Monografia Cannbis

Indice MONOGRAFÍA CANNABIS Vol. 12, Suplemento 2 Presentación. Gonzalo Robles ..................................................................................................................................................................................................................................................... 5 DE LA NEUROLOBIOLOGÍA A LA PSICOSOCIOLOGÍA DEL USO-ABUSO DEL CANNABIS. From neurobiology to psychosociology of cannabis use-misuse. Editores: Julio Bobes - Amador Calafat Bobes, J. Calafat, A. .................................................................................................................................................................................................................................................................................... 7 USO DE LOS CANNABINOIDES A TRAVÉS DE LA HISTORIA. Cannabinoids use through history. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 19 EPIDEMIOLOGÍA DEL USO/ABUSO CANNABIS. Epidemiology of cannabis use and misuse. Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P.; Sáiz, P.A.............................................................................................................................................................................................................. 31 CANNABINOIDES: PROPIEDADES QUÍMICAS Y ASPECTOS METABÓLICOS. Cannabinoids: chemical and metabolic characteristics. 2000 Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 41 SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: LIGANDOS Y RECEPTORES ACOPLADOS A MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES. Endogenous cannabinoid system: ligands and receptors matched to transduction signals mechanisms. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid)................................................................................................................................................................................................................ 59 ADICCIÓN Y SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: PAPEL DEL RECEPTOR PARA CANNABINOIDES CB1 EN LA FISIOLOGÍA DE LAS NEURONAS DOPAMINÉRGICAS MESOTELENCEFÁLICAS. Addiction an endogenous cannabinoid system: the role of cannabinoid receptor CB1 in the mesotelencephalic dopaminergic neurones physiology. Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. ............................................................................................................................................................................................................................................ 83 CANNABINOIDES Y CONDUCTA ADICTIVA. Cannabinoids and addictive behavior. Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. ............................................................................................................................................................................................................................................ 97 EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS CANNABINOIDES. Pharmacological effects of cannabinoids. Leza, J.C.; Lorenzo, P. (Madrid).............................................................................................................................................................................................................................................................. 109 CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD FÍSICA. Cannabis: harmful effects on health. Quiroga, M.. ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 117 CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD MENTAL. Cannabis: harmful effects on mental health. Quiroga, M.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 135 UTILIDAD TERAPÉUTICA DEL CANNABIS Y DERIVADOS. Therapeutic uses of cannabis. Lorenzo, P.; Leza, J.C.................................................................................................................................................................................................................................................................................... 149 TOXICOLOGÍA DEL CANNABIS. Cannabis toxicology. Balcells, M.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 169 FACTORES DE RIESGO Y ESCALADA CANNABINOIDE. Risk factors and cannabis stepping –stone hypothesis. Vázquez, F.; Becoña, E................................................................................................................................................................................................................................................................................. 175 PERSONALIDAD Y USO-ABUSO DE CANNABIS. Personality and use-abuse of cannabis. González, M.P.; Sáiz, P.; Quirós, M.G.; López, J.L. .................................................................................................................................................................................................................... 185 CONSUMO Y CONSUMIDORES DE CANNABIS EN LA VIDA RECREATIVA. Use and users of cannabis in recreational life. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. ...................................................................................................................................................................... 197 ESTRATEGIAS Y ORGANIZACIÓN DE LA CULTURA PRO-CANNABIS. adicciones Strategies and organisation of pro-cannabis culture. Calafat, A.; Juan, M.; Becoña, E.; Fernández, C.; Gil, E.; Llopis, J.J........................................................................................................................................................................... 231 VIEJA HISTORIA DEL CANNABIS Y RECIENTES PRÁCTICAS PREVENTIVAS EN EUROPA. Old history of cannabis and recent preventive practices. adicciones Merino, P.P. (Lisboa) ...................................................................................................................................................................................................................................................................................... 275 ENFOQUES PREVENTIVOS DEL USO Y ABUSO DE CANNABIS Y PROBLEMAS ASOCIADOS. Preventive approaches to use and misuse of cannabis and related problems. Amengual, M. ................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 281 TRATAMIENTO DEL PACIENTE CANNÁBICO. Cannabic patient treatment. Solé, J.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 301 EL CANNABIS Y SUS DERIVADOS EN EL DERECHO PENAL ESPAÑOL. Cannabis in the spanish criminal laws. Herrero, S. ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 315 Subvencionado por: Vol. 12, suplemento 2 Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas 20 0 0

MONOGRAFÍA CANNABIS Editores: Julio Bobes García — Amador Calafat Far

Indice PRESENTACIÓN. Robles, G. .............................................................................................................................................. 5 DE LA NEUROLOBIOLOGÍA A LA PSICOSOCIOLOGÍA DEL USO-ABUSO DEL CANNABIS. From neurobiology to psychosociology of cannabis use-misuse. Bobes, J. Calafat, A. .............................................................................................................................. 7 USO DE LOS CANNABINOIDES A TRAVÉS DE LA HISTORIA. Cannabinoids use through history. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 19 EPIDEMIOLOGÍA DEL USO/ABUSO CANNABIS. Epidemiology of cannabis use and misuse. Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P Sáiz, P ............................................................................. .; .A. 31 CANNABINOIDES: PROPIEDADES QUÍMICAS Y ASPECTOS METABÓLICOS. Cannabinoids: chemical and metabolic characteristics. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 41 SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: LIGANDOS Y RECEPTORES ACOPLADOS A MECA- NISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES. Endogenous cannabinoid system: ligands and receptors matched to transduction signals mechanisms. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J.J. (Madrid) ............................................................................... 59 ADICCIÓN Y SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO: PAPEL DEL RECEPTOR PARA CANNABI- NOIDES CB1 EN LA FISIOLOGÍA DE LAS NEURONAS DOPAMINÉRGICAS MESOTELENCEFÁ- LICAS. Addiction and endogenous cannabinoid system: the role of cannabinoid receptor CB1 in the mesotelencephalic dopaminergic neurones physiology. Rodriguez de Fonseca, F.; Navarro, M. .................................................................................................. 83 CANNABINOIDES Y CONDUCTA ADICTIVA. Cannabinoids and addictive behavior. Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. .................................................................................................. 97 EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS CANNABINOIDES. Pharmacological effects of cannabinoids. Leza, J.C.; Lorenzo, P (Madrid) .............................................................................................................. 109 . VOL. 12. SUPLEMENTO 2 3

CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD FÍSICA. Cannabis: harmful effects on health. Quiroga, M.. .......................................................................................................................................... 117 CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS SOBRE LA SALUD MENTAL. Cannabis: harmful effects on mental health. Quiroga, M. ........................................................................................................................................... 135 UTILIDAD TERAPÉUTICA DEL CANNABIS Y DERIVADOS. Therapeutic uses of cannabis. Lorenzo, P Leza, J.C. ............................................................................................................................ 149 .; TOXICOLOGÍA DEL CANNABIS. Cannabis toxicology. Balcells, M. ............................................................................................................................................ 169 FACTORES DE RIESGO Y ESCALADA CANNABINOIDE. Risk factors and cannabis stepping –stone hypothesis. Vázquez, F.; Becoña, E. .......................................................................................................................... 175 PERSONALIDAD Y USO-ABUSO DE CANNABIS. Personality and use-abuse of cannabis. González, M.P Sáiz, P Quirós, M.G.; López, J.L.................................................................................. 185 .; .; CONSUMO Y CONSUMIDORES DE CANNABIS EN LA VIDA RECREATIVA. Use and users of cannabis in recreational life. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A.................................................... 197 ESTRATEGIAS Y ORGANIZACIÓN DE LA CULTURA PRO-CANNABIS. Strategies and organisation of pro-cannabis culture. Calafat, A.; Juan, M.; Becoña, E.; Fernández, C.; Gil, E.; Llopis, J.J. ..................................................... 231 VIEJA HISTORIA DEL CANNABIS Y RECIENTES PRÁCTICAS PREVENTIVAS EN EUROPA. Old history of cannabis and recent preventive practices. Merino, P . (Lisboa) ............................................................................................................................... 275 .P ENFOQUES PREVENTIVOS DEL USO Y ABUSO DE CANNABIS Y PROBLEMAS ASOCIADOS. Preventive approaches to use and misuse of cannabis and related problems. Amengual, M......................................................................................................................................... 281 TRATAMIENTO DEL PACIENTE CANNÁBICO. Cannabic patient treatment. Solé, J.................................................................................................................................................... 301 EL CANNABIS Y SUS DERIVADOS EN EL DERECHO PENAL ESPAÑOL. Cannabis in the spanish criminal laws. Herrero, S. ............................................................................................................................................. 315 4 VOL. 12. SUPLEMENTO 2

Presentación Sin duda alguna el cannabis es, después con el cannabis que constituyen el objeto de del tabaco y el alcohol, la droga cuyo uso está numerosos debates en nuestros días: la natu- más extendido en España y en la mayoría de raleza de sus efectos, la capacidad o no de los países occidentales. Las sucesivas generar dependencia, sus posibles cualida- encuestas que se realizan en nuestro país, des terapéuticas, su estatus legal, etc. Asi- tanto las dirigidas a la población general mismo, el papel del cannabis en la escalada como a los escolares, así lo demuestran. de consumos que hacen muchos jóvenes es Las prevalencias de consumo son cierta- uno de los puntos destacados de este estu- mente importantes. Así, según los últimos dio. datos disponibles en el Observatorio Español Todos estos temas son abordados con sobre Drogas, casi uno de cada cinco espa- gran rigor por los autores de esta monografía, ñoles lo ha probado alguna vez y un 4,2% en quienes dedican una parte especialmente el mes anterior a ser encuestados. Estos por- importante de la misma a centajes son aún mayores entre los más tratar de los aspectos químicos, farmacoló- jóvenes donde, los que declaran haberlo con- gicos y neurofisiológicos relacionados con el sumido en el último año, representan una cannabis, temas muy novedosos y segura- cuarta parte del total. A estos datos habría mente desconocidos para muchos profesio- que añadir la tolerancia social existente ante nales. esta sustancia, alimentada en parte por un Una cuestión de gran importancia es la discurso ambiguo e incluso justificativo pre- referida a la pretendida inocuidad del consu- sente en algunos sectores sociales. mo de esta sustancia que está siendo des- Frente a esta realidad, tal y como señalan mentida con investigaciones rigurosas que se los autores de esta obra, es todavía muy llevan a cabo desde hace tiempo. En ellas se escasa la literatura científica que trata los pro- han descrito diversas complicaciones en dife- blemas que plantea el uso del cannabis de rentes órganos y sistemas asociados a su forma rigurosa y objetiva, pese a los impor- uso regular. Especialmente significativa es la tantes descubrimientos que se han hecho en observación que se hace en el libro acerca de los últimos años en torno a esta sustancia. la trivialización que los adolescentes hacen Nos encontramos, pues, ante una droga del uso del cannabis, en un momento en que de consumo significativamente importante es en este sector de la población donde pre- en nuestra sociedad y especialmente entre cisamente se está experimentando una algunos sectores juveniles, por lo que su uso expansión del consumo. representa además una indudable vía de Por otra parte, un aspecto indirecto deriva- acceso para muchos adolescentes y, por lo do de este consumo es la accidentalidad en tanto, un factor de expansión de esta proble- la conducción de vehículos de motor. Es este mática. De ahí, la oportunidad y relevancia de un riesgo que se incrementa si se utiliza el este libro que me honro en prologar. cannabis junto con otras drogas. A lo largo de sus diferentes capítulos, el La prevención del uso de esta sustancia la lector encontrará una amplia puesta al día enmarcan los autores en un contexto social y sobre numerosas cuestiones relacionadas cultural, muy asociado a diversos estilos de VOL. 12. SUPLEMENTO 2 5

vida, que hace que deba actuarse sobre todo Para desarrollar programas de prevención un complejo existencial si se quieren obte- que sean eficaces, resulta indispensable ner resultados efectivos. mejorar nuestro conocimiento sobre las Precisamente la Estrategia Nacional sobre características particulares de cada droga y el Drogas, aprobada por el Gobierno el pasado contexto individual y social en que ésta es 17 de diciembre de 1999, establece como utilizada. De ahí, el interés de una obra como una de sus grandes metas la de: “Priorizar la ésta, que ha sido realizada por un destacado prevención como la estrategia más importan- grupo de expertos, y que ha contado con el te para enfrentarse al problema de la droga- apoyo y la financiación de la Delegación del dicción, teniendo en cuenta los consumos Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. emergentes de carácter recreativo, el alcohol y el tabaco” . Por todo ello, quisiera felicitar a los autores, a Socidrogalcohol y a la revista Adiccio- A partir de esa meta, la Estrategia se nes por el trabajo que han realizado con una marca una serie de objetivos concretos en diversos ámbitos de intervención, como son obra pionera en este campo en nuestro país el escolar, familiar, comunitario, etc., tenden- y reiterar el compromiso de la Delegación en tes en todos los casos a inculcar una serie de colaborar en estudios como éste, que supo- valores y de actitudes vitales en nuestros nen una ayuda inapreciable para planificar jóvenes que les preparen mejor a la hora de nuestra política de actuación frente a los con- enfrentarse a una posible oferta de drogas. sumos de drogas y sus consecuencias. GONZALO ROBLES OROZCO Delegado del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas 6 Presentación

De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis BOBES, J.*; CALAFAT, A.** * Catedrático de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. ** Director Revista Adicciones. Socidrogalcohol. Dirigir correspondencia: Amador Calafat. Revista Adicciones. Rambla, 15, 2º, 3ª. 07003 Palma de Mallorca. adicciones@socidrogalcohol.org Resumen Summary Los autores muestran su preocupación por la The authors demonstrate their preoccupation with extensión creciente y la banalización del consumo y the increasingly widespread and commonplace use of por la falta de información contrastada que está circu- cannabis, and with the lack of contradictory informa- lando, que lleva a muchas personas especialmente tion in circulation, which leads many people, particu- jóvenes a conclusiones y decisiones erróneas sobre larly the young, to erroneous decisions on use. All the el consumo. Se valoran positivamente todas las nue- new research, neurobiological, psychiatric and socio- vas investigaciones tanto neurobiológicas, como psi- logical, that sheds light on this new use situation is quiátricas como sociológicas que aportan luz a esta positively evaluated. The neurobiological advances nueva situación de consumo. Los avances neurobioló- made in the last few years and the therapeutic pros- gicos habidos en los últimos años y las expectativas pects which they bring with them are evaluated in terapéuticas que conllevan, son evaluados en térmi- terms of the future. There is a critical look at the cul- nos de futuro. Se abre una visión crítica sobre la culture that sustains cannabis, opening up the field to tura que sostiene el cannabis que abren el campo future studies. sobre futuros estudios . The co-ordinators of the work evaluate both the El impacto y los efectos, tanto deletéreos como deleterious and therapeutic impact and effects of can- terapéuticos de los derivados cannábicos son valora- nabis derivatives in terms of the effect on community dos por los coordinadores de la obra en términos de and personal health. In addition, there is a selection of afectación de la salud comunitaria y de las personas. the principal factors that contribute to basing the pre- Asimismo, se seleccionan los componentes principa- sent social debate on the diverse uses of cannabis les que contribuyen a fundamentar el actual debate (therapeutic, medical, etc.). social sobre los diversos usos del cannabis (terapéuti- Finally, prevention aspects are reviewed within cos, médicos, etc.). both the scholastic and social spheres, and the thera- Finalmente, se revisan los aspectos de prevención, peutic possibilities which have been developed in this tanto en el ámbito escolar como social y las posibili- field up to the present time. dades terapéuticas que para este campo han sido desarrolladas hasta el momento. Key words: Cannabis, epidemiology, neurobiology, prevention, treatment, sociology. Palabras clave: Cannabis, epidemiología, neurobiolo- gía, prevención, tratamiento, sociología. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 7

INTRODUCCIÓN ción sobre esta droga (Bobes et al. 2000). Se estima que entre un 7-10% de la población mundial podrían ser consumidores regulares l uso de la cannabis sativa tanto como E sustancia psicotropa como con finalida- des industriales es muy antiguo (Ra- mos, Fernández-Ruiz , 2000b). Desde hace ya de la sustancia, la mayoría de ellos en regiones donde su uso es ilegal. La droga ilícita más consumida en la Unión Europea es tam- bién el cannabis, estimándose en aproxima- años el cannabis se ha convertido en la droga damente más de 40 millones el número de ilegal más consumida con diferencia en nues- personas que lo han usado, y en al menos 12 tro y otros países, por lo que no deja de lla- millones el número de personas que lo han mar la atención la escasa literatura científica, usado en el último año. Es decir, aproximada- que aborda los problemas que se derivan del mente el 16% de la población de la Unión uso de dicha sustancia, a pesar de que se Europea de edades comprendidas entre los han hecho importantes progresos en los últi- 15 y los 64 años habrían consumido cannabis mos años como es el descubrimiento de un alguna vez en su vida, y cerca del 5% lo sistema cannabinoide endógeno. Mientras, habrían consumido en el último año. otras drogas como la heroína o la cocaína están recibiendo mucha mayor atención en la España es uno de los países lideres en literatura tanto profesional como en los este consumo. Según datos de la Encuesta medios de comunicación. Diversos fenóme- Domiciliaria sobre Consumo de Drogas de nos sociales han hecho que aminorase toda 1997, un 21.7% de los españoles de edad la alarma social vinculada al uso del cannabis, comprendida entre 15 y 65 años refieren consiguiendo una imagen social de droga que haber consumido la sustancia alguna vez en no causa problemas. Las cosas parecen estar la vida, un 7.5% en el último año, un 4% en el cambiando y, tal como dice , tras tres déca- mes previo y un 0.9% lo hacía diariamente das de un uso en expansión de esta sustan- (Plan Nacional sobre Drogas, 1998), aunque cia, estamos presenciando la maduración la encuesta del 99 indicaría un cierto descen- sobre la discusión en algunos temas relacio- so pasando a un 6,8% los que la habrían pro- nados con el cannabis. Estas discusiones bado durante el último año. están todavía la mayor parte de las veces lle- Cuando se comparan los datos de la nas de pasión, de connotaciones políticas o Encuesta de Población sobre el consumo de ideológicas, lo que lleva necesariamente a cannabis por los adultos de los Estados que las posturas están en muchas ocasiones miembros de la Unión Europea nos encontra- demasiado confrontadas. Con esta monogra- mos que España está a la cabeza del “ran- fía tratamos de aportar la mayor información king” únicamente superada por Dinamarca y , actual contrastada para poder avanzar por el Reino Unido. El 22% de todos los adultos este camino de una forma seria, rigurosa y españoles y el 32% del subgrupo de adultos responsable, separando, en la medida de lo jóvenes han consumido cannabis alguna vez posible los valores de las opiniones y postu- en su vida . ras de los datos científicos, lo cual, a día de Este amplio uso no es obviamente estático hoy, sigue siendo todavía una misión difícil. y ha sufrido amplias oscilaciones a lo largo de Sin embargo, los últimos años han sido los años, lo que hace pensar en la importan- fecundos en cuanto a aportación de nuevos cia de las cuestiones socioculturales tanto en datos contrastados. lo que supone incrementos como en lo que podrían ser descensos en su uso. En Europa durante la década de los 80 el consumo se EPIDEMIOLOGÍA. habría estabilizado y es en la década de los 90 en la que se vuelve a experimentar nueva- Es precisamente la extensión de su uso el mente un gran incremento (EMCDDA, 1998). hecho que más poderosamente llama la aten- Por tanto, y esto es importante desde el 8 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis

punto de las estrategias políticas y preventi- gando muchas otras funciones. Este receptor vas, no estamos ante un fenómeno estable, está presente a lo largo de toda la escala ver- sino ante un proceso sociocultural influencia- tebrada, con un patrón de distribución que se ble en uno u otro sentido. ha conservado a lo largo de la evolución. En Este amplio uso tiene por descontado humanos, su gen se encuentra en la región diversas causas. Pero sin lugar a dudas hay q14-q15 del cromosoma 6, presentando una que atribuir una importancia especial al exten- homología del 97 ,3% con el de rata. so y complejo entramado sociocultural que lo Los receptores cannabinoides cerebrales sostiene. Se trata de una cultura rica y en están situados próximos a otras neuronas plena evolución, que se está apropiando pau- pertenecientes a muchos circuitos cerebra- latinamente de una serie de valores pertene- les, incluido el sistema de recompensa cere- cientes hasta ahora a otras dinámicas cultura- bral. De acuerdo a ) la administración crónica les, generando una situación muy peculiar y de cannabinoides induce neuroadaptaciones cada vez más diversa en contenidos, que en el circuito de recompensa que son idénti- acaba sirviendo para justificar el consumo de cas a las inducidas por las principales drogas cannabis. No obstante esta sub-cultura parti- de abuso y que se pueden poner de mani- cular es de momento una cuestión más adop- fiesto mediante el cese de la administración tada por las consumidores de más edad, de estos compuestos. Los cannabinoides mientras que los más jóvenes son unos con- actúan sinérgicamente con el sistema opioi- sumidores más compulsivos e indiscrimina- de lo que les permite actuar como factores dos de drogas de fin de semana, sustentados de riesgo en el desarrollo de la conducta adic- por una ideología de consumo (de tiempo tiva. Según estos autores, la existencia de libre, de diversión, de sexualidad, etc...). una interacción opioide –cannabinoide permi- tirá abrir nuevas puertas terapéuticas para la adicción a la heroína y el alcohol. SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO. Tres fechas marcan el conocimiento de los IMPACTO Y EFECTOS DEL CANNABIS. aspectos neurobiológicos del cannabis. Se trata de 1964 con el aislamiento del tetrahi- Son más de 400 las sustancias identifica- drocannabinol (THC), 1990 con el descubri- das en el cannabis de las que alrededor de 60 miento de los receptores cannabinoides en el son cannabinoides, entre los que se encuen- cerebro y 1994 con el descubrimiento del tra el más importante que es el THC. En un ligando endógeno natural, la anandamida. informe realizado por un grupo de expertos Junto con estos cannabinoides endógenos para la ) en 1995 se afirmaba que la repercu- del cerebro y los vegetales de la planta can- sión del cannabis sobre la salud en términos nabis sativa existen además los cannabinoi- cuantitativos era todavía difícil de establecer des sintéticos. Toda esta parte química, far- debido a la falta de estudios epidemiológicos macológica y neurofisiológica recibe un convincentes. Además los posibles proble- importante tratamiento dentro de esta mono- mas relacionados con el uso de cualquier grafía por ser la parte más novedosa y desco- droga están muy relacionados con el contexto nocida para muchos de los profesionales y cultural y social, el contexto económico y polí- donde se está investigando más en estos tico, la disponibilidad, las formas de presenta- momentos ;, , ) ción y su concentración, las formas de admi- La distribución cerebral de los endocanna- nistración, la frecuencia de uso y el estilo de binoides y de los receptores cerebrales hacen vida asociado. Otra dificultad adicional, según pensar en un papel de modulación del siste- dicho informe, para conocer los efectos del ma cannabinoide sobre el sistema dopaminér- cannabis residiría en que muchos consumido- gico, pero se le presumen y se están investi- res hacen un uso simultáneo de varias dro- Bobes, J.; Calafat, A. 9

gas, y el riesgo de usar varias drogas a la vez to que el consumo de esta sustancia no está no tiene porque ser necesariamente la suma exento de problemas (Quiroga 2000a y de los riesgos individuales. En definitiva, no 2000b). Así, aunque el consumo ocasional de es posible todavía llegar a una comparación cannabis no acarrea consecuencias orgánicas definitiva entre los problemas derivados del graves y su empleo habitual lo hace en pocas uso del cannabis y los producidos por el taba- ocasiones, se han descrito diversas complica- co y el alcohol, por la insuficiencia de informaciones en diferentes órganos y sistemas ción y porque el número de consumidores (aparato respiratorio, sistema inmune, fun- regulares de cannabis es netamente inferior al ción gonadal y reproductora, efectos sobre el de los otros productos. Dicho informe acaba feto, etc.) asociadas a su uso regular. Por otra indicando la necesidad de profundizar en la parte, no hay que olvidar que en los servicios investigación en áreas como la clínica y la epide urgencias hospitalarios son frecuentes las demiológica, la química y la farmacología, los consultas por complicaciones psicopatológi- efectos terapéuticos y los efectos que tiene cas agudas (crisis de angustia, estados de sobre la salud el cannabis. ansiedad) derivadas de su utilización. De igual La falta de estudios y sobre todo el desco- modo, se han descrito y observado en la clí- nocimiento –interesado o no- de los estudios nica otros cuadros de índole psiquiátrica tales existentes ha facilitado la extensión de diver- como episodios de flashback, trastornos psi- sas ideas erróneas sobre el cannabis entre la cóticos y cuadros confusionales asociados al población general. No deja de sorprender la consumo de esta sustancia. La información fuerza con la que se ha introducido en el ima- referente a la asociación entre el consumo de ginario social durante los últimos años la idea cannabis y la aparición de trastornos psiquiá- de la falta de problemas ligados al consumo tricos es parcialmente controvertida. En el de marihuana. De la misma forma que exis- momento actual se da gran valor al papel que ten organismos e instituciones que trabajan a una predisposición (vulnerabilidad) previa favor de las restricciones en el uso del canna- pudiera tener en el desencadenamiento de bis, también existe un potente y organizado los diferentes cuadros psicopatológicos, fun- movimiento pro cultura del cannabis Calafat damentalmente en las psicosis, ya que exis- et al. (2000b) que ha conseguido que sus ten hallazgos que indican que la capacidad de mensajes calen profundamente en amplias generar cuadros psicóticos es muy superior capas de la población, incluidos amplios sec- en los que consumen derivados opiáceos, y, tores de profesionales, potenciándose la idea por tanto, se acepta en la literatura que el uso del cannabis cómo una droga recreativa que de estimulantes dopaminérgicos, como el “no” causa problemas y con posibles utilida- cannabis o las anfetaminas, facilitan la apari- des terapéuticas y que sólo el miedo y el des- ción de trastornos mentales y/o del compor- conocimiento pueden explicar su situación tamiento. No obstante, se desconoce hasta legal y social actual. En efecto los ciudadanos que punto el cannabis actúa como desenca- adultos de una sociedad determinada en su denante, es una consecuencia o simplemen- conjunto deben poder decidir sobre el estatu- te coincide con la psicopatología. to que tiene una determinada droga desde el Otro aspecto de interés relacionado con punto de vista legal o en su vida diaria. Pero efectos a medio y largo plazo del uso/abuso es importante también que exista informa- de cannabis, es el denominado síndrome ción pertinente y de calidad y que no se pro- amotivacional, caracterizado por apatía, desin- duzcan informaciones sesgadas por uno u terés, incapacidad para desarrollar planes futu- otro lado. ros, empobrecimiento afectivo, abandono del A pesar de la existencia de numerosos cuidado personal, inhibición sexual, etc., todo mensajes que hacen referencia a la inocuidad ello acompañado de una serie de alteraciones del consumo del cannabis, los datos existen- psicomotoras como: disminución de los refle- tes en el momento actual ponen de manifies- jos, parquedad de movimientos, lentitud de 10 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis

