la tercera encuesta NHANES, la presencia de PCRas alta (>3 mg/L) fue rara en ausencia de FRCV tradicionales: 4.4% en H y 10.3% en M. Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2005; 165:2063. En el estudio ARIC, la PCRas no añadió información significativa a los FRCV tradicionales. An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med 2006; 166:1368.

16. Score de Reynolds Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

17. ¿Es la PCR un predictor de aterosclerosis subclínica? No existe una relación estadísticamente significativa entre la PCRas ajustada a FRCV y el score de Agatston. 2726 sujetos. Khera et al. Relationship between C-reactive protein and subclinical atherosclerosis: the Dallas Heart Study. Circulation 2006; 113:38. Reilly et al. C-reactive protein and coronary artery calcification: The Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (SIRCA). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:1851. Si la PCRas no está relacionada al tamaño de la placa, entonces su relación con la mortalidad CV debe reflejar la morfología, composición o vulnerabilidad de la misma.

18. Grupos específicos Mujeres RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L) Danesh et al. N Engl J Med 2004; 350:1387. > 65a RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L) Cushman et al. Circulation 2005; 112:25. I. Renal > Mx CV con niveles > de PCR y SAA Zimmermann et al. Kidney Int 1999; 55:648.

19. PCR en EC estable Episodio isquémicos transitorios Riesgo de Eventos CV* Lesiones por Angiografía o CT Progresión de lesión aterosclerótica Riesgo de ruptura de placa vuln.

20. PCR en placas vulnerables >AI+IAM que en IAM sin AI previa Sindromes coronarios agudos Lesiones AG complejas en SCASEST >SCASEST que en angina estable

21. Pronóstico en SCASEST Morrow et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1460. Toma de muestra: Al ingreso n = 437 Tiempo a Eventos: 14 días

22. Pronóstico en SCASEST Lindahl et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl JMed 2000; 343:1139. Toma de muestra: Primeras 24h n = 917 Tiempo a eventos: 37 semanas

23. Pronóstico en SCASEST Biasucci et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999 Feb 23;99(7):855-60. Toma de muestra: Al alta n = 53 Tiempo a eventos: 1 año <2.5 2.6-8.6 >8.7 mg/L

24. Pronóstico en IAM En las primeras 6h de inicio: IAM o Mx en 30d o Mx a 3a En 12-24h de inicio del IAM: > Mx 30d, > tamaño de infarto , > ICC Como marcador de riesgo de IAM posterior: después de 6 sem. (resultados dudosos post ajustes)

25. Isquemia recurrente post-CABG < 3 mg/L > 3 mg/L Toma de muestra: Preoperatoria n = 86 Angina E/I CABG Seguimiento 3.6 años Milazzo et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84:459. 25% 4%

26. Riesgo post-PCI < 3 mg/L > 3 mg/L Toma de muestra: Preprocedimiento n = 121 Angina E/I PTCA Seguimiento: 1 año Buffon et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999 Nov 1;34(5):1512-21. 22% 0% Complicaciones intrahospitalarias 63% 27% Reestenosis clínica

27. Otras asociaciones con la PCR Vasculopatía del TSP y falla del org. ICC, ICC-D, Mx (HR 1.53) ACxFA, fracaso en CV, recurrencia Ater. carot, ACVs, mal pronóstico HTA

28. Mecanismos Fisiopatológicos

29. Se fija a fosfocolina… … en celulas dañadas y patógenos.

30. PCR

31. Efectos procoagulantes… Blood. 1993 Jul 15;82(2):513-20. Monocitos en sangre periférica. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81. La act. procoagulante de la PCR se bloquea con Ac anti FT

32. Nature. 2008 Dec 18;456(7224):989-92. SAP PCR

33. FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al.

34. FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X

35. FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X

36. Interviniente en la Fisiopatología de la Enfermedad Aterosclerótica

37. A favor… Native C-reactive protein increases whereas modified C-reactive protein reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Schwedler et al. Circulation 2005 Aug 16;112(7):1016-23. Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany. Ratas ApoE (-/-) de 14 sem 2 mg/kg SC/sem de PCR nativa por 8 sem Placa aórtica 4 veces mayor Elevación de ICAM, VCAM y CD154 SF

38. A favor… Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Pepys MB et al. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21. University College London, Rowland Hill Street, London, UK. Modelo murino de IAM PCRh IV iPCRh + PCRh IV PCR incrementó la zona de necrosis PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento 1,6-bis(fosfocolina)-hexano Cardioprotector

39. PCR y tamaño de infarto Kitsis RN; Jialal I. Limiting myocardial damage during acute myocardial infarction by inhibiting C-reactive protein. Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):513-5. Pepys et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.

40. A favor… C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. Griselli M et al. J Exp Med 1999 Dec 20;190(12):1733-40. Department of Histopathology, Hammersmith Hospital, London, United Kingdom. Modelo murino de IAM PCRh IV PCRh post Depleción del Complemento PCRh incrementó la zona de necrosis en un 40% PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento (Factor del Veneno de Cobra – C3b)

41. En contra… PCRh purificada ↑ ON en cel. Vasc. PCR En cultivo de Mo/MDM, no ↑ FT, pero sí ↑ MCP1 Circulation 2005 Mar 29;111(12):1530-6. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 Jun;25(6):1225-30. En Mo en sangre perif., sí ↑ FT (efecto indirecto) Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81. PCR purificada No es capaz de activar al endotelio

42. Tratamiento

43. PCR y fármacos Abciximab previene ↑PCR post PCI El AAS no reduce la PCR en s. sanos B-Bloqueantes (análisis post hoc) A >PCR, >beneficio de AAS

44. PCR y Glitazonas n = 125 Pcts con ECV sin DM PCRas 1-10 mg/L Seguimiento: 12 semanas Hanefeld et al. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein: the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 23;49(3):290-7

45. PCR y TRH n = 365, Mujeres post-menopáusicas Seguimiento: 36 meses Cushman et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation 1999; 100:717.

46. PCR y Estatinas Disminuye expresión de IL-6 y TNFalfa Disminuye la transcripción del gen CRP

47. PCR y Estatinas ↓ PCR en 13 a 50% ↓ PCR en SCA y en P. primaria No existe ventajas entre estatinas ↓ PCR a partir de la segunda semana

48. AFCAPS/TexCAPS 2001 (P. primaria): Lovastatina redujo la PCR en casi 15% Redujeron los eventos coronarios en ptes con PCR alta y CT/HDL normal. Fase Z del Estudio A a la Z 2004 (Post-SCA): Simvastatina a dosis altas (80mg/d), reduce los niveles de PCR y se asocia a < eventos CV La Mx a los 2a es significativamente mayor en PCR > 3 mg/L Estudio PROVE IT-TIMI 22 2005 : n = 4162, SCA. Atorvastatina 80mg/d vs Pravastatina 40mg/d. <3% de los cambios en PCR se adjudicaron al cambio en LDL-C A <PCR, mayor riesgo de IAM o muerte cardiaca Estudios REVERSAL 2005 : 502 pcts con enfermedad coronaria angiográfica Midieron la progresión de aterosclerosis con IVUS La progresión se correlacionó con: LDL-C, PCR, ApoB100 PCR y Estatinas

49. PCR y Estatinas Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

50. JUPITER ↓ LDL-C 50% ↓ PCR 37% n = 17802 Sujetos sanos: LDL-C<130, PCRas>2 Rosuvastatina 20 mg/d Seguimiento: 1.9 años Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. Placebo EVA: 0.77 por cada 100 EVA: 1.36 por cada 100

51. JUPITER Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.

55. Secuencia