Proteína C Reactiva
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Breve revisión sobre el impacto de la primera pentraxina descubierta en la enfermedad cardiovascular.

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Proteína C Reactiva Proteína C Reactiva Presentation Transcript

  • P.C.R. Ernest Spitzer Cano R1 de Cardiología - HUMS 16-01-09
  • Inflamación Aterogénesis Vulnerabilidad de la Placa (1990’s) Marcadores proteicos Aterosclerosis en sujetos sanos Recurrencia de EVA (Indicadores no invasivos) PCR
  • Mantovani et al. Pentraxins in Innate Immunity: From C-Reactive Protein to the Long Pentraxin PTX3. J Clin Immunol (2008) 28:1–13.
  • Rader, DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000; 343:1179.
  • Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499. Poca especifidad, sin embargo… Asociación significativa con prevalencia de EVA subyacente, recurrencia de EVA, incidencia de nuevos eventos de EVA
  • Inflamación Aterogénesis Vulnerabilidad de la Placa (1990’s) PCR Marcador inflamatorio Heribert Schunkert, M.D., and Nilesh J. Samani, M.D., F.Med.Sci. Elevated C-Reactive Protein in Atherosclerosis — Chicken or Egg?. N Engl J Med 2008; 359:1953-1955 . ? Participante directo en la progresión de la EVA Podría promover un estado proinflamatorio/ proaterosclerótico
  • Marcador Inflamatorio y de Riesgo Cardiovascular
  • Definiciones Método tradicional Umbral de 3-5 mg/L Riesgo EVA 0.3-3.0 mg/L (PCR-as) Bajo: <1 mg/L Medio: 1-3 mg/L Alto: >3 mg/L EVA estable >3 mg/L – Mal pronóstico SCA >10 mg/L – Mal pronóstico Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.
  • Variabilidad Sujetos sanos Clin Chem. 2001 Mar;47(3):444-50. Variabilidad anual similar a la del Col-T EVA estable Arch Intern Med 2005 Jan 24;165(2):221-6. 40% cambiaron su categoría de riesgo de la 1a a la 2a muestra Los cambios de la PCR fueron de 1.79 mg/L (95% IC, 1.60-2.00) y los de IL6 de 2.69 pg/mL (95% IC, 2.29-3.18), indicando un posible “estado inflamatorio dinámico”
  • PCR como predictor de IM Ridker, PM, Circulation 2001; 103:1813.
  • Colesterol, PCR y riesgo de IM Ridker, PM, Glynn, RJ, Hennekens, CH, Circulation 1998; 97:2007.
  • FRCV Sedentarismo Dislipemia Diabetes tipo 2 Hipertensión Tabaco Edad IMC Sd. Metabólico Homocisteína Lp(a) ↑ PCR ¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente?
  • ¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente? Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
  • Evidencia: A favor… Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa un RR 2 (IC 95% 1.6-2.5) para padecer eventos coronarios mayores Danesh, J et al. BMJ 2000; 321:199. Meta-análisis de 11 estudios poblacionales. Estudio CC con 2500 casos y 4000 controles con un seguimiento medio de 18a, OR ajustado fue de 1.45 para ECC. Casos = IM o Muerte por ECC. Sin embargo, OR menor que el encontrado para CT, Tab, TA. >2 vs. <0.78 mg/L. Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Islandia. Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observa un RR 1.58 (95% CI 1.48-1.68) para padecer eventos coronarios mayores Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Meta-análisis de 22 estudios prospectivos.
  • Evidencia: En contra… En 15000 sujetos de la tercera encuesta NHANES, la presencia de PCRas alta (>3 mg/L) fue rara en ausencia de FRCV tradicionales: 4.4% en H y 10.3% en M. Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2005; 165:2063. En el estudio ARIC, la PCRas no añadió información significativa a los FRCV tradicionales. An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med 2006; 166:1368.
  • Score de Reynolds Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
  • ¿Es la PCR un predictor de aterosclerosis subclínica? No existe una relación estadísticamente significativa entre la PCRas ajustada a FRCV y el score de Agatston. 2726 sujetos. Khera et al. Relationship between C-reactive protein and subclinical atherosclerosis: the Dallas Heart Study. Circulation 2006; 113:38. Reilly et al. C-reactive protein and coronary artery calcification: The Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (SIRCA). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:1851. Si la PCRas no está relacionada al tamaño de la placa, entonces su relación con la mortalidad CV debe reflejar la morfología, composición o vulnerabilidad de la misma.