desplazamientos, etc. La consecuencia directa de cualquier problema, cuando ya existe ta de dicho síndrome sería una falta de volun- bastante información contrastada y con base tad propia y las indirectas un descenso en el empírica sobre sus efectos sobre la salud físi- rendimiento académico o laboral, deterioro de ca y psíquica (Quiroga 2000a, b). Pero, las habilidades comunicativas y retraimiento ¿Cómo no vamos a preocuparnos acerca del social. La atribución causal de este síndrome cannabis cuando en una muestra de 2.617 sigue sin estar clara y se discute si es conse- jóvenes seleccionados en zonas de diversión cuencia del consumo de cannabis o más bien de fin de semana en 9 ciudades europeas se trata de una especial tendencia previa a la nos encontramos con un 10% de consumido- pasividad de los sujetos dependientes de esta res diarios y en otra muestra de 1.333 jóve- droga. Resultan necesarios estudios longitudi- nes de 5 ciudades españolas este porcentaje nales bien diseñados podrán establecer de se eleva hasta el 15,8%, cuando por otro lado una forma definitiva la aparición o no de este sólo encontramos dentro de esta muestra un trastorno en una población determinada. 8,3% y un 6,5% respectivamente de consu- Un daño indirecto derivado del consumo midores diarios de alcohol (Calafat et al. de cannabis es la accidentabilidad en carrete- 2000a). ra. Actualmente se dispone de suficiente Especialmente preocupante es la repercu- información que pone de manifiesto que el sión que tiene la banalización del uso del can- cannabis puede interferir con la destreza y nabis por los adolescentes, donde precisa- otras habilidades propias de la conducción de mente se está experimentando un mayor automóviles. Además, se ha constatado que incremento del uso y donde menos informa- una importante proporción de jóvenes reali- ción rigurosa existe sobre los efectos y zan desplazamientos en automóvil a altas donde existe una menor percepción del ries- horas de la madrugada, no sólo bajo los efec- go que asumen con su consumo. Conviene, tos de cannabis, sino también de otras dro- entendemos nosotros, diferenciar claramente gas como alcohol y psicoestimulantes, lo cuál el uso que hace del cannabis un adulto res- puede contribuir a las elevadas tasas de acci- ponsable, del uso indiscriminado frecuente- dentabilidad detectadas en nuestros jóvenes, mente junto a otras drogas, que hacen los ya que entre los 18 y 34 años de edad se adolescentes. concentra el 40% de los casi 5.000 muertos que cada año se cobra la carretera y los análi- En un estudio de Johnston LD y O’Malley sis toxicológicos revelan la presencia de dro- PM (1998), aprovechando el seguimiento gas en una proporción nada desdeñable de anual que se hace del consumo de diversas dichos jóvenes. En esta área no es conve- drogas desde 1976 a 1996 en USA, encontró niente pasar por alto el incremento de poten- que diversos factores estaban relacionados cial tóxico al utilizar los derivados cannábicos con la evolución anual en el consumo de can- juntamente con otras drogas, al igual que se nabis (y otras drogas) como podían ser el ha demostrado con el uso de derivados de la cumplimiento con los estudios, implicación cocaína y alcohol, dando lugar a otros producen actividades antisociales, etc., pero son la tos más tóxicos como la metil-ecgonina. percepción del riesgo o la desaprobación de una determinada droga lo que determina más exactamente año tras año los cambios en el EL DEBATE SOBRE FACILITACIÓN DEL consumo. Preocupa en este sentido el des- USO DEL CANNABIS. censo de la percepción del riesgo en general entre la población española, los jóvenes espa- Que duda cabe que el cannabis no debe ñoles en particular y sobre todo el descenso ser alineado por sus efectos con otras drogas en la percepción de riesgo detectada en la como la heroína o la cocaína, pero cosa muy Encuesta escolar de 1998 (Plan Nacional distinta es referirse a dicha droga como exen- sobre drogas, 2000) entre los adolescentes Bobes, J.; Calafat, A. 11

de 14 y 15 años en relación con las encues- montaron la visión idealizada del consumidor tas anteriores. de éxtasis (no combinación con otras drogas, Estamos ante un debate vivo que afecta a preocupado por la prevención de proble- diversos aspectos del cannabis como son las mas,... ) (Calafat et al. 1998, 1999) e hicieron cuestiones legales, sus efectos, sus cualida- desaparecer la polémica. Actualmente, gra- des terapéuticas, la existencia de dependen- cias al mejor conocimiento de la situación, ha cia, .... Es un debate que va más allá de una desaparecido de los medios de comunicación cuestión periodística y de hecho ha entrado y de los debates profesionales esta defensa de lleno también en los medios profesiona- soterrada o abierta del éxtasis, ha aumentado les, aunque en este caso las posturas son la percepción del riesgo sobre el éxtasis y, bastante más matizadas. Son frecuentes las posiblemente como consecuencia de esta posturas maniqueas y esto está llevando a visión más negativa de la sustancia se ha fre- una dificultad para avanzar de forma racional nado su expansión imparable hasta hace y científica en dicho debate. Un debate simi- unos años en los países europeos, incluido lar (Calafat, 1997) se produjo a finales de los España. Pero, esta reconducción de los 80 y principios de los 90 alrededor del hechos no ha impedido a tiempo que el éxta- MDMA, conocido como éxtasis. Una posi- sis llegara a convertirse en su momento en ción mantenía la inocuidad casi absoluta de una droga de amplio consumo, lugar que dicha sustancia, defendiendo incluso que se todavía sigue ocupando. derivaban beneficios de su uso pues disminu- ¿Cuáles son los puntos calientes de este ía el uso de otras sustancias como el alcohol, debate actual sobre el cannabis? Básicamen- mientras que la otra postura –sustentada te la inocuidad del uso de la marihuana especialmente por la prensa amarilla inglesa- (dependencia, síndrome de abstinencia, psi- defendía que era una droga que mataba. cosis cannábica, síndrome amotivacional, Junto con estas cuestiones que giran alrede- efectos sobre la conducción,...), su importan- dor de la bondad o maldad de sus efectos, cia en la escalada hacia otras drogas, sus existía también todo un entramado cultural usos terapéuticos (en el cáncer, glaucoma,...) (que genéricamente podemos denominar y como consecuencia de todo ello la modifi- house, rave, techno o bacalao) que definía los cación del tratamiento legal. contenidos y el comportamiento de muchos La aparición de más información científica adolescentes y jóvenes de los 90 y de la está forzando –o debería forzar- a todas las actualidad y donde el consumo de ‘drogas de partes implicadas a moderar sus argumentos diseño’ se convertía en una cuestión central. y posiciones. Hay cuestiones que deben Fue curioso observar como un sector relativa- tenerse en cuenta ineludiblemente como son mente importante de profesionales de las la mayor concentración en producto activo de drogodependencias (especialmente en la marihuana actual (pudiendo llegar hasta al Holanda, Inglaterra, Alemania,...) se apuntaba 20% de su contenido en THC), las evidencias a defensa del éxtasis y de la cultura techno crecientes sobre su influencia por ejemplo (Fromberg, 1998), poniendo incluso en mar- sobre el aparato respiratorio, su papel en pre- cha una visión preventiva particular basada en cipitación o exacerbación de episodios psicó- el análisis del contenido de las pastillas, pues, ticos, la producción de dependencia (aunque según estos profesionales, el peligro estaría esta sea con un menor componente físico), no tanto en el consumo de la sustancia en si su relación con la conducción... Aunque siem- misma –que por aquellos tiempos, a falta de pre sacar conclusiones no será una cuestión estudios, se creía relativamente segura- sino fácil, pues, por poner un ejemplo, mientras en las posibles adulteraciones. El descubri- que es un hecho que en estudios controlados miento de sus efectos sobre el sistema ner- el cannabis afecta la conducción y no sólo en vioso, una mejor recogida de datos clínicos y los momentos de intoxicación (Chesher G, algunos estudios epidemiológicos que des- 1995; Quiroga M, 2000a), no es una extrapo- 12 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis

lación automática su influencia negativa se aborda expresamente en esta monografía, sobre la conducción en condiciones norma- aunque si que se abordan los aspectos legales, que necesita más investigación. les del cannabis en España (Herrero S, 2000) El papel del cannabis en la escalada de y las técnicas de laboratorio para su detec- consumos que hacen muchos jóvenes es ción (Balcells M, 2000) uno de los hitos de este debate (Vázquez F Becoña E, 2000). Es un hecho que el consumo de cannabis precede el uso de sustancias USO MÉDICO. más potentes y peligrosas, pero también es cierto que sólo una minoría de consumidores de cannabis terminan utilizando otras drogas Es este un campo todavía reciente pero más nocivas. Es el cannabis la puerta de sobre el que existe un gran interés y sobre el entrada según la hipótesis secuencial esta- que se está trabajando. El uso médico del blecida por (Kandel DB et al. 1992) o bien cannabis y de sus componentes activos dicho consumo de cannabis y luego de otras forma también parte del núcleo de la polémi- drogas es más bien la expresión de un “sín- ca que mantienen unos y otros respecto a drome común” (Jessor R et al. 1980) según esta sustancia. Aunque estrictamente hablan- el cual hay ciertas personalidades desviantes do la capacidad terapéutica de uno de los 60 que acaban generando una serie de activida- cannabinoides activos que contiene la mari- des antisociales y el que unas conductas pre- huana en una enfermedad o síntoma determi- cedan a otras es una cuestión básicamente nado no tiene porque implicar la bondad o de la edad. Muy posiblemente la realidad del maldad de su consumo a efectos recreativos. consumo sea una mezcla de los dos modelos De hecho existen cannabinoides sintéticos que interaccionan. que emulan los efectos de los cannabinoides naturales o que incluso su eficacia es mucho Las cuestiones políticas también son un mayor. Sin embargo dentro de la estrategia tema central en este debate. ¿Cuál ha sido la pro legalizacionista si que se ve como un influencia de modelos tolerantes o de mode- camino que puede favorecer esta meta. los con una mayor carga de represión sobre el incremento o el descenso del uso-abuso? En los últimos años se han presentado un ¿La mayor liberalización haría desaparecer el cierto número de evidencias científicas acerca mercado negro o por el contrario haría de las propiedades terapéuticas de los canna- aumentar el número de consumidores? No binoides como pueden ser analgesia, dis- hay demasiados estudios que aborden estas minución de la presión intraocular, efecto cuestiones con una metodología adecuada y antiemético en vómitos inducidos por quimio- ajenos, en lo posible, a posicionamientos ide- terapia antineoplásica, propiedades relajantes ológicos extremos. En líneas generales se musculares en diversas enfermedades como podría pensar que las políticas oficiales tienen esclerosis múltiple, traumatismos medulares y menos influencia de lo que se podría suponer alteraciones del movimiento. Además, algunas sobre los consumos, entre otras cosas por- aportaciones recientes indican otros posibles que a veces no es el espíritu de la ley el que usos de estas sustancias como neuroprotec- se aplica (Reuband, 1995). Posiblemente las tores (en modelos animales de enfermedades diferencias de consumo, como concluye un neurodegenerativas e isquemia cerebral), estudio que compara las variaciones regiona- antiasmáticos y anticonvulsivantes. Más re- les entre Holanda y Alemania en el consumo cientemente, algunos compuestos naturales y de cannabis y alcohol, se deban más a estilos agentes sintéticos agonistas de receptores CB de vida de los jóvenes, que varían dentro de han demostrado efectos antineoplásicos in un mismo país, más que a las políticas gene- vivo e in vitro. Se necesitan más estudios clíni- rales de cada país o región (Plomp et cos con el fin de establecer qué dosis, vías de al.1996). En todo caso toda esta cuestión no administración son las más adecuadas en cada Bobes, J.; Calafat, A. 13

caso, así como el balance entre beneficio y cultura Techno o bacalao (Calafat, 2000). Aun- riesgo comparando los cannabinoides con que los consumidores de cannabis presentan otras estrategias terapéuticas (Lorenzo P Leza , características de personalidad diferenciales JC, 2000). En algunos países existen condicio- respecto a los no consumidores según diver- nes legales que permiten avanzar en estas sas pruebas como el Cuestionario de Perso- investigaciones y es de esperar que los próxi- nalidad de Eysenck para Adultos o la Escala mos años sean fecundos en este sentido. En de Búsqueda de Sensaciones de Zuckerman 1997 la British Medical Association publicó su (González MP et al. 2000), creemos que es informe “Therapeutic Uses of cannabis” ins- también la edad del consumidor y su estilo tando a la puesta en marcha de “investigacio- de vida determinan la forma de consumo de nes controladas para evaluar el potencial tera- cannabis, su consumo concomitante con péutico del uso del cannabis” al que sigue otra otras drogas incluido el alcohol, o las conse- publicación del Institute of Medicine america- cuencias sobre la conducta o el físico del no titulada “Medical Use of Marijuana” En sín- . consumo. tesis, podemos admitir que las relaciones de estos usos terapéuticos con su situación legal con vistas al consumo recreativo no son en LA PREVENCIÓN. principio directas –algunas de las investigaciones en marcha utilizan los cannabinoides sinté- El consumo de cannabis se ha convertido ticos- y desde un punto de vista estricto son en muchos países en un fenómeno social y dos situaciones totalmente diversas, pero que cultural relevante, muy asociado a diversos duda cabe que de consolidarse esta vertiente estilos de vida. La extensión de su uso en terapéutica del cannabis o de los cannabinoi- occidente depende justamente de esta aso- des, ello tendría una influencia sobre la visión ciación profunda a elementos socioculturales. social de este producto. Y en los años 60 fue su asociación a la cultura hippie lo que ayudó a afianzar el consumo masivo que desde entonces han venido QUIENES SON LOS USUARIOS DEL haciendo los jóvenes. Aunque actualmente ya no se puede afirmar que el cannabis no pro- CANNABIS. duce dependencia, es cierto también que su extensión masiva depende menos de la crea- Al tratarse de una droga cuyo uso es tan ción de una dependencia física y más del extendido cabe esperar una gran variedad de papel sociocultural que desde hace unas gente que lo consume. En principio son los décadas soporta el cannabis. En este sentido más jóvenes quienes más lo utilizan en la la prevención del cannabis (Amengual M, actualidad, aunque un porcentaje relativa- 2000, ) presenta importante retos pues ima- mente notable de adultos lo ha fumado o lo ginar una política preventiva basada exclusiva- sigue utilizando en la actualidad. Esta cues- mente en la actuación en el ámbito escolar tión de la edad es clave a la hora de describir resultaría insuficiente. Conseguir cambios estereotipos de consumidores. No hacen el sociales profundos en la percepción de ries- mismo uso, ni consumen posiblemente por gos del uso y de los usuarios del cannabis es las mismas razones un adulto de 40 o 50 necesario. Es fundamental para lograr que años, mucho más identificado con la cultura disminuya el consumo de cannabis recorrer del cannabis (Calafat et al. 2000b), que un el camino inverso del que se ha recorrido joven o un adolescente que sale todos los hasta ahora, es decir disminuir la tolerancia fines de semana hasta altas horas de la social, aumentar la información sobre los noche, que al mismo tiempo abusa del alco- efectos negativos de esta droga, contrarres- hol y de otras drogas (especialmente éxtasis tar la presión de la cultura pro cannabis, des- y cocaína) y cuyo punto de referencia es la cubrir y luchar contra los intereses económi- 14 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis

cos importantes que sostienen el consu- cocainómanos que suponen para 1998 el mo,... Se trata de seguir los mismos pasos 11,3%, tenemos que el cannabis ocupa el que se han seguido y se siguen en la lucha tercer lugar con un 5,3%, porcentaje que contra el tabaco. La máxima dificultad reside está creciendo desde hace unos años. Si en cómo conseguir la complicidad de los consideramos que los consumidores de can- medios de comunicación que están siendo nabis no se identifican con el estereotipo de una de las piezas claves en desmontar la drogadicto, no se puede esperar de ellos que estrategia pro tabaco. acudan fácilmente a los centros de tratamien- Otro aspecto importante es cómo interve- to de tratamiento público. También no debe nir en el entramado sociocultural que sostie- ser menos cierto que un porcentaje indeter- ne el cannabis y las otras drogas recreativas. minado de estas demandas de tratamiento Lo recreativo se ha erigido en un valor positi- no son atribuibles a verdaderas peticiones, vo de primer orden resultando difícil introdu- sino que son personas que acuden manda- cir mensajes preventivos cuando todo el dos por la Autoridad Gubernativa que les ha mundo tiende a ver las actividades lúdicas impuesto una sanción administrativa por como exentas de peligro. Las drogas recreati- estar consumiendo dicha sustancia en un vas, entre las que el cannabis es la más lugar público. Sea cual sea la proporción real de consumidores de cannabis que acuden a importante junto con el alcohol, tienden a ser tratamiento de su dependencia o de altera- vistas en positivo, como una tecnología facili- ciones relacionadas con su uso, es un hecho tadora de los logros recreativos. Las polémi- constatable para todos los que hacemos clíni- cas alrededor de la prohibición o legalización ca que con una mayor o menor frecuencia del cannabis desvían energías y retrasan la este tipo de consumidores acuden a nuestras visión del uso del cannabis como un proble- consultas en busca de ayuda. ma de salud pública y la puesta en marcha de medidas preventivas. La dependencia física es débil, en compa- ración a otras drogas de abuso. La interrup- ción del consumo intenso y prolongado del cannabis puede producir síntomas intensos TRATAMIENTO. aunque relativamente inespecíficos como: desasosiego, irritabilidad, agitación y a veces Para muchas personas de la calle e incluso insomnio, temblores, anorexia, sudoración para la mayoría de usuarios de cannabis profusa y náuseas. Además se observa un puede parecer extraño que se hable de trata- aumento “rebote” de la duración de la fase miento en relación con el cannabis, ante la REM del sueño. Por tanto, puede decirse que idea extendida de que el cannabis no produce el cannabis induce una dependencia funda- problemas. Pero uno de los datos que nos mentalmente de tipo psicológico. Estos sín- llama la atención es la creciente frecuencia tomas desaparecen al volver a consumir can- con que los consumidores de cannabis acu- nabis. En general, los consumidores den a los centros de la red pública española exclusivos de dosis moderadas pueden aban- de tratamiento de toxicómanos. En el infor- donar el hábito de fumar cannabis con cierta me número 3 del Observatorio Español sobre facilidad, siendo aún raros los casos de Drogas (Plan Nacional sobre Drogas, 2000) demanda de ayuda en relación con el uso de se recogen los datos sobre tratamiento de cannabis, aunque como ya se ha comentado 1998 de 478 centros que admitieron a trata- ocupan la tercera posición (por detrás de miento un total de 54.338 personas. Junto a heroína y cocaína) en relación a este hecho. la constatación de un descenso en la admi- El abordaje terapéutico del abuso de can- sión de heroinómanos - aunque todavía supo- nabis (Solé, 2.000) ha sido objeto de una nen un 80,2 % - y de una subida rápida atención más bien escasa, no existiendo durante los últimos años de la atención a los estudios sistemáticos acerca del mismo. Se Bobes, J.; Calafat, A. 15

ha descrito la posible utilidad de fármacos, Actas, pp. 39-61. Valencia: Generalitat Valencia- que incrementan la actividad noradrenérgica na. (cuya reducción se asocia al consumo cróni- Calafat, A., Bohrn, K., Juan M, Kokkevi A, Maalsté, co), como la desipramina, reboxetina y la tiro- N. et al (1999) Night life in Europe and recreati- sina podrían estar indicados para la interrup- ve drug use. Sonar 98., Palma de Mallorca: ción del consumo o la prevención de IREFREA. recaídas, si bien estos datos han sido insufi- Calafat, A., Stocco, P Mendes, F., Simon, J., van ., cientemente confirmados. En lo que a inter- de Wijngaart, G., Sureda, P et al (1998) Charac- . venciones psicológicas se refiere, no existen teristics and Social Representation of Ecstasy estudios acerca de cuáles pueden resultar in Europe., Palma de Mallorca: IREFREA. más eficaces para el tratamiento de la depen- Chesher G (1995) Cannabis and road safety: an dencia a esta sustancia, si bien éstas deberí- outline of the research studies to examine the an ir dirigidas a concienciar al sujeto de los effects of cannabis on driving skills and actual riesgos del consumo y proporcionarle objeti- driving performance. In: Anonymous The vos alcanzables que conlleven su disminución effects of drugs (other than alcohol) on road o cese. Un aspecto que consideramos de safety, pp. 67-96. Melbourne: Government gran relevancia son los cada vez más eleva- Printer. dos índices de policonsumo observados EMCDDA (1998) Annual report on the state of the entre los consumidores, especialmente entre drugs in the European Union, 1998 edn. Lis- las poblaciones más jóvenes. En este sentido boa: EMCDDA. creemos fundamental la realización de abor- Farrel, M. (1999) Cannabis dependence and with- dajes terapéuticos que tengan presentes los drawal. Addiction 94, 1277-1278. diferentes consumos concomitantes, a la Fromberg, E. (1998) Réduction des dommages et hora de emprender el tratamiento de pacien- ecstasy. Interventions 64, 26-37. tes que acuden solicitando ayuda por consu- González MP Saiz PA, G-Quirós M López JL (2000) , mo de otras drogas como heroína, cocaína u Personalidad y uso-abuso de cannabis. Adiccio- otros psicoestimulantes. nes 12. Herrero S (2000) El cannabis y sus derivados en el derecho penal español. Adicciones 12, supl 2. BIBLIOGRAFÍA Jessor R, Chase JA Donovan JE (1980) Psychoso- cial correlates of marijuana use and problem drinking in a national sample of adolescents. Amengual M (2000) Enfoque preventivo del uso y Am.J.of Public Health 70, 604-613. abuso de cannabis y problemas asociados. Adicciones 12, supl 2. Johnston LD O’Malley PM (1998) Explaining recent increases in student’ marijuana use: impact of Balcells M (2000) Toxicología del cannabis. Adiccio- perceived risks and disapproval, 1976 through nes 12, supl 2. 1996. American J.of Public Health 887-892. Bobes, J., Bascarán MT, González MP Saiz PA Kandel DB, Yamaguchi K Chen K (1992) Stages of (2000) Epidemiología del uso/abuso de canna- progression in drug involvement from adoles- bis. Adicciones 12. cence to adulthood: further evidence for the Calafat A, Fernández C, Becoña E, Gil E, Juan M Gateway Theory. J.of Studies on Alcohol 53, Torres MA (2000a) Consumo y consumidores 447-457. de cannabis en la vida recreativa. Adicciones 12. Leza JC Lorenzo P (2000) Efectos farmacológicos de los cannabinoides. Adicciones 12, supl 2. Calafat A, Juan M, Becoña E, Fernández C, Gil E Llopis JJ (2000b) Organización y estrategias de Lorenzo P Leza JC (2000) Utilidad terapéutica del la cultura pro cannabis. Adicciones 12. cannabis y derivados. Adicciones 12, supl 2. Calafat, A. (1997) La Representación Social de las Merino PP (2000) Vieja historia del cannabis y Drogas de Diseño en Europa. En: XXIV Jorna- recientes prácticas preventivas en Europa. das Nacionales Socidrogalcohol. Libro de Adicciones 12, supl 2. 16 De la neurolobiología a la psicosociología del uso-abuso del cannabis

Navarro, M. Rodríguez de Fonseca, F (2000) Can- . Ramos JA, Fernández Ruiz J (2000a) Sistema cannabinoides y conducta adictiva. Adicciones 12, nabinoide endógeno: ligandos y receptores supl 2. acoplados a mecanismos de transducción de OEDT (1999) Informe anual sobre el problema de la señales. Adicciones 12, supl 2. drogodependencia en la Unión Europea. Bélgi- Ramos JA, Fernández Ruiz J (2000b) Uso de los ca: OEDT. cannabinoides a través de la historia. Adiccio- Plan Nacional sobre Drogas (1998) Memoria 1998. nes 12, supl 2. Madrid. Ministerio del Interior. Rodríguez de Fonseca, F Navarro, M. (2000) Adic- . Plan Nacional sobre Drogas (2000) Informe nº 3. ción y sistema cannabinoide endógeno: papel Madrid. Ministerio del Interior. del receptor para cannabinoides CB1 en la Plomp, H.N., Kirschner, W., Van der Hek, H. (1996) fisiología de las neuronas dopaminérgicas Explanation of national variations in alcohol and mesotelencefálicas. Adicciones 12. cannabis consmption. A comparative study in a Dutch and adjoining german region. European Solé Puig J (2000) Tratamiento del paciente canná- J.Public Health 6, 118-125. bico. Adicciones 12 supl 2. Quiroga M (2000a) Cannabis: efectos nocivos Vázquez F, Becoña E (2000) Factores de riesgo y sobre la salud física. Adicciones 12, supl 2. escalada cannabinoide. Adicciones 12, supl 2. Quiroga M (2000b) Cannabis: efectos nocivos WHO (1997) Cannabis: a health perspective and sobre la salud mental. Adicciones 12, supl 2. research agenda. pp.1-45. Geneva: WHO. Bobes, J.; Calafat, A. 17

Uso de los cannabinoides a través de la historia RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J. Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina. Universidad Complutense, 28040-Madrid. Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es Resumen Summary La Cannabis Sativa ha sido utilizada con fines indus- Cannabis sativa has been used for industrial, medi- triales, medicinales y/o recreativos desde la Anti- cal and/or recreational purposes since ancient times. güedad. Sin embargo, la investigación sobre sus prin- Nevertheless, research into its active beginnings is cipios activos es relativamente reciente. Su uso fue relatively recent. It was known in China some five conocido en China hace unos cinco mil años. Fue uti- thousand years ago when it was used to obtain fibre lizada para la obtención de fibra y de aceite. Sus pro- and oil. Its curative properties can be seen in various piedades curativas aparecen reflejadas en varios tra- medical treatises of great age. In India, it formed part tados médicos de una notable antigüedad. En la India, of certain religious rites, and was used for its curative formaba parte de algunos rituales religiosos y fue uti- properties, a practice which continued until very lizado por sus propiedades curativas, práctica que se recently. ha conservado hasta muy recientemente. It use by the Assyrians, the Scythians and the Per- También se ha descrito su utilización por los asi- sians has also been described. There is debate on rios, los escitas o los persas. Existe una controversia whether or not it was known to the Jews and the sobre si fue conocido por los judíos y los egipcios. Ancient Egyptians. Nor is it very clear if, apart from its Tampoco esta muy claro el que su uso, salvo con use for industrial purposes, it was very widespread fines industriales, estuviera muy extendido entre los among the Greeks and the Romans. At the beginning griegos y los romanos. Al principio de la era cristiana, of the Christian Era, Pliny the Elder, Discorides and Plinio “el viejo” Discorides y Galeno describieron sus , Galen described its possible medical applications. The posibles aplicaciones médicas. Los árabes lo utiliza- Arabs used it medicinally and recreationally although ron en medicina y a nivel recreativo. Sin embargo, su popularidad no fue la misma en cada uno de los paí- its popularity was not the same in each of the Islamic ses de cultura islámica, llegando incluso a estar prohi- countries, and it was even prohibited in certain speci- bido en situaciones históricas concretas. fic circumstances throughout history. Durante el siglo XIX, la presencia colonial inglesa During the 19th century, the British colonial pre- en la India y la expedición de Napoleón a Egipto, sir- sence in India and Napoleon’s expedition to Egypt led vió para la difusión por Europa, y posteriormente por to the spreading of its medical and therapeutical los Estados Unidos, de las aplicaciones médicas y applications in Europe and, subsequently, in the Uni- lúdicas del cannabis. Su uso en la practica medica fue ted States. Its use in medicine decreased over the declinando a lo largo del siglo XX, ante la aparición de 20th century in the face of the appearance of other otros compuestos con mayor eficacia terapéutica. compounds of greater therapeutic effectiveness. Palabras clave: Cannabis sativa, usos medicinales, Key words: cannabis, marijuana, history, therapeutic marihuana, hachís, historia. use. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 19

1. APROXIMACIÓN HISTÓRICA DEL con los aspectos religiosos con los que convi- CANNABIS Y DERIVADOS vió en el pasado. Su principal aplicación es la recreacional, aunque a veces se trata de relacionar su uso con sus posibles propiedades s difícil precisar con exactitud el E momento en que el hombre empezó a utilizar alguno de los preparados procedentes de la Cannabis sativa. El origen de terapéuticas. Los datos existentes sobre las propiedades químicas de los cannabinoides y su mecanismo de actuación en el organismo hacen todavía aventurada la discusión de esta planta, de la que se extraen los cannabi- dicha hipótesis. El que en los últimos años noides es situado por algunos autores en el hayan aumentado los estudios sobre las apli- Asia Central. Los datos de los que dispone- caciones médicas de los cannabinoides, mos sobre cuando se inicio el consumo de están mas relacionadas con el reciente des- estos compuestos apuntan a que fue hace cubrimiento de la existencia de un sistema varios miles de años en las mismas regiones cannabinoides endógeno, que con las desen las que fue detectada inicialmente la pre- cripciones realizadas por algunos consumido- sencia de la planta. Es previsible que el cono- res sobre dichas propiedades curativas. cimiento sobre los posibles usos de la planta se fueran extendiendo, inicialmente a las regiones vecinas y posteriormente a otros 1.1. Edad Antigua. lugares mas remotos. Sin embargo no hay 1.1.1. China e India. que descartar que este consumo tuviera La Cannabis sativa fue utilizada en China lugar, de forma espontánea en alguna de las hace unos cinco mil años. Su cultivo en este otras zonas de la Tierra en las que crecía la país estuvo generalmente relacionado con la planta . obtención de fibra así como del aceite de sus La utilización de estos compuestos a lo semillas (Camp, 1936). Existen diversos largo de la Historia, ha presentado aspectos libros, procedentes de aquella época, en los muy variables. Por un lado, desde la Antigüe- que se indica la relación que tuvo esta planta dad se han tratado de aprovechar las propie- con la Medicina en aquel país. Así, el empera- dades curativas, que han sido asociadas a su dor Huang Ti (2.600 a.C.) es considerado consumo, dentro del marco limitado por los como el autor de un libro de medicina titulado conocimientos médicos existentes en cada “Nei Ching” algunas de cuyas recetas se han , época. Por otro lado , los efectos que podía conservado hasta la actualidad en el que apa- producir sobre el cerebro del individuo, fue- rece la primera referencia documentada ron dirigidos, en algunas ocasiones hacia la sobre las aplicaciones médicas del cannabis practica religiosa, mientras que en otras lo Otro texto médico fue escrito poco tiempo han sido simplemente para la búsqueda de después por el emperador Shen Nung. En el placer. A veces, es difícil poder separar en los se describen unas trescientas medicinas inicios de su consumo los aspectos medici- entre las que se encuentra el cannabis, que nales de los religiosos o sociales, dado que en chino se expresa con la palabra “ma” El . en aquellas culturas en las que se utilizaron, término “Ma” tiene una connotación negati- ambos aspectos estaban muchas veces mez- va en este idioma, lo que podría indicar la clados. existía de un conocimiento acerca de las pro- A lo largo del tiempo, los cannabinoides ha piedades psicotrópicas indeseables de la pasado por etapas de uso generalizado o por planta (Li y Lin, 1974). En este libro, el canna- otras de un uso mas restringido o incluso de bis era recomendado para tratar la malaria, el prohibición en los países que podríamos con- beri-beri, el estreñimiento o las alteraciones siderar como sus consumidores tradiciona- menstruales. Sin embargo, también se indi- les. Actualmente, su consumo, que esta caba que la ingestión en exceso de los frutos ampliamente extendido por todo el mundo, del cáñamo podía producir “visiones diabóli- no parece tener ninguna relación importante cas” (Touw, 1981). 20 Uso de los cannabinoides a través de la historia

Durante la dinastía Ming se escribió el Ben- vo religioso de los arios, tribu nómada que Tsao kang Mu (1578 a.C.) que era una Farma- invadió ese país hacia el año 2000 a.C.. Su copea que recogía todos los conocimientos nombre es mencionado en los Vedas sagra- de la medicina china, entre los que aparecen dos y aparece relacionado con el dios Siva, los anteriormente descritos. Los chinos cono- del que se dice “que trajo la planta para el cían la naturaleza dual del cannabis, pero posi- uso y la alegría de su pueblo” En el Atharva- . blemente fue muy poco usado como droga ilí- veda (cuarto libro de los vedas), escrito entre cita. Esto pudo deberse a la incompatibilidad el 1500 y el 1200 a.C., la planta es descrita de la droga con el temperamento chino, con como una hierba sagrada (Chopra y Chopra, su filosofía de la vida y con sus tradiciones. El 1957). El bhang, que es una bebida fabricada que cuando se tomaba en exceso pudiera procon semillas del cannabis y de otras espe- ducir alucinaciones y un andar tambaleante, cies, es mencionado como una hierba ansiolí- podía llevar a la realización de actos vergonzo- tica. No es de extrañar el que se extendiera sos, que chocaría con los valores transmitidos por toda la India su uso en ceremonias reli- por Confucio de moderación y rectitud.. Todo giosas y sociales. lo cual llenaría de oprobio tanto al consumidor La planta no solo fue utilizada en la realiza- como a su familia. ción de rituales religiosos, sino que también Algunas de estas aplicaciones médicas, se apreciaron sus propiedades medicinales, han encontrado una justificación en las inves- cuyo poder curativo se extendía a muy diver- tigaciones realizadas en la actualidad sobre sos tipos de enfermedades. Campbell, que los mecanismos de actuación de los cannabi- en 1893 participó en la elaboración de un noides. Así ocurre con la utilización de las pe- informe para la Corona Británica sobre las pitas (Kernel) del cáñamo, el aceite y el jugo drogas procedentes del cáñamo, destacó una de sus hojas: las propiedades antibióticas atri- serie de propiedades curativas. Estos efectos buidas a las aplicaciones tópicas de los can- beneficiosos de la planta eran atribuidos por nabinoides (Kabelic, Krejci y Santavy, 1960) los hindúes a la bondad de los dioses, por lo podrían justificar su uso en enfermedades de que la medicina aparecía estrechamente rela- la piel, como úlceras, heridas y erupciones. cionada con la religión, como se describe en Su uso como antihelmíntico podría relacio- el Ayurveda, que era un suplemento de los narse con la similitud existente entre la vedas (Campbell, 1893). estructura de los cannabinoides y la del Aunque el uso del bhang retuvo sus lazos hexilresorcinol, que es uno de los fármacos con la religión, no todas sus aplicaciones médi- actualmente utilizados como antihelmínticos. cas han tenido un origen mitológico. Este es el Parte de las propiedades quimicofísicas de caso del Susruta-samhita, un tratado médico los cannabinoides ácidos identificados en el que pudo tener su origen en el último siglo cannabis son parecidas a las de los ácidos de antes de Cristo y que alcanzó su forma defini- chaumogra presentes en el aceite del mismo tiva alrededor del siglo VII d.C., en el que tam- nombre, que ha sido utilizado en el tratamien- bién se describen algunos de los usos curati- to de la lepra. Entre estas propiedades se vos del cannabis. Las hojas de la Cannabis encuentran su elevada liposolubilidad debida a sativa eran recomendadas como un antiflemá- las largas cadenas alifáticas de sus moléculas tico, como un remedio para el catarro crónico y la existencia de regiones “aniónicas” en acompañado de diarrea y como una cura para ambos tipos de compuestos, y que son debi- la fiebre biliar. El termino “antiflemático” tenía das a los grupos carboxilos presentes en ellas. para los hindúes un sentido bastante más En esta similitud podría encontrarse la justifi- amplio que el actual. La “flema” junto con el , cación al uso del cannabis en el tratamiento de espíritu y la bilis eran las tres sustancias ele- esta enfermedad (Mechoulam, 1986). mentales del cuerpo (Chopra y Chopra, 1957). En cuanto a su presencia en la India, se Esta medicina “laica” tuvo un escaso desarro- sabe que el cannabis formaba parte del acer- llo, por lo que el sistema médico derivado del Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 21

Ayurveda siguió siendo el modelo a seguir mendara el uso del cannabis, si hay evidencias hasta los tiempos modernos. de que su utilización religiosa fue considera- El uso de los cannabinoides estuvo muy ble y de la importante contribución de la into- extendido para calmar el dolor y como febrí- xicación cannábica al éxtasis chamánico. Es fugo mediante una aplicación local u oral. Así, posible que el papel que tuvo el hachís en el se ponían cataplasmas en las zonas relacio- misticismo islámico fuera debido a la influen- nadas con el dolor. En algunas regiones de la cia iraní preislámica (Eliade, 1964). No parece India su uso se amplió a la mejora del estado que el uso terapéutico del cannabis en la anti- físico y mental. Se pensaba que servía para gua Persia fuera muy amplio, aunque es aumentar el apetito y como tónico general, mencionado varias veces en la “Historia de la para aliviar la fatiga, actuar como diurético, Farmacia” de Schulenz (Schulenz, 1965). reducir el delirium tremens, disminuir la hin- En Asiria era conocido como “quanabu” o chazón de los testículos o actuar como un “kanabas” En varias tablas que se han con- . afrodisiaco (Chopra y Chopra, 1957). servado desde el reinado de Asurbanipal (669 Es de destacar el grado de conocimiento a 626 a.C.) aparecen en escritura cuneiforme que alcanzaron los hindúes sobre de las pro- diversos nombres para el cannabis, principal- piedades curativas de los componentes de la mente asociados al término “azallu” (Camp- Cannabis sativa .. Su énfasis en su utilización bell-Thompson, 1949). Los sumerios, que en alteraciones relacionadas con el sistema fueron los pobladores más antiguos de nervioso está muy próximas al actual conoci- Mesopotamia, donde se instalaron unos miento de la actividad cannabimimética cere- 4.000 años a.C., usaban un nombre similar bral. Las drogas derivadas del cannabis fueron “azalla” lo que indica un origen muy antiguo , usadas en el tratamiento de los calambres, para este término. A finales del siglo VIII a.C., convulsiones infantiles, dolores de cabeza, es mencionado por primera vez el término “ entre los que se incluye la migraña, histeria, qunnabu” en referencia a determinados ritos, , neuralgia, ciática y tétanos. Como será indica- en los que se utilizaba junto con la mirra, que do mas adelante, a comienzos del siglo XIX, es una resina aromática relacionada con el O`Shaugnessy demostró experimentalmente incienso. el fundamento fisiológico de algunas de estas El cannabis también fue utilizado con fines aplicaciones (O`Shaugnessy, 1841). médicos formando parte de diversos tipos de En relación con el uso de los derivados del ungüentos o siendo añadido al agua en aque- cannabis en la disentería y en el cólera, hoy llos tratamientos en los que se utilizaba el se conoce que el ∆9-tetrahidrocannabinol baño con fines terapéuticos. Sus vapores fue- (THC) reduce la movilidad intestinal, lo que ron usados en una enfermedad que era cono- ayudaría a explicar su utilidad terapéutica. En cida como “envenenamiento de las piernas” y , el caso de las enfermedades relacionadas que posiblemente corresponda a la artritis. con el aparato respiratorio se utilizaba el can- Disuelto en la bebida o mezclado con los ali- nabis en la fiebre del heno, bronquitis, asma mentos fue prescrito para la “depresión del y para la tos. Los datos actuales indican que espíritu” para la impotencia, para las piedras , al menos en relación con el asma, la tradición renales y para ciertos tipos de hechicerías. india tenía una base real (Mechoulam, 1986). Un tipo de cerveza que contenía sus semillas, junto con menta y azafrán, era dado en cierta dolencia femenina, cuyos síntomas 1.1.2. Persia y Asiria. eran parecidos a lo que actualmente se deno- El uso del cannabis se extendió desde la mina amenorrea (Mechoulam, 1986). India a Persia y Asiria en la octava centuria Herodoto (485-425 a.C.), describió como el antes de Cristo. Aunque no hay pruebas de cáñamo crecía en Escitia en forma salvaje y que Zaratrusta (siglo VII a.C.), que fue el fun- cultivada y era utilizado por los escitas, tribu dador del pensamiento religioso persa, reco- guerrera que vivía en las proximidades de los 22 Uso de los cannabinoides a través de la historia

mares Caspio y Aral. Estos pueblos “bárba- Se ha sugerido que “pannagh” era una de ros” se intoxicaban, durante sus ritos funera- las formas originales de la palabra cannabis rios, con los vapores obtenidos al poner las (en sánscrito bhanga y en persa bang), que semillas del cáñamo (o quizás sus brotes flo- fue posteriormente modificada en semítico recidos secos) sobre piedras enrojecidas por (qunnabu en asirio, qunnappa en sirio y kun- el calor (Nahas, 1973). La misma costumbre, nab en árabe) y que acabó como cannabis en aunque sin estar asociada a ceremonias fune- griego (Mechoulam, 1986). rarias, era realizada por los habitantes de Parece improbable que los antiguos judíos algunas islas situadas en el río Aras, en la no tuvieran noticias de la existencia de los Armenia turca (Brunner, 1973). cannabinoides y de sus propiedades médicas y hedonísticas, así como de sus usos rituales. 1.1.3. Egipto y Judea. Una primera fuente de conocimiento podría En relación con el Antiguo Egipto, pudiera haber sido el contacto mantenido con los ser que el jeroglífico representado como egipcios, en cuyo suelo permanecieron “smsm.t “ corresponda al termino cannabis muchos años hasta el 1220 a.C. En el caso (von Deines y Grapow, 1959). Aunque algu- de que los egipcios no hubieran utilizado nos autores consideran que el cannabis no estas sustancias, los escitas podrían haber fue conocido por los egipcios (Peters y sido los correos de esta información, dado Nahas, 1999), otros han indicado su utiliza- que en su marcha hasta Egipto atravesaron ción en el incienso y como medicina oral para Palestina entre el 630 y el 610 a.C. “beneficio de las madres y de sus hijos” con La influencia del imperio asirio sobre Judea un propósito que podría corresponder a la fue muy importante durante diversos perio- prevención de la hemorragia en el parto, tal y dos de tiempo, en los que la sometieron a su como era usado en otras culturas. También se utilizo en enemas donde aparecería mezclado dominación. Por lo que el cannabis, como con otras hierbas y con miel (Brockbank, medicina o como droga, debió ser usado, 1954), en la medicación de los ojos, en cuando menos por sus clases dirigentes. Tras ungüentos y en vendajes. La planta habría la muerte de Asurbanipal y la posterior deca- sido usada también como fibra. La referencia dencia de su Imperio, el rey judío Josías trató por algunos investigadores al uso religioso de erradicar todas las influencias paganas del “smsm.t” como incienso, costumbre que hubieran impregnado la vida de los judí- similar a la que ocurría en Asiria, esta a favor os. Si el hachís se encontraba entre los sím- de la idea de su conocimiento por parte de bolos de la laxitud moral asiria, no es de los egipcios y refuerza la asunción de que extrañar que esa palabra hubiera sido borrada esta palabra significa cannabis. de la Biblia, lo que explicaría la extraña ausen- No hay ninguna evidencia directa de que el cia de este símbolo en el libro sagrado para cannabis fuera conocido en la antigua Judea los judíos (Mechoulam, 1986). (Harrison, 1966). Benet (1975) ha indicado que la planta bíblica denominada en hebreo 1.1.4. Grecia y Roma. “kneh-bosem” uno de los constituyentes del , incienso en el Templo, podría corresponder al Tanto los griegos como los romanos culti- término cáñamo. Sin embargo, quizás sea la varon el cáñamo por su fibra, que era utilizada palabra “pannagh” la que denominó realmen- , para la fabricación de cuerdas y de velas. Los te al cannabis. Esta palabra, que fue mencio- médicos griegos conocieron algunas propie- nado por el profeta Ezequiel, servia para dades medicinales del cáñamo entre las que nombrar a un producto no identificado que se encontraba la producida por una mezcla bien era exportado desde Judea o que era de cannabis, cenizas y miel para el tratamien- transportado a través de esta región hasta to de algunas ulceraciones (Brunner, 1973). Tiro. Sin embargo los textos clásicos no contienen Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 23

ningún dato significativo sobre sus efectos gún avance significativo en el conocimiento y psicotrópicos. uso de las drogas. Plinio, Dioscórides y Galeno Sus usos medicinales son indicados al fueron durante siglos la principal fuente de principio de la Era Cristiana. Plinio “el viejo” conocimiento farmacológico para los médicos (23-79 d.C.), que era un naturalista romano, del Oriente Próximo y de Europa. Hildegard de describió su uso detalladamente en su obra Bingen (nacida en 1099) menciona en su “Phi- Nature historiarum Libri XXXVII: En este texto sica” que la semilla de cáñamo puede aliviar el se dice que “Sus semillas hacen a los genita- dolor (Hildegard de Bingen, 1977). Peter Schof- les impotentes. Su jugo expulsa de las orejas fer en su herbario “Der Gart der Gesundheit” cualquier gusano que haya entrado en ellas, publicado en Mainz en 1485 indicaba varias pero a costa de un dolor de cabeza. Tan aplicaciones médicas de la planta (Schoffer, potente es su naturaleza que cuando se vier- 1485). En Inglaterra, John Parkinson, que era te en agua, se dice que puede hacerla cuajar, el herbalista real, describió en 1640 diversas y al beber de estas aguas se regulan las tri- propiedades terapéuticas del cáñamo, citando pas de las bestias de carga. Su raíz, cocida en además de a Galeno y a Dioscórides, a diver- agua, alivia los calambres en las articulacio- sos herbolistas de los siglos precedentes al nes, así como la gota y otros dolores simila- suyo, como Matthiolus, Tragus, Ruellius, Fus- res” (Brunner, 1973). chius y Lugdunensis (Parkinson, 1640). Dioscórides, que murió el año 90 d.C., El cáñamo empezó a ser cultivado en Ingla- estudió las plantas de diversos países, mien- terra para la obtención de fibra hacia el año tras ejercía como cirujano del ejército roma- 500 d.C. (Godwin, 1967). En Francia, Rabelais no. Recopiló sus estudios en “De Materia describe en una de sus obras el crecimiento Médica” obra considerada durante siglos , de la planta y algunas de las características de como la más importante en botánica médica. su cultivo e indica que “su semilla es amada En ella describió dos tipos de cannabis. Uno por los pájaros y sus fibras temidas por los utilizado para hacer cuerdas de gran resisten- ladrones” Sin embargo este autor , pese a su cia, cuyo jugo era bueno para el dolor de fama de cantar las excelencias de la vida, no oídos. Las raíces del otro tipo servían para hace ninguna mención a las propiedades into- ablandar las inflamaciones, disolver los ede- xicantes del cannabis (Rabelais, 1944). mas y disipar lo que él denomino “materia En relación con el Islam, el profeta Maho- dura” de las articulaciones. ma, que había prohibido el vino, no dijo nada Galeno (131-200 d.C.), que fue el médico sobre los derivados del cannabis, lo que per- griego más famoso de la primera época cristia- mitió la expansión de su consumo en los na, utilizó diversos preparados vegetales como territorios conquistados hacia Persia por un medicamentos. Escribió dos libros “De anato- lado y hasta la Península Ibérica por el otro. micis administrationibus libri XV” y “De usu “Hashish” que significa hierba en árabe, fue , partium corporis humanis libri XVII” En ellos, . el nombre utilizado para designar al extracto indicó que las semillas de la Cannabis sativa del cannabis. eran “de digestión pesada y nociva para el Como aparece reflejado en la obra del estómago y la cabeza” Indicó que su jugo era . autor islámico Makhzan-el-Adwiya, la medici- un analgésico para los dolores causados por la na árabe pudo haber sido influida por la medi- obstrucción del oído y que aliviaba los múscu- cina india y por los dogmas médicos greco- los de las extremidades, aunque también podía rromanos de los siglos I y II d.C.. No hay que producir una conversación carente de sentido. olvidar que en la Edad Media los árabes fueron, por un lado, los “divulgadores de los clá- sicos grecolatinos” y, por otro mantuvieron 1.2. Edad Media. estrechos contactos con la India. Como ejem- Como en otras muchas áreas del saber plo de esto último, está entre otras eviden- humano, en la Edad Media no se produjo nin- cias, el que el gran califa Haroun-al-Rashid 24 Uso de los cannabinoides a través de la historia

hiciera traer a sus dominios médicos hindúes tras ser conquistada esta por los árabes. Pero para que organizaran una escuela de medici- su presencia fue efímera, no alcanzando una na en Bagdad (Durant, 1942). presencia significativa, sobre todo en los rei- Durante el periodo del apogeo islámico, los nos cristianos (Nahas, 1982). Los datos sobre médicos árabes describieron otros usos medi- el consumo de los preparados de cannabis cinales para el cannabis, aparte de los indica- en Europa son escasos durante la Edad dos por Dioscórides y Galeno. Al-Razi (900 Moderna y han sido descritos junto a los de años d.C.) preconizaba su uso para el oído, la Edad Media. para la flatulencia y para curar la epilepsia. Al- En el siglo XIX es cuando aparecen los pri- Badri (1251 d.C.) recomendaba el hachís para meros datos contrastados sobre el cannabis. estimular el apetito y producir el deseo de Su uso se popularizó en Gran Bretaña en rela- tomar dulces. Mucho tiempo después, en una ción con sus propiedades curativas. El divul- farmacopea del siglo XVII era prescrito para gador de su aplicación terapéutica fue una amplia variedad de dolencias, siendo tam- O`Shaughnessy, que había residido en la bién mencionadas la euforia y la letargia pro- India como médico del ejercito colonial ducidas por la droga (Rosenthal, 1971). inglés. Allí, había observado la utilización que El hachís ha ocupado un papel importante se hacía de esta droga para el tratamiento de en la literatura árabe. Aunque su uso estuvo la rabia, el reumatismo, la epilepsia y el téta- muy extendido, especialmente entre los más nos (O`Shaughnessy, 1842, Nahas, 1973). pobres, ha estado prohibido en diversos A su vuelta a Inglaterra este doctor admi- periodos a lo largo de la historia (Nahas, nistró extractos de resina de cannabis disuel- 1985). Según Ebn-Beitar (muerto en 1248 ta en etanol, que era conocido como “tintura d.C.) “la gente que la usa habitualmente ha de cannabis” a pacientes con tétanos, reu- probado sus efectos perniciosos: debilita sus matismo, rabia, convulsiones infantiles, cóle- mentes, lo que les lleva a la manifestación de ra o delirium tremens. Las altas dosis utiliza- sentimientos maníacos, y les conduce en das en los primeros pacientes con algunos casos a la muerte” (Watson, 1938). Otros autores han indicado que las aplicacio- reumatismo que fueron tratados con este nes médicas no parecieron alcanzar una preparado produjeron en ellos efectos latera- importancia relevante, dada la reputación de les como catalepsia o un comportamiento la droga (Rosenthal, 1971). incontrolable. Tras la disminución de la dosis, se obtuvieron resultados positivos (alivio del Es posible, que dado el rechazo posterior dolor, aumento del apetito, afrodisia y una de los legisladores islámicos por el cannabis, gran alegría mental). Las dosis altas de tintu- su práctica médica tuviera lugar fuera de los ra de cannabis fueron mas útiles en otros canales oficiales y por tanto no aparezca tipos de dolencias y fueron capaces de con- recogida en los tratados médicos de la trolar las convulsiones y los espasmos aso- época. Así, Maimonides (muerto en 1204 ciados a la rabia y al tétanos. También se d.C.) filósofo y médico judío, que residió mucho tiempo en El Cairo, aunque lo mencio- obtuvieron resultados positivos en las convul- na en su “Glosario de nombres de drogas” , siones infantiles. En el tratamiento del cólera, no realiza ningún tipo de indicación terapéuti- los resultados eran más llamativos, que los ca (Maimonides, 1979). conseguidos en la India. La explicación a esta paradoja podría radicar en el consumo cróni- co de Bhang que se producía en este último 1.3. Edad Moderna y Contemporánea. país, lo que quizás daba lugar a un fenómeno de tolerancia, que disminuía los efectos posi- 1.3.1. Europa. tivos del cannabis en este caso.. los Estos El consumo del cannabis llegó hasta la estudios también permitieron comprobar sus Península Ibérica a través del norte de Africa, propiedades antivomitivas. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 25