  • Grupos específicos Mujeres RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L) Danesh et al. N Engl J Med 2004; 350:1387. > 65a RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L) Cushman et al. Circulation 2005; 112:25. I. Renal > Mx CV con niveles > de PCR y SAA Zimmermann et al. Kidney Int 1999; 55:648.
  • PCR en EC estable Episodio isquémicos transitorios Riesgo de Eventos CV* Lesiones por Angiografía o CT Progresión de lesión aterosclerótica Riesgo de ruptura de placa vuln.
  • PCR en placas vulnerables >AI+IAM que en IAM sin AI previa Sindromes coronarios agudos Lesiones AG complejas en SCASEST >SCASEST que en angina estable
  • Pronóstico en SCASEST Morrow et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1460. Toma de muestra: Al ingreso n = 437 Tiempo a Eventos: 14 días
  • Pronóstico en SCASEST Lindahl et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl JMed 2000; 343:1139. Toma de muestra: Primeras 24h n = 917 Tiempo a eventos: 37 semanas
  • Pronóstico en SCASEST Biasucci et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999 Feb 23;99(7):855-60. Toma de muestra: Al alta n = 53 Tiempo a eventos: 1 año <2.5 2.6-8.6 >8.7 mg/L
  • Pronóstico en IAM En las primeras 6h de inicio: IAM o Mx en 30d o Mx a 3a En 12-24h de inicio del IAM: > Mx 30d, > tamaño de infarto , > ICC Como marcador de riesgo de IAM posterior: después de 6 sem. (resultados dudosos post ajustes)
  • Isquemia recurrente post-CABG < 3 mg/L > 3 mg/L Toma de muestra: Preoperatoria n = 86 Angina E/I CABG Seguimiento 3.6 años Milazzo et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84:459. 25% 4%
  • Riesgo post-PCI < 3 mg/L > 3 mg/L Toma de muestra: Preprocedimiento n = 121 Angina E/I PTCA Seguimiento: 1 año Buffon et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999 Nov 1;34(5):1512-21. 22% 0% Complicaciones intrahospitalarias 63% 27% Reestenosis clínica
  • Otras asociaciones con la PCR Vasculopatía del TSP y falla del org. ICC, ICC-D, Mx (HR 1.53) ACxFA, fracaso en CV, recurrencia Ater. carot, ACVs, mal pronóstico HTA
  • Mecanismos Fisiopatológicos
  • Se fija a fosfocolina… … en celulas dañadas y patógenos.
  • PCR
  • Efectos procoagulantes… Blood. 1993 Jul 15;82(2):513-20. Monocitos en sangre periférica. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81. La act. procoagulante de la PCR se bloquea con Ac anti FT
  • Nature. 2008 Dec 18;456(7224):989-92. SAP PCR
  • FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al.
  • FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X
  • FcGammaR-IIA SAP Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con el receptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X
  • Interviniente en la Fisiopatología de la Enfermedad Aterosclerótica
  • A favor… Native C-reactive protein increases whereas modified C-reactive protein reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Schwedler et al. Circulation 2005 Aug 16;112(7):1016-23. Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany. Ratas ApoE (-/-) de 14 sem 2 mg/kg SC/sem de PCR nativa por 8 sem Placa aórtica 4 veces mayor Elevación de ICAM, VCAM y CD154 SF
  • A favor… Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Pepys MB et al. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21. University College London, Rowland Hill Street, London, UK. Modelo murino de IAM PCRh IV iPCRh + PCRh IV PCR incrementó la zona de necrosis PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento 1,6-bis(fosfocolina)-hexano Cardioprotector
  • PCR y tamaño de infarto Kitsis RN; Jialal I. Limiting myocardial damage during acute myocardial infarction by inhibiting C-reactive protein. Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):513-5. Pepys et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.