Los estudios de O`Shaughnessy facilitaron Además, la llegada de otros fármacos con la incorporación del cáñamo hindú a la farma- acción analgésica, como la aspirina y los bar- copea inglesa y posteriormente, aunque en bitúricos, llevó a un segundo plano el consu- menor extensión a la de otros países europe- mo de los cannabinoides (Notcutt, Price y os y a la de los Estados Unidos. Su utilización Chapman, 1997). en estos países sirvió para corroborar el En la Europa continental, el cultivo de can- poder analgésico de la tintura de cáñamo, en nabis tenía como fin la producción de fibra particular en la ciática y en los dolores reumá- para fabricar cuerdas, alpargatas y tejidos, ticos y dentales. También se describió la miti- alcanzando su máximo apogeo en la segunda gación de varios tipos de espasmos, el alivio mitad del siglo XIX. Durante este período de de los paroxismos asmáticos, los efectos hip- tiempo fue raramente utilizado como medica- nóticos y la facilitación del parto al aumentar mento, pese a conocerse sus propiedades la fuerza de las contracciones uterinas. curativas. Sin embargo, en Francia si hubo un Generalmente, los extractos de cannabis flujo importante de datos sobre el cannabis, utilizados no parecían ser lo bastante fuertes relacionado con la expedición de Napoleón a para producir efectos psicoactivos. Pero en Egipto. Sus soldados, tras el regreso a Fran- algunos casos y sobre todo a concentracio- cia, contaban historias sobre el “paraíso” nes altas se describió la aparición de psico- fácilmente alcanzable después de haberlo toxicidad. Además, la amplia variabilidad exis- fumado o de haber comido pasteles en los tente en la potencia de los diferentes que aparecía mezclado con miel. M. Rouyer, extractos obtenidos de la planta, dificultaba la que acompañaba como farmacéutico al ejér- obtención de resultados reproducibles (Rey- cito francés, redactó un informe sobre las nolds, 1890). plantas utilizadas por la medicina popular En la India, el que los médicos ingleses egipcia en el que se explicaba el uso de las dispusieran de un cannabis fresco y de alta flores y las hojas de la Cannabis sativa para calidad, les permitió añadir a los usos reco- su consumo recreacional (Rouyer, 1810). mendados en Inglaterra el tratamiento de la diarrea y de la adicción al opio y al cloral, diso- Estas historias contribuyeron en 1846 a la lución de cloro en etanol que era utilizada fundación en París del denominado “Club des como anestésico. hachichins” cuyos miembros más conocidos , fueron Teófilo Gautier y Carlos Baudelaire. En Desde 1971, el uso del cannabis fue con- este club, se practicaba el consumo de los trolado por la denominada “Acta de drogas de cannabinoides en su faceta psicoactiva, a la abuso” que prohibía la utilización médica , tanto de la hierba como de sus constituyen- búsqueda de las “emociones del espíritu” Su . tes activos, los cannabinoides. Su utilización influencia cultural fue considerable sobre ya había sido desterrada de la práctica médi- todo en literatura. ca hacia 1932, año en el que fue eliminada de Las propiedades intoxicantes del cannabis la Farmacopea Británica. Diez años después, fueron descritas en 1840 por Jacques-Joseph lo fue de la de los Estados Unidos y 34 des- Moreau. Este médico, que es considerado pués de la Farmacopea India. La controversia como el padre de la psicofarmacología, des- sobre sus acciones alucinógenas sobre el cribió en su libro “ Du Hashish et de l´aliéna- cerebro habían eclipsado sus posibles usos tion mentale” (Moreau, 1973) los síntomas y médicos (Evans, 1997). sentimientos que experimentó tras el consu- También es posible que su uso disminuye- mo de unos 30 gramos de una preparación ra al ir aumentando el de los opiáceos. El ais- de este compuesto, obtenida por la ebullición lamiento de la morfina en 1803, la síntesis de en agua con mantequilla de los brotes floreci- la heroína en 1874 y la introducción de la dos de la planta. El producto resultante era aguja hipodérmica en 1853 llevó a una aplica- posteriormente endulzado con azúcar y aro- ción más rápida y efectiva de los opiáceos. matizado con frutas. 26 Uso de los cannabinoides a través de la historia

Moreau describió los ocho síntomas car- nombre que recibía, no fue adoptado ni por dinales observados tras la intoxicación con los amos portugueses ni por los indios. hachís: “Inexplicables sentimientos de felici- Durante el siglo XIX, pasó a Centroamérica y dad, disociación de ideas, errores en la a Méjico donde fue consumido por las pobla- apreciación del tiempo y del espacio, exacer- ciones agrarias indias (Peters y Nahas, 1999). bación del sentido del oído, ideas fijas, altera- Posteriormente, los emigrantes mejicanos ción de las emociones, impulsos irresistibles que se establecieron en Tejas y en Luisiana lo e ilusiones o alucinaciones. Este libro fue la pasaron a Estados Unidos. Alli, el uso del primera publicación sobre “Psiquiatría Experi- cannabis se extendió a otros sectores pobres mental” proponiendo el autor que en algunos , de la población. Cuando los negros populari- casos la intoxicación con hachís podía ser zaron el jazz en Nueva Orleans, la marihuana considerada como un modelo de enfermedad pasó a ser parte integrante de esta forma de psiquiátrica. expresión cultural y su uso se extendió por aquellos sitios donde se escuchaba este tipo También hay diversos datos sobre su utili- de música. zación médica: Michel (1880), aunque consideraba como excéntrica a la terapéutica britá- En Estados Unidos el tipo de cannabis pro- nica, utilizo el cannabis en diversas practicas ductor de fibra fue cultivado desde 1720 médicas, corroborado la importancia de su hasta finales del siglo XIX para la fabricación uso como oxitócico y el éxito de su aplicación de sogas, cordeles y lona para velas. El acei- a pacientes con hemorragias uterinas. Otros te de las semillas era utilizado para hacer médicos franceses describieron la utilidad del jabones y pinturas. Durante la segunda gue- cannabis como diurético y en el tratamiento rra mundial la gran necesidad de fibra para de los dolores de tipo reumático y ocular cuerdas y lonas hizo reanudar su cultivo. La (Mechoulam, 1986). posterior aparición de la fibra sintética volvió a eliminar su producción industrial. En Alemania hay referencias de su utiliza- ción en algunos casos. Así, en los desórde- Los médicos norteamericanos imitaron a sus colegas ingleses en la prescripción de nes gástricos, dosis bajas de un extracto, que cannabis en el tratamiento de diversas enfer- no producía efectos desagradables, aliviaba el medades como epilepsia, reumatismo, dolor y aumentaba el apetito. También mitiga- calambres menstruales, cólera, convulsiones, ba el vómito y los calambres del vientre (Sée, coreas, histeria, depresión, demencia, téta- 1890). Fröhmüller (1860) propuso su uso nos, gota, neuralgia y hemorragia uterina. como anestésico, en las enfermedades infla- Aulde (1890) narró los efectos antivomitivos matorias agudas y en las afecciones tifoide- del cannabis, indicando que cuando se admi- as. También indico su posible utilización como nistraba a pacientes con delirium tremens alternativa al opio en aquellos casos en que detenía el vómito y les hacía caer gradual- éste dejara de tener efectos positivos. mente en el sueño. En el Indice Merck de 1896 aparecían 6 1.3.2. América tipos de preparaciones diferentes que conte- El cannabis fue introducido en los Virreina- nían cannabis.. El descubrimiento de sus pro- tos de Perú y de Méjico por los conquistado- piedades intoxicantes llevo a que su uso por res españoles y en Canadá y Estados Unidos vía oral derivara en algunos casos a la bús- por los colonos franceses e ingleses. En queda de sus efectos recreativos. Este con- todos estos países la planta fue usada inicial- sumo fue favorecido por lo fácilmente que mente para la obtención de fibra. Sus propie- podían ser adquiridas estas medicinas en las dades intoxicantes fueron descubiertas pos- farmacias locales, así como por la posibilidad teriormente. En Brasil, los esclavos africanos de su adquisición por correo. empezaron a fumar marihuana en el siglo Preparaciones como la tintura y el extracto XVII. El consumo de “riamba” , que era el de cannabis estaban reconocidas como dro- Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 27

gas legales y aparecieron en la Farmacopea el principio activo presente en la planta, se de los Estados Unidos entre 1850 y 1942. sintetizaron una serie de compuestos con Aunque permanecieron en ella hasta 1942 y actividad cannabinomimética, que fueron in- en el índice Merck hasta 1950, su uso estaba vestigados en animales y en la clínica. El más prácticamente abolido desde 1937. En ese probado fue el ∆6α,10α-THC hexilo (pirahexil año, la “Marihuana Tax Act” puso el cannabis o sinhexil). Posteriormente se ha sabido que bajo control federal, lo que condujo a la prohi- este compuesto solo se diferencia del THC bición de su uso. Pese a ello, la marihuana se en un doble enlace entre 6a y 10a y en tener continuó consumiendo de forma clandestina, n-hexilo en la cadena lateral en vez de n-pen- pero limitada, hasta la gran eclosión de los tilo. Se observó que el pirahexil era beneficio- sesenta, coincidiendo con el movimiento so en el tratamiento de los síntomas de la hippy. En ese momento, se produjo un abstinencia al alcohol y aunque con menor aumento considerable de su consumo, princi- eficacia en el de los sintamos relacionados palmente entre los estudiantes universitarios, con el consumo de opiáceos (Thompson y que lo utilizaron por sus propiedades recreati- Proctor, 1953). En el campo de la Psicotera- vas y no por sus valores médicos. El consumo pia, su administración, tanto a sujetos norma- del cannabis ha seguido creciendo a ambos les como a pacientes deprimidos, indico que lados del Atlántico especialmente entre la este compuesto era un potente euforizante, población juvenil (Peters y Nahas, 1999). con mayor eficacia en la neurosis que en la psicosis (Stockings, 1947). Estos resultados no pudieron ser confirmados posteriormente 1.4. Situación actual. cuando se utilizaron dosis más bajas (Parker y Wrigley, 1950). Durante las primeras décadas del presente Las acciones antiepilépticas del ∆6α,10α- siglo, aunque comenzó a declinar su uso THC dimetilheptil (DMHP) fueron estudiadas médico, siguieron apareciendo artículos de en varios niños, obteniéndose resultados investigación sobre las propiedades curativas positivos en algunos casos. El DMHP se de los cannabinoides. La disminución de sus diferencia del sinhexil en que su cadena late- aplicaciones farmacológicas pudo deberse a ral es dimetilheptilo en vez de n-hexilo que, al no haberse conseguido el aislamiento (Davies y Ramsey, 1949). Estos datos fueron de los componentes del cannabis, había que cuestionados posteriormente por otros usar preparaciones de la planta cruda o de investigadores (Feeny, Spiker y Weiss, 1976). sus extractos. Una de las consecuencias de El abandono de la investigación en humanos la utilización de este tipo de preparados era el pudo deberse a estos resultados contradic- que no siempre se podían obtener resultados torios, así como a los significativos efectos clínicos reproducibles, dada la amplia variabi- indeseables producidos por ambos com- lidad de su composición química, así como a puestos (Hollister, Richards y Gillespie, 1968, su fácil deterioro. Además, en muchos países Sidell y col 1973). el cannabis ha sido asociado desde un punto El primer cannabinoide aislado de la Can- legal a los opiáceo, por lo que su uso ha sido nabis sativa fue el cannabinol (CBN) (Wood, controlado. Esto ha dificultado su obtención Spivey y Easterfield, 1899). Pero su estructu- incluso para fines médicos. Todo ello llevó a la ra no fue correctamente caracterizada hasta desaparición paulatina de la utilización tera- varios años después (Adams, Baker y Wearn, péutica de los cannabinoides, pese a que los 1940a). El cannabidiol (CBD) fue aislado algu- opiáceos continuaron siendo ampliamente nos años mas tarde(Adams, Hunt y Clar, utilizados por sus aplicaciones médicas 1940b), y fue caracterizado posteriormente (Mechoulam, 1986). por Mechoulam y Shvo (1963). Los estudios El interés por los cannabinoides reapare- realizados con ambos compuestos indicaron ció entre 1940 y 1950. Aunque no se conocía que ninguno de ellos podía ser el responsa- 28 Uso de los cannabinoides a través de la historia

ble principal de los efectos alucinógenos del cual aparece imprimido por Thomas Jefferson cannabis. Publishing. Silver Spring, Md. (1969). El ∆9-THC, que es el principal componente Campbell J.M., Thompson R. (1949) A dictionary of psicoactivo del cannabis fue caracterizado en Assyrian Botany. The British Academy, London. la década de los sesenta (Gaoni y Mechou- Chopra I.C., Chopra R.N. (1957) The use of canna- lam, 1964). Este descubrimiento abrió las bis drugs in India. Bull. Narc. 9:4-29. puertas a la investigación científica de las Davies J. P Ramsey H.H. (1949) Antiepileptic ., propiedades biológicas y médicas de la mari- action of marihuana active substances. Fed. huana y sirvió para el desarrollo de derivados Proc. 8:284-5 con capacidad terapéutica, en los que se Durant W. (1942) The story of Civilization, Vol I, trato de separar las propiedades farmacológi- Simon and Schuster. New York. cas de los efectos psicoactivos . Eckler C.R., Miller F (1912). A study of American .A. grown Cannabis in comparison with samples En 1972, el Congreso de los Estados Uni- from various other sources. Am. J. Pharm. dos creó el “National Institute on Drug Abuse” 84:488-95. (NIDA) para la prevención y el tratamiento de Eliade M. (1964) Shamanism. Archaic techniques of las drogas de abuso. Uno de sus objetivos ecstasis. Routledge & Kegan Paul, London. fue el desarrollo de un programa de investiga- ción sobre las propiedades médicas y biológi- Evans F (1997). The medicinal chemistry of can- .J. nabis: O`Shaugnessy´s legacy. Pharmaceutical cas de la marihuana. Con ello, se abrió una Sciences 3:533-7. nueva etapa en el conocimiento de los canna- Feeny D.M., Spiker M., Weiss G.K. (1976). Marihua- binoides. na and epilepsy: Activation of symptoms by ∆9- THC. En The therapeutic potential of marihuana. Cohen S., Stillman R.C., eds.. New York. Ple- num, pgs. 343-367 . BIBLIOGRAFIA Fröhmüller (1860) Cannabis indica J. Materia Medi- ca 2:474-482. Adams R., Baker B.R., Wearn R.B. (1940a). Structu- Gaoni Y, Mechoulam R. (1964) Isolation, structure, re of cannabinol III. Synthesis of cannabinol, 1- elucidation and partial synthesis of an active hydroxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6-dibenzopy- constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc. ran. J. Am. Chem Soc. 62:2204-2207 . 86:1646-7. Adams R., Hunt M., Clar J.H. (1940b). Structure of Godwin H. (1967) Pollen analytic evidence for the cannabidiol, a product isolated from the mari- cultivation of cannabis in England. Rev. Plaeo- huana extract of Minnesota wikd hemp. J. Am. bot. Palynol. 4:71-80. Chem Soc. 62:196-200. Harrison R.H. (1966) Healing herbs of the Bible, Aulde J. (1890) Studies in therapeutics- Cannabis E.J. Brill. Leiden sativa. Ther. Gaz. 14:523-529. Herodoto. Libro IV Herodotus. Historiae IV. The Per- Benet S. (1975) Early diffusion and folk uses of sian Wars, traducido por G. Rawlison (1942) hemp, in Cannabis and Culture, Rubin V, Ed. Modern Library. New York. Mouton, The Hague. Hildegard de Bingen. (1533) Physica, J. Schott, Brockbank W. (1954) Ancient therapeutic Arts W. Strasburg, recogido de un manuscrito escrito Heinemann Medical Books, London. en 1150 y citado por Anderson F (1977) His- .J. Brunner T.F (1973) Marijuana in ancient Greece and . tory of the herbals, Columbia University Press, Rome?. The literary evidence. Bull. Hist. Med New York. 47:344-8 Hollister L.D., Richards R.K., Gillespie H.K. (1968) Camp W.H. (1936) The antiquity of hemp as an eco- Comparison of tetrahydrocannabinol and nomic plant J. NY Bot. Gard 37:110-4. synhexil in man. Clin. Pharmacol. Ther. 9:783- Campbell J.M. (1893) en Report of the Indian 791. Hemp Drugs Commision, 1893-1894. Central Kabelic J., Krejci S., Santavy F (1960) Cannabis as a . Government Printing Office, Simia: parte del medicament. Bull. Narc. 12:5-14. Ramos Atance, J.A.; Fernández Ruiz, J. 29

Li H. L., Lin H. (1974) An archeological and historical Rabelais (1944) The five books of Gargantua and account of cannabis in China. Econ. Bot. Pantagruel. Jacques le Clerq (transl) Modern 28:437-48. Library Book III, capítulos 49-51 pg 470-82. Maimonides M. (1979) Glossary of drug names, Randon House, New York. Rosner F Ed. American Philosophical Society, . Reynolds J.R. (1890) Therapeutic uses and toxic Philadelphia. effects of cannbis indica. Lancet 1:637-8. Mechoulam R., Shvo Y. (1963) Hashish-I. The struc- Rosenthal F. (1971) The Herb: Hashish versus ture of cannabidiol. Tetrahedron 19:2073-2078. medieval Muslim society. Brill. The Netherlands. Mechoulam R. (1986) The pharmacohistory of Can- Rouyer M. (1810) Sur les medicaments usuels des nabis sativa. En Cannabinoids as therapeutic Egyptiens. Bull. Pharmacie. 2:25-32 agents. Mechoulam R, ed., CRC Press. Boca Raton FL, pgs. 1-19. Schoffer P Der Gart der Gesundheit (1485), citado . Michel (1880) Propiétés medicinales de Indian por Anderson F.J. History of the herbals, hemp. Montpellier Med. 45:103-112 Columbia University Press, New York (1977). Moreau J.J. (1973) Hashish and mental illness. Schulenz H. (1965) Geschichte der Pharmazie, Raven Press. New York. Traducción del original George Olms Verlag Hildesheim. Reimpresión publicado en francés en 1845. del original de 1904. Nahas G.G. (1973) Marihuana deceptive weed. Sée G. (1890) Cannabis indica in gastric disorders. Raven Press. New York, pgs. 1-58. Dtsche. med. Wochenschr. 60:60, 679 y 771. Nahas G.G. (1982) Hashish and Islam: 9th to 18th Sidell F.R., Pless J.E., Neitlich H., Sussman P., century. Bull. N.Y. Acad. Med. 58:814-31. Copelan H.W., Sim V.M. (1973) Dimethylheptyl- Nahas G.G. (1985) Hashish and Drug abuse in ∆6α,10α-tetrahydrocannabinol: Effects after Egypt during 14th-20th century. Bull. N.Y. Acad. parenteral administration to man. Proc. Soc. Med. 61:428-444. Rxp. Biol. Med. 142:867-73. Notcutt W., Price M., Chapman G. (1997) Clinical Stockings G.T. (1947) A new euphoriant for depres- experience with nabilone for chronic pain Phar- sive mental states. Br. Med. J. 1:918-22. maceutical Sciences 3:551-555. Thompson L.J., Proctor R.C. (1953). The use of O`Shaugnessy W.B. (1841) Cannabis in the Bengal Pyrahexyl in the treatment of alcoholic and Dispensatory and Pharmacopoeia, Bishop´s drug withdrawal conditions North Caroline College Press, Calcutta. Med. J. 14:520-3. O`Shaughnessy W.B. (1842) On the preparation of Touw M. (1981) The religious and medicinal uses of Indian hemp or gunjah. Trans. Med. Phys. Soc. cannabis in China, India and Tibet. J. Psychoac- Bombay 8:421-61. tive Drugs 13:23-34. Parker C.S., Wrigley F. (1950) Synthetic cannabis Von Deines H., Grapow H. (1959) Grundiss der preparations in psychiatry, Synhexyl. J. Ment. Medicine der Alten Agypter. VI. Worterbuch der Sci. 96:276-9. Agyptischen Drogennamen. Academie Verlag. Parkinson J. (1640) The theater of plantes, an uni- Berlin. versal and compleate herbal, T. Cotes, London. Watson R.P (1938) En Marihuana America´s New . Peters H., Nahas G.G. (1999) A brief history of four Drug Problem. J.B. Lippincott. Philadelphia 13. millenia (B.C.2000-A.D. 1974). En Marihuana and Medicine. Nahas G.G., Sutin K.M., Harvey Recoge los datos de Ebn-Beitar. D.J., Agurell S., eds., Humana Press. Totowa, Wood T.B., Spivey W.T., Easterfield T.H. (1899) Can- NJ, pgs. 3-7. nabinol, Part 1. J. Chem. Soc. 75:20-36. 30 Uso de los cannabinoides a través de la historia

Epidemiología del uso/abuso de cannabis BOBES, J.*; BASCARÁN, M.T**.; GONZÁLEZ, M.P.***; SÁIZ, P.A.**** * Catedrático de Psiquiatría. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. ** Colaboradora de Honor. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. *** Prof. Titular de Psicología Médica. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. **** Prof. Asociado de Psicología Médica. Area de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. Enviar correspondencia a: J. Bobes García. Universidad de Oviedo. Fac. Medicina - Area de Psiquiatría. Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo. e-mail: bobes@correo.uniovi.es Resumen Summary En este capítulo se realiza una revisión y análisis A review and comparative analysis was made of comparativo de los datos obtenidos en los estudios data obtained from the most important epidemiologi- epidemiológicos realizados por los organismos nacio- cal studies carried out by the most prestigious natio- nales e internacionales de más prestigio (Plan Nacio- nal and international organizations in the last decade nal de Drogas, Observatorio Europeo de las Drogas y (Plan Nacional sobre Drogas, European Monitoring las Toxicomanías, y el Grupo de Trabajo Internacional Centre for Drugs and Drug Addiction, and the Interna- en la Epidemiología de las Drogas de Abuso del Insti- tional Epidemiology Work Group on Drug Abuse - tuto Nacional de la Salud Estadounidense). NIH). Por otra parte se aportan nuestros datos de consu- We also include our data obtained a from military mo en población recluta, en estudiantes de secunda- recruits, secondary school students, and university ria y en estudiantes universitarios de Ciencias de la undergraduate Helath Science students. Salud de Oviedo. Furthermore, we include information of the impact Asimismo, se facilitan datos que señalan la magni- of cannabis in the psychogenesis and comorbidity of tud e importancia de los derivados cannábicos como schizophrenic patients. desencadenantes de trastornos psicóticos y agravan- Finally, we summarize the results of a Spanish tes de los trastornos esquizofrénicos. general population study obtained by the Fundación Finalmente, se recogen los resultados más sobre- de Ayuda contra la Drogadicción about risk perception salientes del informe sobre la percepción de riesgos and the consequences of use and abuse of cannabis. relacionados con las drogas y su problemática, realizado por la Fundación de Ayuda contra la Drogode- Key words: epidemiology, cannabis, comorbidity, pendencia. social perceptions. Palabras clave: epidemiología, cannabis, comorbili- dad, percepción social. 1. TENDENCIAS EN EL USO/ABUSO DE adecuado es seguir la información del Centro CANNABIS EN LA UNIÓN EUROPEA Europeo para la Monitorización de las Drogas y la Drogadicción (EMCDDA) (1). El EMCDDA ara describir y analizar la tendencia es una agencia de la Unión Europea que P actual de uso/abuso del cannabis en el contexto europeo creemos que lo más tiene como objetivo proporcionar una visión objetiva, fiable, y comparable sobre las dro- VOL. 12. SUPLEMENTO 2 31

gas, la adicción a las mismas, y las conse- geneización de las tasas de consumo entre cuencias de su abuso a nivel de la Unión los distntos países, de tal modo que en los Europea. países con tasas más elevadas el consumo La droga ilícita más consumida en la Unión se ha estabilizado o incluso disminuido, mien- Europea es el cannabis, estimándose en tras que éste ha aumentado en los países aproximadamente más de 40 millones el que tradicionalmente poseían tasas más número de personas que lo han usado, y en bajas. Sin embargo, el análisis global de la al menos 12 millones el número de personas situación en Europa indica que en estos últi- que lo han usado en el último año. Es decir, mos 10 años estamos asistiendo a un incre- aproximadamente el 16% de la población de mento neto en el uso de cannabis, y que la Unión Europea de edades comprendidas este incremento es el mayor del planeta (3). entre los 15 y los 64 años habrían consumido A pesar del fenómeno de la homogeneiza- cannabis alguna vez en su vida, y cerca del ción de las tasas en Europa, todavía existen 5% lo habrían consumido en el último año. diferencias sustanciales en cuanto a la magni- Las tasas de prevalencia de consumo varían tud del consumo entre los distintos países. Así de forma importante en función de la edad, por ejemplo, para los sujetos de edades com- aumentando considerablemente entre los prendidas entre los 15 y 35 años (adolescentes más jóvenes. Así, los datos del European y adultos jóvenes) la tasa de prevalencia vida School Survey on Alcohol and Others Drugs (2) oscila entre el 16 y el 43%, y la tasa de preva- realizado en el año 1995 en 25 países de Euro- lencia en el último año entre el 2 y el 21%. pa, indican que aproximadamente el 20% de los adolescentes entre 15 y 16 años han con- Cuando se comparan los datos de la sumido cannabis alguna vez en su vida, y se Encuesta de Población sobre el consumo de estima que cuando alcancen los 25 años el cannabis por los adultos de los Estados porcentaje alcanzará al menos al 30% de ellos. miembros de la Unión Europea (4) nos en- En los países de Europa central y oriental, con contramos que España está a la cabeza del cifras algo más bajas que las de la Europa occi- “ranking” únicamente superada por Dinamar- , dental (entre el 7 y el 13%), se está producien- ca y el Reino Unido. El 22% de todos los do un incremento constante en las tasas. adultos españoles y el 32% del subgrupo de Al igual que lo sucedido con el alcohol, adultos jóvenes han consumido cannabis estamos asistiendo a un fenómeno de homo- alguna vez en su vida (Figura 1). Figura 1. Prevalencia vida del consumo de cannabis en los Estados miembros de la Unión Europea. B. Bélgica; DK. Dinamarca; RFA. República Federal de Alemania; RDA. República Democrática de Alemania; G. Grecia; Es. España; F Francia; UK. Reino Unido. . 32 Epidemiología del uso/abuso de cannabis

Además de estos datos sobre la extensión Con respecto al porcentaje de consumido- del uso, el EMCDDA ha detectado un incre- res se ha venido experimentando un incremento leve en la demanda de tratamiento mento tanto del consumo experimental debido al uso de cannabis en algunos países. como del consumo más regular, aunque es En la actualidad, aproximadamente el 10% de necesario señalar que el incremento de las las demandas de tratamiento tienen como tasas ha sido mucho mayor entre el año 94 y droga principal al cannabis, siendo este por- el 96 que entre el 96 y el 98. Así, la prevalen- centaje mayor en los nuevos pacientes que cia vida pasó del 20.8% en el año 94, al 26% demandan tratamiento por primera vez. Se en el año 96, y al 28.5% en el año 98. Com- desconocen las razones exactas de este paradas estas cifras con las de Europa occi- incremento, argumentando el EMCDDA que dental se demuestra claramente como nues- podría deberse en parte al aumento de uso, tro país se sitúa en los primeros puestos, por pero que también estarían implicados una encima de la media señalada en el epígrafe serie de factores ajenos como son cambios anterior. El porcentaje de consumidores en en el sistema judicial (sentencias de trata- los últimos 12 meses fue del 18.1% en el miento en vez de privación de libertad), etc. año 94, del 23.2% en el año 96, y del 25.1% Cuando analiza los decomisos de cannabis, en el año 98. La prevalencia del consumo en el EMCDDA observa que si bien el número/ los últimos 30 días fue del 15.7% en el año año está aumentando progresivamente la 96 y del 17.2% en el año 98. cantidad decomisada/año permanece esta- A medida que aumenta la edad se observa ble. La disponibilidad es elevada en la mayor un incremento en la proporción de adoles- parte de los países de la Unión Europea, y el centes que consumen cannabis (Figura 2). En precio permanece estable. esta figura también se puede observar como el incremento en el consumo en los últimos años se produce con más intensidad entre 2. TENDENCIAS EN EL USO/ABUSO DE los más jóvenes. Por sexos, los hombres pre- CANNABIS EN ESPAÑA. sentan tasas superiores a las mujeres tanto en la prevalencia vida como en los últimos 12 meses en las tres encuestas, sin que parezca Al igual que en el apartado anterior hare- que se estén produciendo cambios importan- mos especial referencia a los datos obtenidos tes en este sentido. por el Plan Nacional de Drogas a través de sus encuestas: La Encuesta sobre Drogas a la En cuanto a la edad media de inicio al con- Población Escolar (se realiza los años pares) y sumo del cannabis se observa una tendencia La Encuesta Domiciliaria sobre Consumo de al descenso de la misma, pasando de 15.1 Drogas (se realiza los años impares). Dadas años en el año 94, a 15 años en el 96, y a las diferencias metodológicas entre ambas 14.8 años en el 98. (algunas tan obvias como la edad) presentare- mos por separado los resultados de ambas. 2.2. Encuesta Domiciliaria sobre Consumo de Drogas (PND, 1995(8), 1997(9). 2.1. Encuesta sobre Drogas a la Población Escolar (PND, 1994(5), 1996(6), 1998(7). Esta encuesta al igual que la anterior se viene realizando de forma periódica cada dos Esta encuesta se viene realizando de años entre los residentes en el territorio forma periódica cada 2 años y en ella partici- nacional incluyendo Ceuta y Melilla. Existen pan los estudiantes de los centros públicos y algunas diferencias metodológicas importan- privados de enseñanza secundaria y forma- tes entre ambas. En primer lugar, el grupo de ción profesional, con edades comprendidas edad estudiado varía, no teniendo en el año entre los 14 y los 18 años. 95 límite superior (se incluyeron personas Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P Sáiz, P .; .A. 33

Figura 2. Tendencia del consumo en los últimos 12 meses en función de la edad (Datos de la Encuesta sobre Drogas a la Población Escolar, años 1994, 1996, y 1998). mayores de 14 años) y sí en el año 97 (se consumo habitual (diario) (figura 3). Como incluyeron personas de edades comprendi- comentábamos anteriormente, las diferen- das entre los 15 y 65 años). En segundo cias metodológicas entre las dos encuestas lugar, el método de recoger la información hacen que esta comparación simple sea teni- sobre el consumo también cambió, utilizán- da en cuenta con ciertas limitaciones, ya que dose el método de entrevista en el 95 y de el hecho de incluir en la encuesta del 95 a autoinforme en el 97. Teniendo en cuenta personas de más de 65 años, entre las cua- estas diferencias que dificultan en cierta les las tasas de consumo son prácticamente medida las comparaciones directas pasamos inexistentes, haría descender las tasas tota- a resumir los principales resultados hallados. les de prevalencia en este año respecto al 97. Entre estos dos años se observa un Sin embargo, esta influencia de la edad cree- aumento en las tasas de consumos experi- mos que no explicaría todo el aumento, ya mentales u ocasionales y un descenso en el que en el caso de los consumos habituales la Figura 3. Tendencias de los consumos de cannabis en población española. (Datos de la Domiciliaria sobre Consumo de Drogas, años 1995 y 1997). 34 Epidemiología del uso/abuso de cannabis

variación entre los dos años se ha producido lencia del consumo de tabaco, alcohol, y en sentido inverso al que cabría esperar si las otras drogas entre los reclutas del Regimien- diferencias en las edades estudiadas fueran to Príncipe de Asturias de Noreña. Cada las responsables al ciento por ciento de los reemplazo rellenaba en los primeros días de cambios experimentados entre los dos años. su incorporación la Encuesta sobre Drogas En los datos del año 97 se puede apreciar , de la OMS. Un total de 3.634 reclutas cumpli- como las mayores tasas de prevalencia vida mentaron la encuesta. Con esta misma se dan entre los adultos jóvenes; en concreto metodología hemos realizado un estudio el grupo de edad de 19 a 28 años es el que sobre los datos de consumo en los estudian- presenta prevalencias más altas (36.1%), tes de secundaria de una zona industrial de seguido del grupo de 29 a 38 años (31.3%). Asturias (Langreo) y hemos iniciado el curso pasado encuestas sobre el consumo entre la Con respecto a la edad de inicio también población estudiantil de secundaria de los ha habido ligeros cambios, y, sorprendente- Institutos de Oviedo, y con anterioridad a los mente, éstos son contrarios a la tendencia estudiantes universitarios de Ciencias de la general observada en la Encuesta a estudian- Salud. tes y en los estudios internacionales: se ha producido un ligero aumento en la edad 2.3.1. Población recluta. media de inicio al consumo pasando de 18.21 años en la encuesta del año 95 a 18.9 años Su edad media era de 20.28 años y el en la encuesta del 97 se observa como entre 100% eran varones. En conjunto, la prevalen- los grupos de edad más jóvenes la edad de cia vida de consumo de cannabis era del inicio es menor; así entre los adolescentes 40%, la prevalencia en los últimos 12 meses de 15 a 18 años la edad de inicio es de 15.6 del 25.9%, y en los últimos 30 días del años, entre los jóvenes de 19 a 28 años la 17.3%. Las tasas de prevalencia por año se edad de inicio es de 17 años, entre los jóve- .4 expresan en la tabla 1. De los datos de esta nes de 29 a 38 años des de 18.7, entre los tabla se deduce como los consumos se han adultos de 39 a 48 años ese de 22 años, y venido mateniendo prácticamente estabiliza- finalmente entre los mayores de 48 años la dos a lo largo de los 5 años de estudio. edad media de inicio es de 28.1 años. Es decir, estos datos confirman la tendencia de La comparación de estos datos con los del que estamos asistiendo a un descenso pro- ámbito nacional resulta problemática por las gresivo de la edad en la que los adolescentes diferencias de edad y de sexo (en los reclutas inician el consumo de drogas. tan sólo hombres). Si los comparamos con los de las encuestas a población estudiantil, y den- 2.3. Datos de consumo en nuestra comuni- tro de éstas con el grupo de edad más pareci- dad (Principado de Asturias). do a la media de nuestros reclutas, es decir, los estudiantes de 18 años, obtenemos que en Desde el año 1995 hemos venido realizan- los mismos años las tasas de prevalencia en do repetidamente un estudio sobre la preva- los últimos 12 meses son menores entre los Tabla 1. Tasas de prevalencia de consumo de cannabis entre los reclutas del regimiento Príncipe de Asturias (años 1995-1999). 1995 1996 1997 1998 1999 Total n = 759 n = 1128 n = 972 n = 548 n = 238 n = 3634 Prevalencia vida 42.7% 39.4% 36.3% 38.7% 44.1% 40.0% Últimos 12 meses 29.1% 25.5% 22.3% 24.6% 30.3% 25.9% Últimos 30 días 21.4% 16.8% 15.0% 16.7% 21.8% 17.3% Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P Sáiz, P .; .A. 35

reclutas que entre los estudiantes (año 1996: 96: 16.1; año 97: 16; año: 98: 16.2, y año 99: reclutas 25.5%, estudiantes 40.3%; año 1998: 16 años). reclutas 24.6%, estudiantes: 40.6%). Compa- Dada la abundancia de literatura que señala rados con los datos de la encuesta sobre al cannabis como droga de puerta de entrada población general del año 97 para el grupo de a otras drogas, nos pareció interesante calcu- edad 19-28 años, se observan como aunque lar el riesgo (razón de ventaja u odds ratio) las tasas de consumo experimental son igua- que poseían nuestros consumidores de can- les, los consumos habituales son más frecuen- nabis para consumir otras drogas ilegales. Tal tes entre la población recluta que entre la como puede observarse en la tabla 2, los población general (prevalencia vida: reclutas: reclutas que han consumido cannabis alguna 36.3%, población general 19-28 años: 36.1%; vez en su vida tienen un elevado riesgo de prevalencia últimos 30 días: reclutas: 15%, haber consumido otras drogas ilegales. La población general 19-28 años: 9.4%). droga con más probabilidades de haber con- La edad media de inicio al consumo se sumido son los alucinógenos (38 veces más sitúa entre la de los escolares españoles y la probabilidades) seguidos de la cocaína (36 de la población general, siendo para el con- veces más probabilidades), el éxtasis (33 junto de los reclutas de 16.04 años. Por años, veces más probabilidades), y las anfetaminas prácticamente no ha variado, si acaso se (19 veces más probabilidades). El riesgo para experimentó un ligero aumento entre el año estos reclutas de haber consumido cualquier 95 y 96 (edad inicio en el año 95: 15.6, año otra droga ilegal es 12 veces mayor. Tabla 2. Estudiantes de secundaria: riesgo (odss ratio) de los consumidores de cannabis alguna vez en la vida de consumir cada una de las otras drogas alguna vez en la vida. Odss ratio I.C. 95% Estudiantes Militares Estudiantes Militares Cocaína 30.729 36.736 16.593 - 56.909 24.184 - 55.800 Anfetaminas 19.309 19.677 12.648 - 29.477 14.342 - 26.998 Alucinógenos 24.737 38.361 16.611 - 36.840 25.836 - 56.957 Inhalantes 07.167 14.453 05.213 - 09.854 09.147 - 22.838 Tranquilizantes 04.240 03.914 03.293 - 05.460 03.082 - 04.970 Sedantes 07.792 08.361 04.011 - 15.136 04.707 - 14.855 Heroína 13.068 15.580 05.528 - 30.892 08.099 - 29.971 Éxtasis 09.321 33.362 05.643 - 15.396 21.565 - 51.613 Cualquier otra droga ilegal 08.522 12.677 06.918 - 10.497 10.495 - 15.313 2.3.2. Estudiantes de secundaria de Lan- años. No se hallaron diferencias estadística- greo (10). mente significativas en cuanto a las tasas de consumo ni en función del sexo ni del tipo de Cumplimentaron la encuesta 816 estudian- centro, privado o público. tes de secundaria de los colegios públicos y privados de Langreo. La edad media era de 2.3.3. Estudiantes de secundaria de Oviedo. 15.9 (1.37) años y el 50.9% eran hombres. La prevalencia vida de consumo fue del 29.3% Un total de 2.862 estudiantes cumplimen- en los últimos 12 meses, del 24.1% y en el taron la encuesta. Su edad media fue de 15.8 último mes del 9.3%. La edad media de ini- (1.4) años, y el 50.6% eran varones. El 28.4% cio al consumo de cannabis fue de 15 (1.6) cursaba 1º de bachiller, el 6.1% 2º de la ESO, 36 Epidemiología del uso/abuso de cannabis

el 33.8% 3º de la ESO, el 28.9% 4º de la ESO, nabis alguna vez en su vida hayan consumido y el 2.8% módulos de formación profesional. cualquier otra droga ilegal. Salvo, en el caso La prevalencia vida fue del 35.6%, la preva- del éxtasis los riesgos son muy similares entre lencia en los 12 últimos meses del 28%, y en los reclutas y los estudiantes, y pensamos que los últimos 30 días del 21.2%. La edad media las diferencias son debidas, al menos parcial- de inicio al consumo era de 14.6 años. Unica- mente, a las diferencias de edad. Los riesgos mente se encontraron diferencias significati- que calculamos son para haber consumido vas en función del sexo en la prevalencia en alguna vez en la vida, y los reclutas al tener los últimos 30 días, de tal forma que en las una edad media mayor que los estudiantes mujeres ésta era significativamente más baja han tenido más tiempo de acercarse a las dis- que en los hombres (p.01) (Figura 4). La edad tintas drogas, por lo que parece lógico que los media de inicio al consumo fue de 14.6 años, riesgos sean algo mayores. sin diferencias en función del sexo (14.5 para los varones y 14.7 para las mujeres). 2.3.4. Estudiantes de Ciencias de la Salud Con respecto a la escalada de drogas, tal del distrito universitario de Oviedo. como puede observarse en la tabla 2, al igual que en el caso de los reclutas, entre los estu- Durante el curso académico 1996-97 un diantes de secundaria el hecho de haber con- total de 410 alumnos de la Facultad de Medi- sumido cannabis alguna vez en su vida supone cina y de las Escuelas Universitarias de Enfer- un riesgo de magnitud considerable para el mería y Fisioterapia completaron la encuesta consumo alguna vez en la vida de todas las sobre consumo de tabaco, alcohol, y otras demás drogas evaluadas. En concreto, un drogas. La edad media era de 21.5 años y el estudiante que haya consumido alguna vez en 80.5% eran mujeres. la vida cannabis tiene 30 veces más probabilidades de haber consumido cocaína alguna vez La prevalencia vida fue de 29.8%, en los en la vida, casi 25 veces más probabilidades últimos 12 meses del 19%, y en el último de haber consumido alucinógenos alguna vez mes del 8.5%. Al igual que en el caso de los en la vida, 19 veces más probabilidades de estudiantes de secundaria únicamente se haber consumido heroína alguna vez en la encontraron diferencias estadísticamente sig- vida, etc. En resumen, es 8 veces más proba- nificativas en función del sexo en el consumo ble que los estudiantes que consumieron can- en el último mes, presentando las mujeres Figura 4. Prevalencias de consumo entre los estudiantes de secundaria. Diferencias significativas entre hombres y mujeres en la tasa de consumo en el último mes (p. 01). Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P Sáiz, P .; .A. 37

una tasa significativamente inferior a la de los ta para determinar la percepción social de los hombres (p. 01) (Figura 5). problemas de drogas en España (11). Los La edad media de inicio para el conjunto datos más destacados con respecto a la per- de los estudiantes era de 17 años, sin dife- .5 cepción social de los problemas asociados al rencias en función del sexo (17.5 para los consumo de cannabis se refieren a continua- hombres y 17.4 para las mujeres). Tal como ción. cabía esperar, al ser mayor la edad media de La encuesta se realizó a una muestra este grupo, la edad media de inicio es supe- representativa de la población de 15 a 65 rior a la de los estudiantes de secundaria. años residente en el territorio español. El tamaño muestral fue de 1700 sujetos. 2.4. Datos de consumo en pacientes con Con respecto al cannabis el 75% de los trastornos esquizofrénicos. entrevistados conocían su nombre y lo refe- rían cuando se les preguntaba que citasen los La asociación entre los trastornos esquizo- nombres de drogas que les sonasen o cono- frénicos y el consumo de cannabis es un ciesen. Fue la droga citada por un mayor tema ampliamente debatido en la literatura número de entrevistados tras la cocaína (y científica. Por ello, nos ha parecido conve- crack) que fue citada por el 77.2% de la niente traer brevemente a colación los datos muestra. de consumo de cannabis de dos estudios El 64% de los entrevistados cree que el multicéntricos realizados en nuestro país en cannabis es la droga que más se consume en los que se estudiaron 377 y 353 pacientes nuestro país, le sigue en importancia el alco- esquizofrénicos (criterios CIE-10), obtenién- hol que es contestado por el 61.2% de los dose una frecuencia de consumo de canna- entrevistados. El 27.3% de los encuestados bis entre el 7 y el 13%. refirió haber consumido alguna vez cannabis y el 83.2% alcohol. Es decir, parece que existe una sobreestimación del consumo del can- 3. Percepción subjetiva de riesgos. nabis por parte de la población. Con respecto a la percepción y valoración En el año 1998 la Fundación de Ayuda con- de la peligrosidad de las drogas, la mayoría tra la Drogadicción (FAD) realizó una encues- de los encuestados opina que las drogas son Figura 5. Prevalencias de consumo entre los estudiantes universitarios de Ciencias de la Salud. Diferencias significativas entre hombres y mujeres en la tasa de consumo en el último mes (p. 01). 38 Epidemiología del uso/abuso de cannabis

“sustancias muy peligrosas que no deben ni otras drogas ilegales si se consume canna- probarse” (74.9%), y tan sólo el 9.9% opina bis es muy elevado. que son “algo que es preciso conocer y pro- • La sociedad española “conoce” esta bar, al menos una vez”Tras el tabaco (puntua- . droga, y la percibe como poco peligrosa, y ción de 2.22) y el alcohol (puntuación de por tanto, con bajos riesgos. 2.37),el cannabis fue considerada la droga menos peligrosa (puntuación de 2.48 es una • Un importante porcentaje de la sociedad escala de 1 = poco o nada peligrosa a 3 = española considera que debería permitirse bastante o muy peligrosa). El 11.6% de los tanto el consumo como la venta de esta entrevistados opinaron que era poco o nada sustancia. peligrosa, el 27.3% que era regular de peligro- • Finalmente, en estos momentos en que las sa, y el 58.4% que era bastante o muy peli- instituciones de más prestigio en medicina grosa. Teniendo en cuenta los resultados de consideran muy necesaria la realización de un análisis factorial, los autores concluyen estudios que permitan conocer en profun- que la posición respecto a la peligrosidad de didad el valor terapéutico para uso médico cannabis es ambivalente ya que tendría apro- (12), creemos que estamos ante un grupo ximadamente el mismo peso en los dos fac- de drogas capaces de generar dependen- tores obtenidos; en el factor 1 de drogas más cia, alteraciones afectivas, cognitivas, y peligrosas (cocaína y crack, heroína y otros sensoperceptivas, y agravación del estado opiáceos, anfetaminas-alucinógenos y drogas mental de personas vulnerables y enfer- de síntesis, y tranquilizantes e hipnóticos: su mos psiquiátricos, por lo que no considera- peso es de .408, y en el factor 2 de drogas mos pertinente “banalizar” su uso-abuso. menos peligrosas (tabaco y alcohol) su peso es de .445. La actitud de los encuestados frente al cannabis es bastante permisiva, ya que el BIBLIOGRAFÍA 39% opina que se debería permitir su consumo, y el 37.6% que se debería permitir su (1) EMCDDA: Estimating the prevalence of pro- venta. blem drug use in Europe. EMCDDA Scientific Monograph Series, Nº 1. (2) Björn Hibell y cols.: The 1995 ESPAD report: alcohol and other drug use among students in 4. CONCLUSIONES 26 European countries. Estocolmo: Swedish Council for Information on Alcohol and Other • España se sitúa en la actualidad entre los Drugs (CAN) y el Pompidou Group. 1997 . países europeos con mayores tasas de (3) National Institute on Drug Abuse: Epidemiologi- consumo (uso-abuso) de cannabis. cal trends in drug abuse. NIH Publication No. 00-4530. Maryland: NIH. 1999. • Las tasas de consumo de cannabis han ido incrementándose progresivamente en las (4) OEDT: Informe anual sobre el problema de la drogodependencia en la Unión Europea. Bélgi- últimas décadas, si bien desde el año 1995 ca: OEDT. 1999. puede considerarse que permanecen prác- ticamente estables en nuestro país. (5) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre drogas a la población escolar, 1994. Madrid: • Se observa una tendencia a que el inicio al Delegación del Gobierno para el Plan Nacional consumo se realice a edades más tempra- sobre Drogas. 1995. nas. (6) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre • Se confirma el calificativo de droga de drogas a la población escolar, 1996. Madrid: “acceso” o “puerta de entrada” al consu- Delegación del Gobierno para el Plan Nacional mo de otras drogas. El riesgo de consumir sobre Drogas. 1997. Bobes, J.; Bascarán, M.T.; González, M.P Sáiz, P .; .A. 39

(7) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta sobre (10) Sáiz P.A., González M.P Jiménez L.; Delgado .; drogas a la población escolar, 1998. Y.; Liboreiro M.J., Granda B., Bobes J.: Consu- PNSD/Internet. 2000. mo de alcohol, tabaco y otras drogas y rasgos (8) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta domicilia- de personalidad en jóvenes de enseñanza ria sobre uso de drogas, 1995. Madrid: Delega- secundaria. Adicciones 1999; 11 (3): 209-220. ción del Gobierno para el Plan Nacional sobre (11) Megías E., Comas D., Elzo J., Navarro J., Drogas. 1996. Romaní O.: La percepción social de los proble- (9) Plan Nacional sobre Drogas: Encuesta domicilia- mas de drogas en España. Madrid: FAD. 2000. ria sobre uso de drogas, 1997 Madrid: Delega- . (12) Watson S.J., Benson J.A., Joy J.E.: Marijuana ción del Gobierno para el Plan Nacional sobre and medicine: assessing the science base. Drogas. 1998. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 547-552. 40 Epidemiología del uso/abuso de cannabis

Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J. Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina. Universidad Complutense Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina. Universidad Complutense, 28040-Madrid Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es Resumen Summary Las variaciones ambientales modifican la proporción de Atmospherical variations modify the proportion of componentes psicoactivos presentes en la Cannabis psychoactive components present in Cannabis sativa, Sativa entre los que destaca el ∆9-tetrahidrocannabinol most notably ∆9-tetrahydrochannabinol (THC). In the (THC). En los últimos años, la investigación genética y el last few years, genetic research and the development desarrollo de técnicas de cultivo hidropónico en inverna- of hydroponic cultivation techniques under glass has dero ha permitido aumentar el contenido en THC de led to an increase in THC in some varieties of the plant. algunas variedades de la planta. More than four hundred chemical compounds have Se han identificado en la planta mas de cuatrocientos been identified in the plant, some seventy of which compuestos químicos, entre los que unos sesenta comprise the cannabinoides chemical group to which constituyen el grupo químico de los cannabinoides, al THC belongs. The characterisation of their chemical que pertenece el THC. La caracterización de su estruc- structure has led to the design of analogues in the tura química ha permitido el diseño en el laboratorio de laboratory, which have been of great use in the physio- análogos que han sido de gran utilidad en el estudio logical and pharmacological study of these com- fisiológico y farmacológico de estos compuestos. Las pounds. Successive modifications of their structure sucesivas modificaciones de su estructura han llevado a have led to the synthesis of derivatives associated with la síntesis de derivados relacionados con alguna de las some of the pharmacological actions attributed to the acciones farmacológicas atribuidas a los cannabinoides, cannabinoides, without their psychotropic effects. evitando sus efectos psicotrópicos. Cannabinoides can enter the organism in several Existen diversas vías para la entrada de los cannabi- ways and this influences the degree of absorption and noides al organismo, que influyen sobre el grado de absorción y la velocidad de difusión. Dado su marcado the speed of diffusion. Given their pronounced hydro- carácter hidrófobo, se almacenan en el tejido adiposo y phobic nature, they are stored in the adipose tissue solo una mínima proporción tiene acceso directo al and only a minute proportion has access to the brain. cerebro. Su lenta liberación desde este tejido prolonga Their slow liberation from this tissue prolongs their pre- su presencia en sangre y su actuación sobre el organis- sence in blood and their action on the organism for mo durante varios días. several days. La actuación de cada uno de los cannabinoides sobre Depending on the preparation of the Cannabis sati- el organismo puede modificarse por los otros compues- va, the action of each of the cannabinoides on the orga- tos que lo acompañan en dependencia del tipo de pre- nism may be modified by the other compounds parado de la Cannabis Sativa consumido. Las interaccio- accompanying it. The interactions between these com- nes entre estos compuestos pueden ser de tipo pounds maybe of a synergetic, addictive or antagonist sinérgico, aditivo o antagónico. type. Palabras clave: Cannabis, cannabinoides, ∆9-tetrahidro- Key words: cannabis, cannabinoids, marijuana, ∆9- cannabinol, marihuana, quinasa, metabolismo. tetrahidrocannabinol ,chemistry, metabolism. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 41