  • A favor… C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. Griselli M et al. J Exp Med 1999 Dec 20;190(12):1733-40. Department of Histopathology, Hammersmith Hospital, London, United Kingdom. Modelo murino de IAM PCRh IV PCRh post Depleción del Complemento PCRh incrementó la zona de necrosis en un 40% PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento (Factor del Veneno de Cobra – C3b)
  • En contra… PCRh purificada ↑ ON en cel. Vasc. PCR En cultivo de Mo/MDM, no ↑ FT, pero sí ↑ MCP1 Circulation 2005 Mar 29;111(12):1530-6. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 Jun;25(6):1225-30. En Mo en sangre perif., sí ↑ FT (efecto indirecto) Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81. PCR purificada No es capaz de activar al endotelio
  • Tratamiento
  • PCR y fármacos Abciximab previene ↑PCR post PCI El AAS no reduce la PCR en s. sanos B-Bloqueantes (análisis post hoc) A >PCR, >beneficio de AAS
  • PCR y Glitazonas n = 125 Pcts con ECV sin DM PCRas 1-10 mg/L Seguimiento: 12 semanas Hanefeld et al. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein: the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 23;49(3):290-7
  • PCR y TRH n = 365, Mujeres post-menopáusicas Seguimiento: 36 meses Cushman et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation 1999; 100:717.
  • PCR y Estatinas Disminuye expresión de IL-6 y TNFalfa Disminuye la transcripción del gen CRP
  • PCR y Estatinas ↓ PCR en 13 a 50% ↓ PCR en SCA y en P. primaria No existe ventajas entre estatinas ↓ PCR a partir de la segunda semana
  • AFCAPS/TexCAPS 2001 (P. primaria): Lovastatina redujo la PCR en casi 15% Redujeron los eventos coronarios en ptes con PCR alta y CT/HDL normal. Fase Z del Estudio A a la Z 2004 (Post-SCA): Simvastatina a dosis altas (80mg/d), reduce los niveles de PCR y se asocia a < eventos CV La Mx a los 2a es significativamente mayor en PCR > 3 mg/L Estudio PROVE IT-TIMI 22 2005 : n = 4162, SCA. Atorvastatina 80mg/d vs Pravastatina 40mg/d. <3% de los cambios en PCR se adjudicaron al cambio en LDL-C A <PCR, mayor riesgo de IAM o muerte cardiaca Estudios REVERSAL 2005 : 502 pcts con enfermedad coronaria angiográfica Midieron la progresión de aterosclerosis con IVUS La progresión se correlacionó con: LDL-C, PCR, ApoB100 PCR y Estatinas
  • PCR y Estatinas Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at Intermediate Risk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.
  • JUPITER ↓ LDL-C 50% ↓ PCR 37% n = 17802 Sujetos sanos: LDL-C<130, PCRas>2 Rosuvastatina 20 mg/d Seguimiento: 1.9 años Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. Placebo EVA: 0.77 por cada 100 EVA: 1.36 por cada 100
  • JUPITER Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.
  • Conclusiones
    • Prevención Primaria:
      • La PCRas es el marcador inflamatorio más útil en la práctica clínica: se deben obtener dos muestras separadas dos semanas y utilizar el valor menor*.
      • Recomiendo utilizar el Score de Reynolds, ya que al incluir a la PCRas, permite definir con más precisión a los pacientes de alto riesgo e iniciar tratamiento.
      • Recomiendo iniciar tratamiento con estatinas en pacientes sin ECV con 1) diabetes, 2) LDL-C >160 mg/dl o 3) PCRas > 2mg/L
  • Conclusiones
    • Prevención Secundaria:
      • La PCRas es un marcador independiente de pronóstico en pacientes con ECV, sin embargo, no existe evidencia que permita recomendar terapias específicas para el evento agudo o la prevención secundaria en base a sus valores.
  • Conclusiones
    • Toma de muestras:
      • Para estratificación de riesgo a corto plazo en el paciente agudo: cuanto antes, mejor
      • Para estratificación de riesgo a largo plazo: 6 semanas posteriores al evento.
    • Futuro:
      • La aplicación de tratamientos para contrarestar los efectos fisiopatológicos de la PCR en los SCA, resulta un campo fascinante, que podría iniciar una nueva era en la cardioprotección.
  • Secuencia