1. ASPECTOS BOTÁNICOS. ras en la India. En el clima caliente y seco del norte de Africa se produce tanta resina que, incluso bajo el sol de mediodía, la planta a Cannabis Sativa es una planta anual L perteneciente al genero de las moráce- as, pero que, en algunas ocasiones, junto con el lúpulo se la ha considerado como parece estar cubierta de rocío. La resina se forma desde que aparecen las primeras flores hasta que las semillas alcanzan su madurez. La producción de resina podría ser una de la familia de las cannabáceas. Está amplia- reacción adaptativa de la planta para proteger mente distribuida por las regiones templadas la semilla en maduración del calor y de la baja y tropicales del planeta. Se han descrito más humedad del aire (Paris y Nahas 1984). de cien variedades diferentes (Baily, 1949). La Cannabis Sativa ha sido cultivada desde la Algunas de sus subespecies reciben el antigüedad preclásica por la fibra procedente nombre de indica o americana, como identifi- de su tronco, que sirve para la fabricación de cación de la localización geográfica de su cre- cuerdas, velas, sacos, e incluso de papel de cimiento. Sin embargo, aunque en algunos fumar. Sus semillas contienen un aceite de trabajos este adjetivo aparece asociado al olor desagradable que ha sido usado para pin- mayor o menor contenido en sustancias psi- turas y barnices o para la fabricación de coactivas, en la realidad no describe ninguna jabón. Las semillas también han servido para de las características básicas de la planta alimentar al ganado. Pueden tostarse para el (Houghton y Hamilton, 1908). La planta, que consumo humano o como comida para pája- inicialmente se utilizó en su forma silvestre, ros domésticos (Malinovskij, 1927; Koehler, fue posteriormente cultivada para aumentar 1946). El conocimiento de las propiedades su producción. Actualmente se puede encon- intoxicantes de algunas de sus variantes con- trar en ambas formas. Donde mejor crece la firió a la planta, en determinadas culturas, un planta es en suelos húmedos, fácilmente papel religioso, siendo también utilizadas por desmenuzables y con alto contenido en nitró- sus efectos medicinales. geno. Crece peor en suelos arcillosos (Wilsie y Reddy, 1946). La Cannabis Sativa es una planta dioica, es decir con sexo separado. A veces, cuando se La Cannabis Sativa se ha adaptado a varios encuentra en condiciones desfavorables, la tipos de climas. La adaptación suele venir misma planta contiene flores masculinas y acompañada por variaciones morfológicas, femeninas y puede revertir su sexo después principalmente en las hojas (Eckler y Miller, de haber sido transplantada (Laskowska, 1912). Las principales modificaciones obser- 1961). La flor femenina no es polinizada por vadas en los diferentes tipos de plantas son los insectos sino por el viento. La planta mas- debidas a una cierta plasticidad genética, a culina muere poco después de haber esparci- las influencias del entorno (especialmente do el polen, mientras que la femenina sobre- temperatura y exposición a la luz) y a la mani- vive hasta la maduración de las semillas o pulación humana, pero no son específicas del hasta que sea víctima de las heladas. Estas país de origen (Dewey, 1928). semillas permanecen en el humus hasta que Así, una planta importada de la India mues- reaparecen las condiciones adecuadas para tra después de varias generaciones las mis- su desarrollo. Se trata de una planta muy mas propiedades que las europeas, y una de resistente que tolera bien los cambios climá- estas últimas, utilizada para la producción de ticos, excepto la congelación. Sus semillas fibra, tras ser plantada en áreas secas y pueden crecer en muy diferentes tipos de calientes de Egipto, tiende a producir des- suelos y de climas y requiere muy poco cui- pués de varias generaciones plantas con alto dado una vez que ha hundido su raíz en el contenido psicoactivo y sin apenas fibra (Bou- suelo. quet, 1951). Los brotes florecidos y las hojas de la plan- Las plantas cultivadas para la obtención de ta femenina secretan una resina, llamada cha- cáñamo pueden alcanzar alturas de hasta 6 42 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

metros. Este tipo de planta tiene un tallo planta utilizada para su extracción, del modo hueco, cosa que no ocurre en las utilizadas de preparación de la droga para su consumo, para la obtención de componentes psicoacti- así como de las condiciones en que se haya vos. En la subespecie Cannabis indica, los producido su almacenamiento. Unos sesenta compuestos psicoactivos están contenidos de estos compuestos, presentan unas carac- en la resina. La mayor concentración de can- terísticas estructurales comunes y han sido nabinoides se localiza en los brotes florecidos identificados como pertenecientes al grupo seguidos por las hojas. Hay pequeñas canti- de los cannabinoides (Waller, 1971). dades en el tronco y en las raíces y no parece El término cannabinoide describe aquellas haber nada en las semillas. sustancias que tienen una estructura carbocí- Se han utilizado tres tipos de preparacio- clica con 21 carbonos y entre los que se nes de la planta, que corresponden a los incluyen sus análogos y los productos proce- nombres que recibían en la India. Bhang se dentes de su transformación. Están formados obtiene a partir de las hojas y los extremos generalmente por tres anillos, ciclohexeno, superiores secos de la planta no cultivada y tetrahidropirano y benceno. Algunos de ellos tiene un bajo contenido en resina. Ganja se son los responsables del poder psicoactivo obtiene de las hojas y los extremos superio- de los diversos preparados procedentes de la res de las plantas cultivadas y tiene un conte- planta (Mendelson, 1987). nido mayor en resina. Ambas preparaciones Los principales cannabinoides son el ∆9- se conocen como marihuana. Charas, tam- THC, el ∆8-THC y el CBD. El cannabicromeno bién conocido como hachís, se prepara a par- (CBC), que es un producto intermedio en la tir de la propia resina y tiene un contenido síntesis de THC, está presente en grandes psicoactivo entre 5 y 10 veces mayor que la cantidades en algunas variedades de la plan- marihuana. Los productos de la planta pue- ta. El CBN es un subproducto del THC que se den ser también masticados, fumados en forma cuando ha habido un almacenaje una pipa de agua o comidos en diversos pro- inapropiado de los brotes florecidos o de la ductos cocinados. En los últimos años, la resina, o durante su manipulación química. experimentación genética y el desarrollo de Las flores masculinas y las femeninas pre- técnicas de cultivo hidropónico en invernade- sentan la misma cantidad de cannabinoides ros ha aumentado el contenido en THC en las (Valle, Lapa y Barros, 1968). La concentración plantas de cannabis. Así, el cáñamo holandés de CBD es más alta en el cáñamo cultivado denominado “Netherweed” alcanza unas para la producción de fibra, donde el conteni- concentraciones medias del 20%, lo que do de THC es bajo. Lo contrario ocurre en las puede afectar a su patrón de consumo plantas cultivadas para el consumo recreativo (Adams y Martin, 1996). (Turner, Elsohly y Boeren, 1980). Desde un punto de vista químico se han definido 3 tipos de plantas, en dependencia 2. TIPOS DE COMPUESTOS PRESENTES de la concentración de los principales canna- EN LAS DIFERENTES VARIEDADES DE binoides: LA PLANTA. 1) Tipo droga pura con un alto contenido en THC (2-6%) y que carece de CBD: corres- Los compuestos químicos identificados en la ponde a las plantas que crecen en climas Cannabis Sativa son más de cuatrocientos. cálidos como Méjico o Suráfrica. Todos ellos varían en número y en cantidad 2) Tipo intermedio, en el que las concentra- en dependencia del clima, tipo de suelo, ciones de THC son más bajas y tiene ya variedad cultivada e incluso de la forma en algo de CBD: corresponde a plantas que que se haya realizado su cultivo. Estas varia- crecen en climas cálidos, alrededor del ciones también dependen de la parte de la Mediterráneo como Marruecos o Líbano. Ramos, J.A.; Fernández, J. 43

3) Tipo fibra, en el que el contenido en THC b) una serie de derivados espiránicos como la es muy bajo (<0.25%) y el de CBD es cannabispirona, la cannabispiperona y el superior al 0,5%: corresponde a plantas cannabisperol; que crecen en climas templados como c) derivados del estilbeno como el amorfasti- Francia o Hungría, países donde se cultiva bol, que es parecido al cannabigerol y tam- con fines industriales (Paris y Nahas, 1984). bién aparece en otras plantas; El resto de los cannabinoides naturales d) diversos alcaloides derivados de la esper- pueden presentar características estructura- midina (cannabisativina y anhidro-cannabi- les comunes. Así, el ∆9-tetrahidrocannabivarol sativina); (∆9-THCV), cannabidivarol (CDBV) y cannabiva- e) esteroles (campesterol, ergosterol, b-sis- rol (CBNV), solo se diferencian del THC, CBD tosterol, estimagasterol); y CBN, respectivamente, en que tienen como cadena lateral propilo en vez de pentilo. f) terpenos (mono y sesquiterpenos como el Esta cadena puede ser también un n-butilo o epóxido cariofilina), o triterpenos (friedeli- un metilo. En el segundo caso tenemos la na, epifriedelanol); serie de los cannaborcinoles. g) glucósidos con flavonoides (vitexina, orien- tina). Otros cannabinoides presentes en la planta son el cannabiciclol (CBL), el cannabigerol Algunas veces, las preparaciones de can- (CBG) y el monometileter del cannabigerol nabinoides están contaminadas lo que puede (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol afectar a sus consumidores. Se han descrito (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifu- casos en los que ha aparecido la bacteria sal- rano, cannabicitrano, cannabiripsol que apare- monella o el hongo aspergillus, que podrían cen en cantidades diferentes según la varie- producir salmonelosis o la alteración bronco- dad de Cannabis Sativa valorada (Turner, pulmonar denominada aspergilosis, respecti- Elsohly y Boeren, 1980). vamente. Otro tipo de contaminación está relacionado con herbicidas procedentes de la En la planta, los cannabinoides pueden fumigación de la planta como por ejemplo contener un grupo carboxilo, en posición 3´ o ocurrió en Méjico en 1978 cuando los cultivos 5´ del anillo de benceno. Estos compuestos de marihuana fueron rociados con paraquat, son muy inestables y sufren una descarboxi- compuesto que puede originar síntomas lación espontánea, transformándose en los parecidos a la enfermedad de Parkinson. A correspondientes cannabinoides neutros. El veces se utilizan en la fumigación de las plan- ácido cannabidiolico, que tiene actividad anti- tas compuestos organofosforilados que pue- biótica, es un constituyente importante del den conducir a trastornos mentales, al estar cáñamo del tipo fibra. Este compuesto apare- relacionados estos compuestos con la neuro- ce en las etapas iniciales del desarrollo de la transmisión colinérgica. planta y aumenta su presencia en las etapas finales de la maduración. La mayor parte de los componentes no cannábicos, hidrocarburos, terpenos, azúca- 3. PROPIEDADES DE LOS res y aminoácidos, son los constituyentes CANNABINOIDES. normales de una planta por lo que no es de esperar que contribuyan al perfil farmacológi- El ∆9-THC es el cannabinoide con mayor co específico de la droga. Sin embargo, hay potencia psicoactiva, por lo que estas propie- otros compuestos que si podrían contribuir a dades en una muestra de cannabis depende- este perfil (Turner, Elsohly y Boeren, 1980): rán de su contenido en este compuesto. El a) bases cuaternarias como la muscarina y la ∆9-THC presenta propiedades hidrófobas por N-(p-hidroxi-ß-feniletil)-p-hidroxi-trans-cinna- lo que es muy soluble en lípidos. Esto le con- mida; fiere unas características, en relación con su 44 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

distribución en el organismo y con su elimina- receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, ción, que le diferencian de otras drogas de al inhibir la adenilato ciclasa, reduce la acti- abuso. Es bastante inestable, pudiendo ser vidad de la proteína quinasa A y de los fac- degradado por el calor, la luz, los ácidos y el tores de transcripción ligados al AMPc oxígeno atmosférico, lo que podría explicar la (Herring, Koh y Kaminski, 1998). Esta perdida de potencia que se produce durante reducción, implica, a nivel genético, una su almacenamiento. Los otros cannabinoides disminución en la transcripción del gen presentes en la planta de los que más datos para la IL-2, proteína que participa en la se dispone son: regulación de la actividad del sistema 1) El ∆8-THC que tiene un perfil farmacológico inmune. La disminución de su liberación muy parecido al del ∆9-THC, aunque algo podría contribuir a explicar la capacidad de más bajo, por lo que se esta investigando inmunomodulación atribuida a los cannabi- para el diseño de fármacos sin efectos psi- noides (Condie y cols., 1996). coactivos. Sólo aparece en algunas varie- 3) El CBD es un compuesto bicíclico, al estar dades de la planta y su concentración es el anillo de tetrahidropirano escindido. Es muy pequeña en comparación con la del un cannabinoide prácticamente desprovis- ∆9-THC (Mechoulam, Devane y Glaser, to de propiedades psicoactivas. De hecho, 1992). El ∆8-THC podría estar implicado en el CBD no es capaz de desplazar del recep- el efecto cataléptico atribuido a los canna- tor CB1 ni a un agonista como el CP- binoides, ya que este compuesto, o alguno 55,940 ni a un antagonista como el de sus metabolitos, presenta en ratones SR141716A (Thomas y cols., 1998). Sin una buena correlación entre sus concentra- embargo, a concentraciones micromola- ciones y la aparición de catalepsia (Ohls- res, actúa como antagonista de los recep- son y cols., 1980a). tores cerebelares para cannabinoides, 2) El CBN también tiene propiedades psico- cuando se utiliza GTPgS como índice de activas, entre las que se encuentran las activación de este receptor (Petitet y cols., relacionadas con los estímulos discrimina- 1998). Al tratarse de una sustancia no-psi- tivos del THC (Järbe y Mathis, 1992). Esta coactiva, se ha profundizado en la explora- actividad es, en animales de experimenta- ción de sus posibles efectos clínicos. Se ción, aproximadamente una décima parte ha descrito un caso en el que el uso oral de la descrita para el THC. Sin embargo, del CBD (disuelto en aceite de maíz y los resultados obtenidos en humanos empaquetado en cápsulas de gelatina) ha fueron bastante contradictorios. Algunos sido efectivo en un tratamiento a largo autores han indicado que, tras su adminis- plazo de la psicosis (Zuardi y cols., 1995). tración intravenosa, el CBN produce efec- Cuando se utiliza una mezcla de cannabi- tos similares a los descritos para el THC noides o el producto natural, el efecto (Pérez-Reyes y cols., 1973a), mientras que antipsicótico podría estar enmascarado por otros no los han encontrado cuando la los efectos indeseados del THC. administración fue por vía oral (Hollister, Investigaciones realizadas con roedores, 1974). En comparación con el THC, el CBN han demostrado que el CBD, a dosis relativa- presenta mayor afinidad por el receptor mente bajas, produce efectos ansiolíticos en CB2 que por el CB1 (Munro y cols., 1993). estos animales (Onaivi, Green y Martin, Al ser el CB2 un receptor periférico, esto 1990). Los datos obtenidos en humanos son podría implicar a este compuesto en los contradictorios. Unos investigadores han efectos producidos por el cannabis fuera observado que el tratamiento con CBD ate- del sistema nervioso central. Así, el CBN núa las alteraciones psicológicas inducidas parece participar en la modulación del sis- por altas dosis de THC (0.5 mg/kg.), como por tema inmune atribuida desde hace tiempo ejemplo los sentimientos de ansiedad y de a los cannabinoides. Su actuación sobre el pánico (Zuardi y cols., 1982). Otros investiga- Ramos, J.A.; Fernández, J. 45

dores, sin embargo, no habían apreciado previamente ningún efecto modulador del CBD sobre la actividad psicótropa del THC (Hollis- ter y Gillespie, 1975). La única característica farmacológica del THC que parece compartir el CBD es la actividad anticonvulsivante, aunque posiblemente utilizando diferentes mecanismos de actua- ción. Por otro lado, al administrar CBD a pacientes epilépticos, disminuía el desacopla- miento comportamental relacionado con el THC (Izquierdo, Orsingher y Berardu, 1973). Esta propiedad del CBD abrió la posibilidad de su utilización en el tratamiento de la disto- nía, el corea de Huntington o el dolor neuro- pático (Consroe y Sandyk, 1992). Se ha atribuido recientemente al CBD un papel neuroprotector al comprobar su actuación como antioxidante frente a los efectos oxida- tivos producidos en las neuronas por la libera- ción de glutamato (Hampson y cols., 1998). Aunque los resultados son preliminares, al tratarse de un estudio en cultivo de células de rata, apuntan a una posible actividad pro- tectora de este compuesto en el cerebro. El CBD ha sido relacionado desde hace tiempo con el sistema inmune. Suprime la producción de anticuerpos en cultivos celulares de bazo de ratón, en presencia de células Figura 1. Cannabinoides naturales más importantes. T y de macrófagos activados (Baczynsky y Zimmerman, 1983). Recientemente, se ha importantes en su actividad. La disposición visto que en algunas líneas celulares del sis- de sus átomos en el espacio y la posible exis- tema inmune, el CBD inhibe la producción de tencia de enantiómeros también puede influir diversas citoquinas (IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ). en las propiedades de la molécula. Diversos Estos resultados, que indican sus posibles estudios realizados desde la década de los efectos beneficiosos en enfermedades infla- sesenta han servido para caracterizar la matorias/autoinmunes, también advierten de estructura de estos compuestos. Además, la su peligrosidad en relación con el SIDA, cristalografía de rayos X y la resonancia mag- tumorogénesis e inflamación alérgica en pul- nética nuclear han permitido dilucidar la geo- mones (Srivastava, Srivastava y Brouhard, metría de los cannabinoides tanto en estado 1998). sólido como en disolución. Esto ha facilitado los estudios sobre las interacciones que se 3.1. Relación estructura-actividad. producen entre estos compuestos y su receptor. Las propiedades de estos cannabinoides Estas investigaciones han permitido esta- dependen de su estructura química. Variacio- blecer algunas de las “reglas” que debe cum- nes mínimas en los componentes de la molé- plir una molécula para poder presentar acti- cula del THC pueden provocar cambios vidad cannabimimética (Mechoulam, Devane 46 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

y Glaser, 1992). Así, para que un cannabinoi- b) la reducción del ∆9-THC a hexahidrocanna- de sea psicoactivo: binol origina dos epímeros activos, aunque a) debe contener en su molécula la estructu- el ecuatorial es considerablemente más ra del dihidrobenzopirano: un ejemplo de activo que el axial. La misma relación se ello sería el CBD que carece del anillo de observa con los 11-hidroxi-hexahidrocanna- hidropirano y no posee psicoactividad; hay binoles, lo que junto con los datos obteni- excepciones como el levonantradol y algu- dos con otros compuestos parece indicar no de sus derivados (que tienen un grupo que las sustituciones ecuatoriales confie- ceto alquilado en el hidroxilo del fenol y el ren mayor actividad que las axiales. La eli- CP-47497 que es un monofenol). minación de los dos metilos del carbono 6 la disminuye. b) el hidroxilo fenólico debe estar libre: la sus- c) Los isómeros (-) del ∆9-THC y del ∆8-THC titución de este hidroxilo por un amino, dis- presentan unas propiedades cannabimimé- minuye considerablemente esta actividad, ticas mucho más altas que las de las for- mientras que la sustitución por un tiol la mas (+), aunque persista en ellas algo de elimina. actividad (Dewey, Martin y May, 1984). El c) la hidroxilación en C-11 mantiene la activi- HU-211, que es el enantiomero (+) del HU- dad, pero su posterior oxidación a carboxi- 210, es prácticamente inactivo, lo que con- lo la elimina: El CBN, que al tener aromati- vierte a esta pareja de enantiómeros en la zado su anillo de ciclohexeno tiene menos más idónea para la caracterización de los actividad que el THC, puede aumentarla al receptores para cannabinoides. Otros dos hidroxilarse en C-11. El gran aumento de pares de enantiómeros sintetizados en el actividad que aparece en el 11-hidroxi-∆8- laboratorio son el el levonantradol y el THC-DMH (HU-210) está relacionado con CP55244 y sus isómeros (+) dextronantra- la presencia de un grupo hidroxilo en C11 y dol y CP55243. con la sustitución del pentilo por 1,1, dime- El conocimiento de las relaciones existen- tilheptilo en su cadena lateral. Sorprenden- tes entre la estructura y la actividad de los temente el 11-hidroxi-∆9-THC-DMH es cannabinoides ha permitido el diseño de aná- menos activo que el HU-210. La dihidroxila- logos que han sido de gran utilidad en el ción del anillo de terpeno conduce a la pér- estudio farmacológico y fisiológico de estos dida de la actividad. compuestos. En unos casos, se ha tratado de d) la posición del doble enlace en el anillo de modificar el marcado carácter hidrófobo de ciclohexeno parece variar la actividad, sien- los cannabinoides para aumentar su solubili- do la óptima para ∆9-THC y luego para ∆8- dad en agua. Otras veces, se ha buscado THC. La saturación del anillo produce los aumentar la capacidad de unión a su recep- hexahidrocannabinoles con una actividad tor, que en el caso del THC no es muy alta. más baja. Además, las sucesivas modificaciones de su e) el grupo metilo en C-9 no es un requeri- estructura han permitido la preparación de miento absoluto para el mantenimiento de derivados relacionados con alguna de las la actividad. acciones farmacológicas atribuidas a estos compuestos, evitando las relativas a sus f) la cadena lateral es de gran importancia efectos psicotrópicos. para la actividad cannabinomimética. Cuan- Así, se han estudiado los efectos analgési- do el resto alquílico n-pentilo se elonga y cos de los cannabinoides mediante la utiliza- ramifica aumenta la potencia. ción de análogos no clásicos como los tetra- Entre los requerimientos estereoquímicos cíclicos y los bicíclicos (Howlett y cols., 1988). se encuentran: El levonantradol es un ejemplo de cannabinoi- a) los anillos de ciclohexeno (A) y de dihidro- de sintético tetracíclico y el (-)-CP-55,940 lo pireno (B) se encuentran en trans. es de bicíclico. Este último compuesto produ- Ramos, J.A.; Fernández, J. 47

ce unos efectos comportamentales muy parecidos a los de los cannabinoides vegetales, por lo que ha sido utilizado para la carac- terización del receptor de cannabinoides. Otros derivados sintéticos de los cannabinoides que han demostrado poseer efectos terapéuticos son la nabilona y el naboctate. El primero de ellos posee, en el carbono nueve, un grupo cetónico en lugar de un metilo y ésto le confiere un apreciable efecto antie- mético. El segundo presenta un grupo dietil- etilamino esterificado en el hidroxilo fenólico lo que ha permitido su utilización para la reducción de la presión intraocular (Razdan, 1986). El 11-hidroxi-∆8-THC-DMH (HU-210) es el cannabinoide sintético más potente de los actualmente conocidos. Esta propiedad está relacionada con la presencia de un grupo hidroxilo en C11 y de 1,1- dimetilheptilo en su cadena lateral. Su elevada potencia fue la base de su utilización en la caracterización de la anandamida, que ha sido el primer cannabinoide endógeno aislado de cerebro. Figura 2. Ejemplos de cannabinoides sintéticos. Otro tipo de compuestos sintetizados en el laboratorio son los aminoalquilindoles (AAI). Uno de ellos, el WIN-55,212-2 se une al receptor de cannabinoides, inhibiendo la acti- 4. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN. vidad de la adenilato ciclasa, por lo que se ha utilizado en la caracterización de este recep- Los cannabinoides pueden ingresar en el tor (Bell y cols., 1991). Estos compuestos, organismo de varias formas: que presentan propiedades analgésicas, no 1) Por inhalación del humo procedente de están relacionados estructuralmente con los pipas de agua o de cigarrillos, lo que pro- cannabinoides, pero muestran un perfil far- duce una rápida absorción. macológico cannabimimético. 2) Por ingestión oral de bebidas o alimentos La anandamida y el 2-araquidonilglicerol, que son los dos cannabinoides endógenos, sólidos, con una absorción mas lenta, lo mejor caracterizados, presentan una estruc- que retrasa la manifestación de sus efec- tura química muy diferente de la de los can- tos. nabinoides vegetales y sintéticos, por lo que 3) Por medio de aerosoles o pulverizadores, sus efectos fisiológicos no tienen porque ser para evitar los efectos perjudiciales asocia- exactamente los mismos que los producidos dos al humo. por los cannabinoides naturales. En la actuali- 4) En forma de gotas para el tratamiento ocu- dad, se están diseñando compuestos a partir lar. de la estructura de los endocannabinoides que puedan tener una aplicación terapéutica 5) Por administración rectal, para evitar los y en los que no aparecerían los efectos perju- problemas de absorción y las primeras eta- diciales atribuidos a los cannabinoides de ori- pas de degradación asociadas a su ingesta gen vegetal. oral. 48 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

Otra vía de administración es la intraveno- sustituidos. Estas alteraciones podrían expli- sa, que requiere la disolución del THC en car la pérdida de actividad del THC tras inges- alcohol y su mezcla con una infusión salina, lo tión oral, debido al pH ácido del estómago que la convierte en poco práctica para la (Garret, Gouyette y Roseboom, 1978). Por medicina general. Los preparados de la Can- tanto, hay que ingerir una cantidad mayor de nabis Sativa (hachís, marihuana), se consu- THC por esta vía para conseguir el mismo men principalmente en forma de cigarrillos, efecto fisiológico que por la vía aérea. Ade- por lo que son absorbidos por los pulmones, más, se ha visto que, tras la ingestión oral de acompañados por los otros componentes del THC, se produce un aumento gradual de su humo. El grado de absorción depende de concentración en sangre durante un periodo diversos factores: de tiempo que puede durar varias horas, lo que retarda la aparición de sus efectos psico- 1) del tipo de preparación utilizada, lo que activos (Cone y Huestis, 1993). implica la presencia en mayor o menor cantidad de diferentes tipos de cannabinoi- La administración del THC en supositorios des y de otros compuestos químicos; se ha realizado en forma de la prodroga hemi- succinato de THC. Tras la hidrólisis de este 2) de la combustión de la mezcla, como compuesto, se eleva rápidamente la presen- demuestra el hecho de que los cannabinoi- cia de THC en sangre. Estos niveles son des ácidos se descarboxilan con bastante dosis-dependientes y permanecen estables rapidez cuando están expuestos al calor; durante periodos prolongados de tiempo, que 3) del tiempo empleado en fumarlo ya que la pueden llegar a alcanzar las 24 horas, lo que duración de la inhalación y de la retención ampliaría el periodo entre tomas. Este tipo de del aliento tras la aspiración, dan lugar a administración parece la más idónea para diferentes tiempos de contacto entre las aquellos pacientes que tengan náuseas y sustancias presentes en el preparado y las vómitos. vías respiratorias del individuo que las con- La administración ocular tópica de los can- sume (Agurell y cols., 1986). nabinoides ha presentado algunos proble- Por ejemplo, en estudios realizados con mas, debido al carácter hidrófobo de estos fumadores de marihuana, se ha visto que el compuestos. Este problema ha sido solucio- volumen contenido en una “calada” produce nado con la reciente aparición de compues- cambios significativos en los niveles plasmá- tos, como las ciclodextrinas, que permiten la ticos de THC y en los efectos subjetivos psi- solubilización de los lípidos en disolventes cotrópicos, y que estos cambios están rela- polares (Green, 1999). cionados más con la dosis inhalada que con Los estudios sobre la biodisponibilidad del el tiempo que el humo permanece en los pul- THC muestran considerables diferencias mones (Azorlosa, Greenwald y Stitzer, 1995). entre la vía pulmonar y la oral. Fumar parece La ingestión de los cannabinoides por vía ser el método mas eficaz de administrar la oral da lugar a unos niveles plasmáticos de droga. La entrada del THC en sangre y la pos- THC inicialmente más bajos que cuando se terior distribución en tejidos son muy rápidas inhala. Por vía oral, su biodisponibilidad se ve y presentan una cinética muy similar a la reducida por su sensibilidad a la acidez del obtenida tras su administración intravenosa. jugo gástrico, por el metabolismo hepático e La administración oral conduce a unos nive- intestinal, así como por su acceso a la circula- les plasmáticos mucho mas erráticos que los ción enterohepática (Agurell y cols., 1986). Se observados después de fumar. ha visto que en condiciones ácidas, por enci- Solo un 3% del THC presente en sangre ma de un pH 4, el ∆9-THC se isomeriza a ∆8- esta en forma libre. Dadas sus propiedades THC o a 9-hidroxihexahidrocannabinol. A un hidrófobas, se une a diferentes componentes pH mas ácido se produce la rotura del anillo plasmáticos. Un 9% esta unido a las células de pirano y se forman varios cannabinoides sanguíneas. Otro 60% lo está a las lipoprotei- Ramos, J.A.; Fernández, J. 49

nas plasmáticas y el resto a albúmina (Wid- THC en estas fracciones (Magour y cols., man y cols., 1974). En humanos, las LDL 1976). Estos dos compuestos son los que en parecen ser las lipoproteinas principalmente mayor proporción parecen acumularse en los implicadas, mientras que en ratas lo son las tejidos, aunque también se ha descrito la pre- VLDL y HDL. sencia en el tejido adiposo del 8,11-dihidroxi- En cuanto a su distribución en los tejidos THC. Una sustancial proporción de la droga corporales, el THC es captado del plasma en aparece conjugada con ácidos grasos, sobre un 70% por los tejidos y el resto es metabo- todo en la fase final del almacenamiento lizado (Hunt y Jones, 1980). Este reparto está (Leighty, Fentiman y Foltz, 1976). limitado por la baja concentración de su La paulatina liberación del THC, desde forma libre en sangre, por lo que depende del estos almacenes tisulares a la sangre, enlen- flujo sanguíneo. Dada su alta lipofilicidad tece la caída de los niveles plasmáticos de penetra rapidamente en los tejidos, encon- este compuesto, tras el cese de su adminis- trándose altas concentraciones en aquellos tración. Esto prolonga su presencia en sangre que están altamente vascularizados. Tras la y la posterior entrada al cerebro. Esta podría administración aguda de THC marcado con ser la explicación de la ausencia de un síndro- C14 se observa una acumulación apreciable de me de abstinencia, tras la suspensión de su radioactividad en pulmón, hígado, riñón, cora- ingesta, a diferencia de lo que ocurre en la zón, estómago, bazo, tejido adiposo marrón, adicción a opiáceos (Agurell y cols., 1986). placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y Los primeros estudios realizados para cono- glándula mamaria. El marcaje es más bajo en cer el tiempo de aclaramiento medio en los cerebro, tejido fetal y testículos (King, Teale y consumidores crónicos indicaban valores Marks, 1976; Harvey, 1999). Posteriormente entre 19 y 27 horas y era dos veces más rápi- se redistribuye al tejido adiposo, siendo este do que en las persona que no tenían expe- tejido junto con el bazo sus principales depó- riencia en su consumo (Lemberger y cols., sitos tres días después de su ingesta 1971). En otros estudios no se corroboraron (Rewich, Roher y Vandaris, 1979). La droga estas diferencias. Los trabajos realizados pos- puede tardar varias semanas en ser total- teriormente, utilizando técnicas de ensayo mente eliminada tras el cese de su adminis- más sensibles sugirieron que en un fumador tración (Kreuz y Axelrod, 1973). crónico la vida media del THC está entre 3 y 5 Como consecuencia de su retención en días (Johansson y cols., 1988). estos reservorios hidrófobos se enlentece la penetración del THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es relativamente baja (aproximadamente un 1% de 5. METABOLISMO Y EXCRECIÓN. la concentración plasmática máxima). En experimentos en los que se administra THC Los mecanismos de eliminación del ∆9-THC marcado con 14C, la radioactividad aparece son bastante conocidos tanto en animales de asociada principalmente a núcleo caudado, experimentación como en el ser humano. putamen, puente, tálamo, amígdala, hipo- Solo una mínima cantidad de este compues- campo, y corteza frontal y parietal. Esta distri- to es eliminada del cuerpo en su forma origi- bución es similar a la obtenida usando 14C- nal, mientras que la mayor parte aparece en CBN y 14C-CBD (McIsaac y cols., 1971; forma de metabolitos en heces (un 68%) o Agurell y cols., 1986). en orina (12%). La droga está también pre- A nivel subcelular, el ∆9-THC está muy con- sente en otros tejidos y fluidos biológicos centrado en fracciones particuladas como las como el pelo, la saliva y el sudor. La mayor mitocondrias y los sinaptosomas. No apare- parte del metabolismo ocurre en el hígado, cen diferencias significativas entre la afinidad aunque también puede producirse en otros del ∆9-THC o de su metabolito, el 11-hidroxi- órganos como el pulmón y el intestino. 50 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

En los fumadores crónicos de marihuana También se puede producir la reducción del hay un aumento significativo en la cantidad doble enlace del THC, dando lugar al corres- secretada por orina (Agurell y cols., 1986). En pondiente hexahidrocannabinol, que general- la orina hay una apreciable presencia de 11- mente se oxidan en C-11. En algunos casos OH-THC y una elevada concentración de hay una epoxidación que produce 9α,10α- ácido THC-11-oico, ambos en forma libre o epoxihexahidrocannabinol. El que se haya conjugada (Willians y Moffat, 1980). La con- encontrado CBN y sus derivados en orina y centración de ácido THC-11-oico presente en bilis de animales a los que se les administró orina humana no muestra una correlación ∆9-THC, parece indicar que el CBN es un apreciable con la presente en sangre, aunque metabolito del ∆9-THC (Harvey, 1984). parece mejorar cuando se comparan los loga- Tras su administración por vía aérea, los ritmos de estas concentraciones (Huestis, niveles en sangre de THC aumentan rapida- Mitchell y Cone, 1996). mente, alcanzando su máxima concentración Respecto a las reacciones implicadas en su antes de que finalice el consumo del cigarro. catabolismo, ∆9-THC y ∆8-THC siguen un cami- La máxima concentración de 11-hidroxi-THC no de degradación muy parecido (Agurell y es más baja que la de THC y aparece cuando cols., 1981). La primera enzima que actúa es el se deja de fumar. El ácido ∆9-THC-11-oico se citocromo P-450 que oxida el correspondiente detecta algunos minutos después del consu- cannabinoide a derivados mono-, di- o trihidro- mo y su concentración crece lentamente xilados (Harvey, 1990). El ∆9-THC y el ∆8-THC hasta que alcanza una meseta durante un son rapidamente hidroxilados a 11-hidroxi-∆9- periodo prolongado de tiempo, pudiendo lle- THC y 11-hidroxi-∆8-THC, respectivamente, en gar a superar los niveles de THC hasta 5 el hígado (Matsunaga y cols., 1995). El patrón veces. El máximo nivel se alcanza entre 30 de hidroxilación refleja la distribución de isofor- minutos y una hora después de haberlo mas del citocromo P-450. Así, en humanos, la fumado (Wall y Pérez-Reyes, 1981; Huestis, isoforma P450 2C9 hidroxila el THC en 11, la Henningfield y Cone, 1992). P450 3A lo hidroxila en 8 y, en el mono, la P450 RM-A lo hidroxila en 11 y en 8, mientras Se ha descrito en algunas ocasiones un que la P450 JM-C lo hace en 3´. retraso de la aparición de los efectos psicoló- La hidroxilación puede producirse en más gicos y cardiacos (taquicardia) del THC con de ocho sitios diferentes (1’, 2’, 3’, 4’, 5’, 8α, respecto a la elevación de sus niveles en 8β y 11) cuya proporción relativa varia según plasma. Esta variación puede estar relaciona- especies, lo que puede estar relacionado con da con el retraso en la aparición en sangre de la diferencias existentes entre especies de la máxima concentración de 11-hidroxi-THC. los citocromo P-450. La hidroxilación en posi- Al tratarse de un compuesto psicoactivo, su ción 11 es la reacción más importante del presencia en cerebro potenciaría los efectos metabolismo del ∆9-THC en la mayoría de las iniciados por el THC (Pérez-Reyes y cols., especies incluido el ser humano. El 11-hidro- 1972). Tras su administración intravenosa, el xi-∆9-THC tiene una actividad farmacológica y máximo de psicoactividad se alcanza 15 una potencia parecidas al ∆9-THC. Este com- minutos después del máximo de THC en san- puesto puede oxidarse al ácido carboxílico gre. Este intervalo es más amplio tras la correspondiente (ácido ∆9-THC-11-oico) o vol- administración oral. Se produce 2 horas des- ver a hidroxilarse. En el segundo caso, se pués de la administración de la droga y una convierte en 8,11-dihidroxi-∆9-THC, que puede hora después del máximo plasmático de THC ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos (Ohlsson y cols., 1980b). Se ha sugerido un compuestos hidroxilados son transformados, sustancial componente metabólico en el posteriormente, en otros metabolitos más Ahigh@ producido por la administración oral, polares, por rotura de la cadena lateral y oxi- ya que se ha descrito que la relación 11-hidro- dación al correspondiente ácido carboxílico. xi-THC/THC es mucho más alta tras la admi- Ramos, J.A.; Fernández, J. 51

nistración oral que tras la subcutánea (Wall y conjugación implica la esterificación del 11- Pérez-Reyes, 1981). hidroxi-THC con ácidos grasos de cadena El metabolismo del CBD es bastante com- larga como el oleico, el palmítico y el esteári- plejo, habiéndose catalogado unos 83 meta- co (Leighty, Fentiman y Foltz, 1976; Yisak y bolitos (Harvey, 1991). Se forman derivados cols., 1978). mono-, di- y trihidroxilados, y se produce la También se ha podido demostrar en ratas oxidación a ácidos y la pérdida de cadena preñadas que los cannabinoides pueden lateral. Las proporciones de estos compues- pasar a través de la placenta desde la sangre tos también varían entre especies. En huma- materna a la fetal. Durante el embarazo, los nos, parece haber menos ß-oxidación que en niveles presentes en los fetos corresponden perros pero la excreción de hidroxiácidos es aproximadamente al 10% de los niveles plas- más pronunciada (Harvey y Mechoulam, máticos maternos. La exposición repetida a 1990). El metabolismo del CBN es menos múltiples dosis produce la acumulación de complejo que el de los otros cannabinoides. dichos compuestos en los fetos, ya que Predomina en la mayoría de las especies la éstos no parecen disponer todavía de los hidroxilación en 11, aunque también hay una mecanismos necesarios para su degradación. importante hidroxilación en la cadena lateral. Los cannabinoides también son excretados Los metabolitos excretados son principal- en la leche materna durante la lactancia, lo mente 11-hidroxi-CBN, el ácido CBN-11-oico y que implica la exposición de las crías a este sus análogos hidroxilados en la cadena lateral compuesto (Fernández-Ruiz y cols., 1992). (Brown y Harvey, 1990a). En relación con el metabolismo del cannabigerol, sus dos cadenas alifáticas son hidro- xiladas en todas las especies investigadas, 6. INTERACCIONES ENTRE preferentemente en los grupos metil-alílicos CANNABINOIDES. (Harvey y Brown, 1990). El metabolismo del cannabicromeno parece ser similar, habién- La actuación de cada uno de los cannabinoi- dose detectado sus dihidroxiderivados en el des sobre el organismo puede depender del conejo, mientras que la ruta del epoxi-diol resto de los compuestos presentes en la parece ser la predominante en hamster, ger- marihuana o en cualquiera de los otros prepa- bil y gato (Brown y Harvey, 1990b). rados de la Cannabis Sativa. El escaso núme- Los metabolitos procedentes de la degra- ro de datos disponibles sobre las propieda- dación de los cannabinoides son eliminados des de la mayoría de estos compuestos hace en forma de ácidos libres o conjugados con muy difícil poder predecir como podrían inter- glucurónico o con ácidos grasos. Para poder ferir en la actuación del THC, dando lugar a un realizar esta reacción de condensación es efecto sinérgico, aditivo o incluso antagónico. necesario que se produzca una esterificación La modificación de la actuación de estos entre los grupos hidroxilo de los cannabinoi- compuestos también puede estar relaciona- des y los grupos carboxilo de los compuestos da con la forma de administración de la con los que se conjugan. Los glucuronatos muestra. Así, cuando la droga se fuma mez- así formados se almacenan en el cuerpo clada con tabaco, hay que tener en cuenta, durante períodos relativamente prolongados además de la existencia de compuestos pro- de tiempo y pueden llegar a ser detectados cedentes del tabaco, el que la pirólisis origina en la orina varias semanas después del con- nuevos compuestos químicos a partir de los sumo de los cannabinoides (Williams y Mof- procedentes de la planta, que también podrí- fat, 1980) an influir en los efectos de los cannabinoides La conjugación también puede producirse sobre el organismo. En relación con este en el grupo fenol, aunque esta ruta no se ha punto, se ha estudiado la acción del calor identificado en humanos. Un segundo tipo de sobre los cannabinoides cuando se consu- 52 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

men en cigarrillos. Los cannabinoides ácidos ma del citocromo P450 afectada por el CBD, se descarboxilan rapidamente entre 1401C y se ha visto que la preincubación de microso- 2001C. La pirólisis produce varios derivados mas de hígado humano con este cannabinoide cannabinoides, principalmente un deriva- de disminuye en un 60% la formación de los do del 7 pentil- dibenzofurano y la cannabiel- metabolitos del THC catalizada por la P450 soina, sustancias de las que no se conoce su 3A, pero tiene menos efectos sobre los pro- efecto farmacológico. Cuando se compara la ducidos por la P450 2C9 (Jaeger, Benet y combustión del cannabis con la del tabaco, Bornheim, 1996). En microsomas de hígado se observa que la presencia del carcinógeno de ratón, CBD disminuye la producción de 11- benzopireno es superior en la primera. Tam- hidroxi-THC, metabolito producido por bién son más elevadas las concentraciones CPY2C9 (Yamamoto y cols., 1995). En cere- de benzoantraceno y de diversos naftalenos. bro de ratón, el CBD inhibe CPY3A y 2C9 Las cantidades producidas de monóxido de (Bornheim y cols., 1995). Este efecto parece carbono, cianhidrico, nitrosaminas y alquitra- invertirse a una activación tras una adminis- nes es similar en ambos casos (Lee, Novotny tración prolongada de CBD. En estas condi- y Bartle, 1976). ciones experimentales se ha descrito un Una vez producida su ingestión, las inter- aumento en la formación de las isoformas acciones entre los diferentes compuestos CPY2B, 3A y 2C (Bornheim y cols., 1994). presentes en un preparado de cannabis pue- Se ha observado que cuando se usan den tener lugar en alguna de las etapas de su extractos de cannabis conteniendo entre un paso por el organismo (absorción, distribu- 3% y un 5% de THC, tanto CBD como CBN ción, metabolismo o eliminación). Veamos a aumentan la permeabilidad de la barrera continuación los datos existentes acerca de hematoencefálica, lo que puede contribuir a la influencia que sobre la actividad del THC una mayor entrada de estos compuestos al pueden tener otros cannabinoides. Los pri- cerebro en grupo que por separado (Agrawal meros estudios farmacocinéticos realizados y cols., 1989). Este caso y el anterior son dos en humanos fueron incapaces de demostrar ejemplos de como la presencia de CBD en ninguna interacción significativa entre THC y los preparados obtenidos a partir de la Canna- CBD o CBN (Agurell y cols., 1981; Hunt y bis Sativa puede potenciar los efectos produ- cols., 1981). Este resultado era similar al cidos por el THC de dos maneras: inhibiendo obtenido previamente, cuando cada uno de su catabolismo o facilitando su entrada en el estos dos últimos compuestos habían sido cerebro. estudiados en combinación con THC (Hollis- También se ha visto en ratas macho que la ter y Gillespie, 1975). inhibición producida por THC sobre la libera- Estudios posteriores demostraron una ción de la hormona luteinizante (LH) es interacción farmacocinética entre el CBD y el potenciada por una mezcla en la que también THC y sus metabolitos en cerebro de ratón. estén presentes CBD y CBN (Murphy y cols., El CBD es un inhibidor de la actividad del cito- 1990). Dado que la LH activa la liberación de cromo P-450 hepático. Cuando se administra testosterona, otro de los efectos de la pre- este compuesto a ratones, disminuye la con- sencia conjunta de los tres cannabinoides es centración en sangre de 7-hidroxi-THC y de una disminución de los niveles de testostero- 6a-hidroxi-THC, que son los principales meta- na en plasma. bolitos de la oxidación del THC por este siste- En rata, el CBD potencia los efectos anal- ma enzimático. Este resultado implica un gésicos del THC y antagoniza los depresores. aumento de la permanencia del THC en el También parece bloquear los efectos excita- organismo. De esta forma CBD, que no tiene torios producidos por este compuesto. Esto actividad psicotrópica por si mismo, puede último ha sido comprobado en animales pri- potenciar la producida por el THC (Bornheim y vados de sueño, que se encuentran en la cols., 1995). En relación a cual es la isoenzi- fase REM, en los que se ha visto que el CBD Ramos, J.A.; Fernández, J. 53

disminuye la agresividad causada por la admi- Otro posible tipo de interacción a tener en nistración de THC (Karniol y Carlini, 1973). El cuenta es el que puede producirse entre el CBD también reduce otros efectos atribuidos compuesto ingerido y alguno de los produc- al THC en ratas (magnitud y duración de los tos de su metabolismo. Como ya hemos indi- efectos hipotérmicos) y en conejos (frecuen- cado previamente, el ácido THC-11-oico se cia cardiaca, respiración y temperatura). obtiene en la degradación en el organismo En relación con los estímulos discriminati- del THC. Este compuesto que no presenta vos producidos por los cannabinoides, los psicoactividad, atenúa, sin embargo, los efec- estudios realizados con diversas combinacio- tos catalépticos del THC en ratón (Burstein y nes de THC, CBN y CBD, indican que los estí- cols., 1987). Una posible explicación de este hecho es que el ácido sea capaz de inhibir la mulos producidos por el THC son general- síntesis inducida por THC de prostaglandinas, mente de mayor intensidad o duración probablemente inhibiendo a la ciclooxigenasa cuando se administran en combinación con COX-2, que es una de las enzimas implicadas los otros dos compuestos (Järbe y Mathis, en dicha síntesis (Burstein y cols., 1986). El 1992). Por ejemplo, cuando THC se usó junto ácido THC-11-oico también parece inhibir la con CBD, se prolongó el tiempo de duración lipooxigenasa-5 (5-LOX). La inhibición de la de estos estímulos discriminativos. Esta actividad de ambas enzimas origina un interacción depende del animal estudiado, aumento de los niveles de ácido araquidóni- dado que se produjo en ratas, pero no en co, que podría derivar hacia otras rutas meta- palomas. bólicas que lo utilizan como sustrato. Una de Cuando se empleó THC y CBN, se observó ellas, conduciría al aumento de la síntesis de un aumento de la discriminación a los estímu- los ácidos 12-hidroperoxi-eicosatetraenoicos los producidos por el THC en ratas, aunque no (12-HPETE), lo que justificaría los efectos se logró que se prolongara el efecto. En palo- analgésicos atribuidos a estos compuestos. mas, el CBN solo fue capaz de producir un El metabolismo del THC habría eliminado, en ligero aumento en el efecto discriminativo. La este caso, las propiedades psicotrópicas, vía de administración también puede influir en conservando las analgésicas y las antiinflama- las diferencias obtenidas entre estos anima- torias. Estas dos últimas propiedades del les, dado que las ratas fueron inyectadas THC podrían ser incluso debidas en parte a intraperitonealmente mientras que las palo- su metabolito ácido, el cual además parece mas lo fueron intramuscularmente. carecer de la toxicidad gastrointestinal y renal También se han estudiado las interaccio- relacionada con las drogas antiinflamatorias nes entre CBD y CBN. Cuando se combinan no-esteroides (Burstein, 1999). ambos compuestos se observa que el primero puede reducir los efectos estimulantes del segundo (Hiltunen y Härbe, 1986). BIBLIOGRAFIA. Por otro lado y en relación con el sistema cannabinoide endógeno, hay que indicar que, Adams I.B., Martin B.R. (1996) Cannabis: pharma- en microsomas procedentes de cerebro de cology and toxicology in animals and humans. ratón, se ha visto que la actividad de la anan- Addiction 91:1585-1614. damida amidasa es inhibida en orden decre- Agrawal A.K., Kumar P Gulati A., Seth P (1989) ., .K. ciente por CBD, CBN y THC (Watanabe y Cannabis induced neurotoxicity in mice: effect cols., 1996). Dado que esta enzima inactiva a of cholinergic (muscarinic) receptors and blood la anandamida, que es un cannabinoide endó- barrier permeability. Res. Commun. Subst. geno, la ingesta de estos componentes de la Abuse 10:155-168. marihuana podría servir para prolongar la acti- Agurell S., Carlsson S., Lindgren J.E., Ohlsson A., vidad de este cannabinoide endógeno en el Gillespie H., Hollister L. (1981) Interactions of consumidor de cannabis. 1-tetrahydrocannabinol with cannabinol and 54 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

cannabidiol following oral administration in cyclase-mediated signal transduction and inter- man. Assay of cannabinol and cannabidiol by leukin 2 (IL-2) expression in the murine T-cell mass fragmentography. Experientia 37:1090-1. line, EL4.IL-2. J. Biol. Chem. 271:13175-13183. Agurell S., Halldin M., Lindgren J., Ohlsson A., Wid- Cone E.J., Huestis M.A. (1993) Relating blood con- man M., Gillespie H., Hollister L. (1986) Phar- centrations of tetrahydrocannabinol and meta- macokinetics and metabolism of ácido ∆9-THC bolites to pharmacologic effects and time of and other cannabinoids with emphasis on man, marihuana usage. Therapeutic Drug Monitoring Pharmacol. Rev. 38:21-42. 15:527-532. Azorlosa J.L., Greenwald M.K., Stitzer M. (1995) Consroe P Sandyk R. (1992) Potential role od can- ., Marihuana smoking: effects of varying puff nabinoids for therapy of neurological disorders. volume and breathhold duration. J. Pharmacol En Marihuana/Cannabinoids: Neurobiology and Exp. Ther. 272:560-569. Neurophysiology, Bartke A., Murphy L.L., eds., Baczynsky W.O.T., Zimmerman A.M. (1983) Effects Biochemistry and physiology os substance of D9-tetrahydrocannabinol, cannabinol and abuse, vol IV, CRC Press, Boca Ratón, FL, pgs. cannabidiol on the immune system in mice. II. 459-524. In vitro investigation using cultured mouse Dewey L.H. (1928). Hemp varieties of improved splenocytes. Pharmacology 26:12-19. type are result of selection. U.S.D.A. Yearbook, Baily L.H. (1949) Manual of cultivated plants. (2nd 1927:358-61. ed.) Macmillan Co. New York. Dewey W.L. Martin B.R., May E.L. (1984). Cannabi- Bell M.R., D’Ambra T.E., Kumar V., Eissenstat M.A., noid stereoisomers: pharmacological effects, Herrman J.L. (1991) Antinociceptive (amino- en Handbook of Stereoisomers: Drugs in alkyl)-indoles. J. Med. Chem. 34:1099-1110. Psychopharmacology. Smith D.F. Ed. CRC Bornheim L.M., Everhart E.T., Li J., Correia M.A. Press, Boca Raton FL, pgs. 317-354. (1994). Induction and genetic regulation of Eckler C.R., Miller F (1912). A study of American .A. mouse hepatic cytochrome P-450 by cannabi- grown Cannabis in comparison with samples diol Biochem. Pharmacol 48:161-71. from various other sources. Am. J. Pharm. Bornheim L.M., Kim K.Y., Li J., Perotti B.Y.T., Benet 84:488-95. L.Z. (1995) Effect of cannabidiol pretreatment Fernández-Ruiz J.J.. Rodríguez F., Navarro M., on the kinetics of tetrahydrocannabinol meta- Ramos J.A. (1992) Maternal cannabinoid expo- bolites in mouse brain. Drug Metabolism and sure and brain development: changes in the Disposition. 23: 825-831. ontogeny of dopamine neurons. En Marihua- Bouquet R.J. (1951) Cannabis. Bull. Narc. 3:14-30 na/Cannabinoids: Neurobiology and Neurophy- Brown N.K., Harvey D.J. (1990a) Comparative in siology, Bartke A., Murphy L.L., eds., Bioche- vitro metabolism of cannbinol in rat, mouse, mistry and physiology os substance abuse, vol rabbit, guinea pig, hamster, gerbil and cat. Eur. IV, CRC Press, Boca Ratón FL, pgs. 119-164. J. Drug Metab. Pharmacokinetics 15:253-8. Garret E.R., Gouyette A.J., Roseboom H. (1978). Brown N.K., Harvey D.J. (1990b). In vitro metabo- Stability of tetrahydrocannabinols II J. Pharm. lism of cannabichromene in 7 common labora- Sci. 67:27-32. tory animals. Drug Metab. Dispos. 16:1065-70. Green K. (1999) Marihuana and intraocular pressu- Burstein S., Hunter S.A., Latham V., Renzulli L. re. Possible mechanisms of action. En Mari- (1986) Prostaglandins and cannabis. XIV. Anta- huana and Medicine, Nahas G.G., Sutin K.M., gonism of ∆1-THC action by its metabolites. Harvey D.J., Agurell S., eds., Humana Press, Biochem Pharmacol 35:2553-8 Totowa, NJ, pgs. 581-9. Burstein S., Hunter S.A., Latham V., Renzulli L. Hampson A.J., Grimaldi M., Axelrod J., Wink D., (1987) A major metabolite of ∆1-THC reduces its (1998) Cannabidiol and (-)δ9-tetrahydrocannabi- cataleptic effect in mice. Experientia 43:402-3. nol are neuroprotective antioxidants. Proc. Natl. Burstein S. (1999) The cannabinoid acids: nonpsy- Acad. Sci. USA 95:8268-8273. choactive derivatives with therapeutic poten- Harvey D.J. (1984) Chemistry, metabolism and tial. Pharmacol Ther. 82:87-96. pharmacokinetics of the cannabinoids. En Condie R., Herring A., Koh W.S., Lee M., Kaminski Nahas G.G., ed.. Raven Press. New York, pgs. N.E. (1996) Cannabinoid inhibition of adenylate 37-107. Ramos, J.A.; Fernández, J. 55

Harvey D.J. (1990) Oxidative cleavage of the pentyl cannabinol in humans after single smoked side-chain of cannabinoids. Drug Metabolism doses of marihuana. J. Anal. Toxicol. 20:441-52. and Disposition 18:350-355. Hunt C.A., Jones R.T. (1980) Tolerance and disposi- Harvey D.J. (1991) Metabolism and pharmacokine- tion of tetrahydrocannabinol in man. J. Pharma- tics of the cannabinoids. En Biochemistry and col. Exp. Ther. 215:35-44. Physiology of substande abuse, Watson R.R., Hunt C.A., Jones R.T., Herning R.I., Bachman J. ed., CRC Press, Boca Raton FL, pgs. 279-365. (1981). Evidence that cannabidiol does not sig- Harvey D.J. (1999) Adsortion, distribution and bio- nificantly alter the pharmacokinetics of tetrahy- transformation of the cannabinoids, en Nahas drocannabinol in man. J. Pharmacok. Bio- G.G., Sutin K.M., Harvey D.J., Agurell S., eds., pharm. 9:245-60. Humana Press, Totowa, NJ, pgs. 91-103. Izquierdo I., Orsingher O.A., Berardu A. (1973) Harvey D.J., Brown N.K. (1990). In vitro metabo- Effects of cannabis compound on hippocampal lism of cannabigerol in the mouse, rat, guinea seizure discharges. Psycho. Pharmacol 28:959- pig, rabbit, hamster, gerbil and cat. Biomed. 1002. Environ. Mass Spectrom 19:545-53. Jaeger W., Benet L.Z., Bornheim L.M. (1996) Inhibi- Harvey D.J., Mechoulam R. (1990). Metabolites of tion of cyclosporine and tetrahydrocannabinol metabolism by cannabidiol in mouse and cannabidiol identified in human orine. Xenobio- human microsomes. Xenobiotica 26:275-284. tica 20:303-20.Herring A.C., Koh W.S., Kamins- ki N.E. (1998) Inhibition of the cyclic AMP sig- Järbe T.U.C., Mathis D.A. (1992) Dissociative and naling cascade and nuclear factor binding to discriminative stimulus functions of cannabi- CRE and kappa elements by cannabinol, a mini- noids/cannabimimetics. En Marihuana/Cannabi- mally CNS-active cannabinoid. Biochem Phar- noids: Neurobiology and Neurophysiology, macol 55:1013-23. Bartke A., Murphy L.L., eds., Biochemistry and physiology os substance abuse, vol IV, CRC Hiltunen A.J., Härbe T.U.C. (1986) Cannabidiol atte- Press, Boca Ratón, FL, pgs. 459-524. nuates δ9-tetrahydrocannabinol like discriminative stimulus effects of cannabinol. Eur. J. Phar- Johansson E., Agurell S., Hollister L.E., Halldin macol 125:301-306. M.M. (1988) Prolonged apparent half-life of δ9- tetrahydrocannabinol in plasma of chronic mari- Hollister L.E. (1974) Structure-activity relationships juana users. J. Pharm. Pharmacol. 40:374-375. in man of cannabis constituens, and homologs Karniol I.G., Carlini E.A. (1973) Pharmacological and metabolites of δ9-tetrahydrocannabinol. interaction between cannabidiol and δ9-tetrahy- Pharmacology. 11:3-11. drocannabinol. Psychopharmacologia 33:53-70. Hollister L.E., Gillespie B.A. (1975) Interactions in Koehler B. (1946) Hemp seed treatments in rela- man of ∆9-THC. II Cannabinol and cannabidiol. tion to different dosages and conditions of sto- Clinical Pharmacology and Therapeutics. 18:80- rage Phytopathology 36:937-42. 82. King L.J., Teale J.D., Marks V. (1976) Biochemical Houghton E.M., Hamilton H.C. (1908). A pharmaco- aspects of cannabis. En Cannabis and Health, logical study of Cannabis americana (Cannabis Graham J.D.P ed., Academic Press, London, ., Sativa) Am. J. Pharma. 80:16-20. pgs. 77-107 . Howlett A.C., Johnson M.R., Melvin L.S., Milhe Kreuz D.D., Axelrod J. (1973) δ9-tetrahydrocannabi- G.M. (1988) Nonclassical cannabinoid analgetic nol localization in body fat. Science 179:391- inhibit adenylate cyclase: development of a 393. cannabinoid receptor model. Mol. Pharmacol. Laskowska R. (1961) Influence of the age of pollen 33:297-302. and stigmas on sex determination in hemp. Huestis M.A., Henningfield J.E., Cone E.J. (1992) Nature 192:147-148. Blood cannabinoids: I. Absorption of THC and Lee M.L., Novotny M., Bartle K.D. (1976) Gas chro- formation of 11-OH-THC and THC-COOH during matography/mass spectrometric and nuclear and after smoking marihuana. J. Anal. Toxicol. magnetic resonance spectrometric studies of 16:276-286. carcinogenic polynuclear aromatic hydrocar- Huestis M.A., Mitchell J.M., Cone E.J. (1996) Uri- bons in tobacco and marihuana smoke conden- nary excretion of 11-nor-9-carboxy-δ9-tetrahydro- sates. Anal. Chem. 48:405-16. 56 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

Leighty E.G., Fentiman A.F Foltz R.L. (1976). Long- ., Ohlsson A., Widman M., Carlsson Ryman T., Strid retained metabolites of δ9- y δ8-tetrahydrocan- C. (1980b) Plasma and brain levels of δ6-THC nabinol identified as novel fatty acid conjuga- and seven monooxygenated metabolites corre- tes. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. lated to the cataleptic effect in the muse. Acta 14:13-28. Pharmacol. Toxicol. 47:308-17 . Lemberger L., Tamarkin N.R., Axelrod J., Kopin I.J. Onaivi E.S., Green M.R., Martin B.R. (1990) Phar- (1971). δ9-tetrahydrocannabinol: Metabolism macological characterization of cannabinoids in and disposition in long-term marihuana smo- the elevated plus maze. J. Pharmacol. Exp. kers. Science 173:72-4. Ther. 253:1002-1009. Magour S., Coper H., Fahndrich C., Hill R. (1976) Paris M., Nahas G.G. (1984) Botany: the unstabili- Relationship between the subcellular distribu- zed species. En Marihuana in science and tion of ∆9-tetrahydrocannabinol and its metabolites in rat brain and the duration of the effect medicine. Nahas G.G., ed., Raven Press, New on motor activity. Life Sci. 18:575-84. York, pgs. 3-36. Matsunaga T., Iwawaki Y., Watanabe K., Yamamoto Pérez-Reyes M., Timmons M.C., Lipton M., Davis I., Kageyama T., Yoshimura, T. (1995) Metabo- K.H., Wall M.E. (1972) Intravenous injection in lism of δ9-tetrahydrocannabinol by cytochrome man of δ9-tetrahydrocannabinol and 11-hydroxy- P-450 isozymes purified from hepatic microso- δ9-tetrahydrocannabinol. Science 177:633-635. mes of monkeys. Life Sci. 56:2089-95. Pérez-Reyes M., Timmons M.C., Davis K.H., Wall Malinovskij S.M. (1927) Stimulation of hemp seed E.M. (1973) A comparison of the pharmacologi- (Cannabis Sativa L.). Mem. Inst. Agron. cal activity in man of intravenously administe- a´Lenin, 4:289-348. red ∆9-tetrahydrocannabinol, cannabinol and McIsaac W.M., Fritchie G.W., Idanpaam-Heikkila cannabidiol. Experientia 29:1368-1369. J.E., Ho B.T., Englert L.F (1971). Distribution of . Pérez-Reyes M., Lipton M., Timmons M.C., Wall marihuana in monkey brain and concomitant M.E., Brine D.R., Davis K.H. (1973) Pharmaco- behavioral effects. Nature 230:593-594. logy of orally administered ∆9-tetrahydrocanna- Mechoulam R., Devane W.A., Glaser R. (1992) Can- binol. Clin. Pharmacol. Ther. 14:48-55. nabinoid geometry and biological activity. En Petitet F., Jeantaud B., Reibaud M., Imperato A., Marihuana/Cannabinoids: Neurobiology and Dubroeucq M.C. (1998) Complex pharmaco- Neurophysiology, Bartke A., Murphy L.L., eds., logy of natural cannabinoids: evidence for par- Biochemistry and physiology os substance abuse, vol IV, CRC Press, Boca Ratón, FL, pgs. tial agonist activity of ∆9-tetrahydrocannabinol 1-34. and antagonist activity of cannabidiol on rat brain cannabinoid receptors. Life Sci 63:PL1-6. Mendelson J.H. (1987) Marihuana. En Psychophar- macology: The Third Generation of Progress Rawich B., Roher G., Vardaris R.M. (1979) δ9- Meltzer H.Y., ed., Raven Press, New York, pgs. tetrahydrocannabinol uptake by adipose tissue; 1565-1571. preferential accumulation in gonadal fat organs. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M. (1993) Mole- Gen. Pharmacol 10:525-534. cular characterization of a peripheral receptor Razdan R.K. (1986) Structure-activity relationships for cannabinoids. Nature 365:61-65. in cannabinoids. Pharmacol. Rev. 38:75-149. Murphy L.L., Steger R.W., Smith M.S., Bartke A. Srivastava M.D., Srivastava B.I., Brouhard B. (1998) (1990) Effects of ∆9-tetrahydrocannabinol, canna- D9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol alter binol and cannabidiol, alone and in combinations cytokine production by human immune cells. on luteinizing hormone and prolactin release and Immunopharmacology 40:179-185. on hypothalamic neurotransmitters in the male rat. Neuroendocrinology. 52:316-321. Thomas B.F., Gilliam A.F., Burch D.F., Roche M.J., Seltzman H.H. (1998) Comparative receptor bin- Ohlsson A., Lindgren J.E., Wahlen A., Agurell S., ding analyses of cannabinoid agonists and anta- Hollister L.E., Gillespie H.K. (1980a) Plasma ∆9- gonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:285-292. tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous adminis- Turner C.E., Elsohly M.A., Boeren E.G. (1980) Cons- tration and smoking. Clin. Pharmacol. Ther. tituent of Cannabis Sativa L. A review of the 28:409-16. natural constituent J. Nat. Prod. 43:169-234. Ramos, J.A.; Fernández, J. 57

Valle J.R., Lapa A.J., Barros G.G. (1968) Pharmaco- acid glucuronide: a tetrahydrocannabinol meta- logical activity of Cannabis according to the sex bolita. J. Pharm. Pharmacol. 32:445-8. of the plant. J. Pharm. Pharmacol. 20:789-99. Wilsie C.R., Reddy C.S. (1946) Seed treatment Wall M.E., Pérez-Reyes M. (1981) The metabolism experiments with hemp. J. Am. Soc. Agron. of δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabi- 38:693-701. noids in man J. Clin. Pharmacol. 21:178S-189S. Yamamoto I., Watanabe K., Narimatsu S., Yoshimu- Waller C.W. (1971). Chemistry of marihuana. Phar- ra H. (1995) Recent advances in the metabo- macol Rev. 23:265-71. lism of cannabinoids. Int. J. Biochem. Cell. Biol. Watanabe K., Kayano Y., Matsunaga T., Yamamoto 27: 741-6. I., Yoshimura H. (1996) Inhibition of anandami- Yisak W., Agurell S., Lindgren J.E., Widman M. de amidase activity in mouse brain microso- (1978) In vivo metabolites of cannabinol identi- mes by cannabinoids. Biol. Pharm. Bull fied as fatty acid conjugates. J. Pharm. Phar- 19:1109-1111. macol. 30:462-3. Widman M., Agurell S., Ehrnebo M., Jones G. Zuardi AW., Shirakawa I., Finkelfarb E., Karniol IG. (1974). Binding of (+) and (-) d1-tetrahydrocan- (1982) Action of cannabidiol on the anxiety and nabinols and (-)-7-hydroxy-d1-tetrahydrocannabi- other effects produced by ∆9-THC in normal nol to blood cells and plasma proteins. J. subjects. Psychopharmacology 76: 245-250. Pharm. Pharmacol. 26:914-6. Zuardi AW., Morais S.L., Guimaraes F .S., Mechou- Williams P.L., Moffat A.C. (1980) Identification in lam R. (1995) Antipsychotic effects of cannabi- human urine of d9-tetrahydrocannabinol-11-oic diol. J. Clin. Psychiatry 56:485-6. 58 Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos

Sistema cannabinoide endógeno: ligandos y receptores acoplados a mecanismos de transducción de señales RAMOS ATANCE, J.A.; FERNÁNDEZ RUIZ, J. Instituto Universitario de Drogodependencias, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, acultad de Medicina, Universidad Complutense. Enviar correspondencia a: J.A. Ramos Atance. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina. Universidad Complutense, 28040-Madrid Tel.: 91-3941454 Fax: 91-3941691 e-mail: jara@eucmax.sim.ucm.es Resumen Summary Numerosos estudios realizados en las dos últimas Numerous studies carried out in the last two deca- décadas han demostrado la existencia en el organis- des have shown the existence in the animal organism mo animal de un sistema cannabinoide endógeno, of an endogenous cannabinoide system comprising constituido por unos ligandos, los endocannabinoi- certain ligands, the endocannabinoides. Two types of des. Se han descrito dos tipos de receptores para receptors for cannabinoides have been described, cannabinoides: los denominados CB1, localizados pre- those known as CB1, located predominantly in the ferentemente en cerebro y los CB2 que están localiza- brain, and the CB2 located in the immune system. dos en el sistema inmune. Los dos endocannabinoi- The two endocannabinoides on which there is more des de los que más datos se dispone son la available data are the arachidonylethanolamide or araquidoniletanolamida o anandamida y el 2-araquido- anandamide and the 2-arachidonylglycerol, their pos- nilglicerol, habiéndose postulado su posible actuación como neurotransmisores o neuromoduladores. sible action as neurotransmitters or neuromodulators La distribución cerebral de los endocannabinoides having been postulated. y de los receptores CB1 ha permitido conocer las fun- The cerebral distribution of the endocannabinoides ciones fisiológicas en las que está involucrado este and the CB1 receptors has led to knowledge of the sistema. Participa, a través de modular la actividad de physiological functions that involve this system. It par- los neurotransmisores, en la regulación del comporta- ticipates by modulating the action of the neurotrans- miento motor y de la secreción de hormonas adeno- mitters, in regulating motor behaviour and the secre- hipofisarias, interacciona con la dopamina y con el tion of adenohypophysary hormones, interacts with GABA, mientras que, en el caso de la memoria y el dopamine and the GABA and, in the case of memory aprendizaje, lo hace con el GABA y el glutamato. La and learning, it interacts with the GABA and the glu- dopamina y los péptidos opioides podrían estar impli- tamate. The dopamine and the opioid peptides may cados en la participación de los endocannabinoides be implicated in the participation of the endocannabi- en el sistema de recompensa y en el control de la noides in the drug reward system and in the control nocicepción. Por otro lado, la síntesis de anandamida, of nociception. At the same time, the synthesis of en condiciones de isquemia, podría jugar un papel anandamine in ischemia may play a protective role in protector en las regiones cerebrales afectadas. Se ha the cerebral regions affected. It has been seen that visto que este compuesto inhibe la captación mito- this compound inhibits the mitochondrial uptake of condrial de calcio y la liberación de glutamato, efectos ámbos que contribuyen a la citotoxicidad cerebral. calcium and the liberation of glutamate, both effects that contribute to cerebral cytoxicity. Palabras clave: Endocannabinoides, anandamida, receptores CB1 y CB2, transducción de señales, Key words: cannabis, endocannabinoids, anandamide, neurotransmisores, cannabis. receptor, neurotransmitters, neuromodulators. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 59

1. INTRODUCCIÓN. genos hay en el organismo, que propiedades tienen y como actúan sobre los receptores de cannabinoides ya caracterizados. Tam- l primer paso importante en el conoci- E miento de la actuación de los cannabinoides sobre el cerebro se produjo en 1964 cuando se determinó la estructura del bién se está empezando a describir sus interacciones con sistemas de neurotransmisores concretos para así poder conocer su participación en la funcionalidad del cuerpo ∆9- tetrahidrocannabinol (THC), principal res- humano. ponsable de las propiedades psicoactivas de los cannabinoides (Gaoni y Mechoulam, 1964). Este conocimiento fue completado por la caracterización de los otros cannabinoi- 2. MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOS des que en mayor proporción aparecían en la CANNABINOIDES. planta. La búsqueda de compuestos con capacidad terapéutica condujo al desarrollo de derivados de los cannabinoides naturales. Dadas las propiedades hidrófobas de los La síntesis de nuevas moléculas con caracte- cannabinoides, durante algún tiempo existió rísticas estructurales bien definidas, contribu- la idea de que su actuación sobre el organis- yo a la identificación de los mecanismos de mo podría estar relacionada con una interac- actuación de los cannabinoides. ción con los componentes lipídicos de la célula. Los efectos podrían ser similares a los Una vez conocida la estructura del THC, atribuidos en la década de los setenta a algu- había que identificar en que zonas del cere- nos anestésicos, como por ejemplo desorga- bro actuaba para producir sus efectos y a tra- nización de la fase lipídica con un aumento en vés de que mecanismos se producían estos la fluidez de la membrana plasmática. El efectos. En el caso de los cannabinoides, mejor conocimiento de la estructura de estos esta segunda etapa comenzó con la caracte- compuestos demostró posteriormente que rización farmacológica (Devane y cols., 1988) este tipo de actuación solo podía justificar y mediante técnicas de biología molecular una pequeña parte de los efectos producidos (Matsuda y cols., 1990) de un receptor cere- por estos compuestos. El descubrimiento de bral para cannabinoides que se denominó los receptores para cannabinoides permitió CB1. Además, su distribución cerebral podía comprobar que las acciones mejor conocidas explicar las propiedades farmacológicas atri- del THC sobre el organismo son mediadas buidas a los cannabinoides. por alguno de los dos tipos de receptores Posteriormente, se caracterizó un segundo actualmente conocidos y que han sido deno- subtipo del receptor para cannabinoides minados CB1 y CB2. denominado CB2, que parece estar relaciona- El receptor CB1 fue caracterizado farmaco- do principalmente con el sistema inmune logicamente utilizando el cannabinoide sinté- (Munro y cols., 1993). El conocimiento de la tico (-)-CP-55.940. Este receptor media los estructura de ambos subtipos permitió el efectos psicoactivos de los cannabinoides diseño de una serie de agonistas y de anta- (Devane y cols., 1988). La clonación de su gonistas que sirvieron para conocer mejor el gen en corteza cerebral de rata, permitió la mecanismo de actuación de estos receptores caracterización de un polipéptido de 476 ami- y las funciones en las que participaban los noácidos. Se trata de un miembro de la cannabinoides naturales. superfamilia de receptores acoplados a prote- En 1992, se caracterizó el primer agonista ínas G que se inserta en la membrana plas- endógeno para este receptor, que recibió el mática, donde se une tanto al THC como a nombre de anandamida (Devane y cols., los cannabinoides endógenos (Matsuda y 1992). Actualmente nos encontramos en la cols., 1990). Este receptor está presente a lo etapa de determinar cuantos agonistas endó- largo de toda la escala vertebrada, con un 60 Sistema cannabinoide endógeno

patrón de distribución que se ha conservado cionadas con el sistema inmune. Algunos a lo largo de la evolución. En humanos, su autores han indicado su presencia en neuro- gen se encuentra en la región q14-q15 del nas y astrocitos (Skaper y cols., 1996a; Sagan cromosoma 6, presentando una homología y cols., 1999). Este receptor podría participar del 97,3% con el de rata (Hoehe y cols., en el mecanismo por el que los cannabinoi- 1991). des interaccionan con el sistema inmune, El receptor CB1 ha sido localizado en varias produciendo el efecto inmunosupresor que regiones del sistema nervioso central (hipo- los caracteriza. campo, corteza, ganglios basales, cerebelo, No se excluye la existencia de otros subti- hipotálamo...), en terminales nerviosas peri- pos de receptores para cannabinoides que féricas y en los testículos (Herkenham y pudieran explicar algunos de los efectos pro- cols., 1991). Su abundancia en los ganglios ducidos por estos compuestos y para los que basales, cerebelo e hipocampo, explica los todavía no se ha encontrado una explicación efectos de los cannabinoides sobre la activi- a nivel molecular (Pertwee, 1999). Por otro dad motora y la memoria. Otros efectos, lado, se ha aislado un ARNm para el receptor como los producidos sobre la regulación neu- CB1, que parece proceder del procesamiento roendocrina y el control nociceptivo tienen alternativo de su transcrito primario. El recep- que ver con receptores localizados en el hipo- tor resultante contiene 61 aminoácidos tálamo y en el tallo cerebral y médula espinal, menos que el CB1 y se ha denominado CB1A respectivamente. (Shire y cols., 1995). El receptor CB2, aislado de bazo de rata y Los receptores CB1 y CB2 poseen una afini- de una línea leucémica humana (HL60), es un dad muy parecida por el THC y por el CP- polipéptido de 360 aminoácidos, que también 55,940, mientras que el WIN-55,212-2 posee es miembro de la superfamilia de receptores mayor afinidad por el CB2 que por el CB1 (Fel- acoplados a proteínas G (Munro y cols., der y Glass, 1998). El receptor CB1 puede 1993). Ha sido localizado en células mieloi- modificar la actuación de los canales iónicos des, macrófagos y monocitos de bazo, en para calcio y para potasio, mientras que el zonas externas del bazo y en otras zonas rela- CB2 no parece poder hacerlo (ver Tabla 1). Tabla 1. Características mas importantes de los receptores CB1 y CB2 receptores CB1 receptores CB2 Localización sistema nervioso central células del sistema inmune terminales nerviosos periféricos testículos Ligandos endógenos araquidoniletanolamida (anandamida) 2-araquidonil-glicerol homo-—linoleniletanolamida 7,10,13,16-docosatatreniletanolamida 2-araquidonil-glicerol Otros agonistas Cannabinoides tricíclicos y bicíclicos: similares al CB1 pero algunas diferencias ∆9-tetrahidrocannabinol en la relación estructura-actividad cannabinol, cannabidiol CP-55,940, desacetil-levonantradol Aminoalquilindoles: WIN-55,212 Antagonistas SR141716 SR144528 AM630 AM251 LY320135 Mecanismo intracelular inhibición de adenilato ciclasa inhibición de adenilato ciclasa inhibición de canales de Ca++ tipo-N inducción de genes de transcripción temprana inducción de genes de transcripción temprana Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 61

Los receptores CB1 aparecen en etapas dios postmortem realizados con pacientes tempranas del desarrollo presentando en el afectados por la enfermedad de Alzheimer cerebro de rata una distribución transitoria, (Westlake y cols., 1994). que va variando durante el periodo de madu- La síntesis en 1994 de un antagonista para ración hasta alcanzar el perfil clásico del esta- el receptor CB1 y en 1998 para el CB2 abrió do adulto (Berrendero y cols., 1998). La natu- una nueva página en la investigación sobre raleza transitoria de este fenómeno podría estos receptores (ver Tabla 1). El SR141716A estar relacionada con eventos del desarrollo antagoniza algunos efectos producidos por como la proliferación y la migración celular, la los agonistas para el CB1, como la inhibición elongación axonal y la sinaptogénesis (Fer- de la adenilato ciclasa, la hipotermia, la inmo- nández-Ruiz y cols., 2000). vilidad en el test del anillo o la antinocicep- En el cerebro adulto, diversas circunstan- ción (Rinaldi-Carmona y cols., 1994). El cias fisiológicas pueden alterar la densidad de SR144528 antagoniza diversos efectos pro- estos receptores. Así, la exposición crónica a ducidos por el CP-55,940 sobre el receptor cannabinoides produce un fenómeno de des- CB2, entre los que se encuentra la inhibición ensibilización, lo que sugiere que la aparición de la producción de AMPc y la activación de la de tolerancia para alguno de los efectos pro- proteina-quinasa activada por mitógenos ducidos por estos compuestos puede deber- (MAPK) (Rinaldi-Carmona y cols., 1998). se a una disminución del número de recepto- Los estudios realizados con estos antago- res CB1 (Rodríguez y cols., 1994a; Romero y nistas han contribuido a una mejor caracteri- cols., 1997). El fenómeno de desensibiliza- zación farmacológica del correspondiente ción no es igual en todo el cerebro, existien- receptor y han servido para confirmar la partido regiones particularmente sensibles al tra- cipación de los cannabinoides en determina- tamiento crónico con cannabinoides, como el das actividades cerebrales, cuando éstas son hipocampo, y regiones más resistentes, suprimidas tras la administración del antago- como el hipotálamo y algunas estructuras de nista. El SR141716A, administrado tras un tra- los ganglios basales (Romero y cols., 1997). tamiento crónico con alguno de los agonistas Los receptores CB1 también son afectados del receptor CB1, da lugar a la aparición de por la variación de las hormonas sexuales ciertos síntomas de abstinencia (Tsou, Patrick que se produce durante el ciclo ovárico y Walker, 1995; Aceto y cols., 1995). Estos (Rodríguez y cols., 1994b). Los glucocorticoi- trabajos abrieron la puerta a estudios poste- des también inhiben la expresión del receptor riores sobre la caracterización de los meca- CB1 en cerebro de rata, lo que en situaciones nismos de dependencia física puestos de de estrés podría conducir a una alteración de manifiesto tras su retirada y que serán trata- la funcionalidad cannabimimética (Mailleux y dos en otro capitulo de este libro. Vanderhaegen, 1993). Tanto el receptor CB1 como el CB2 están La edad puede influir en la expresión de acoplados a la adenilato ciclasa por una prote- los genes que codifican estos receptores así ína Gi, por lo que la actuación de los cannabi- como sobre su funcionalidad. En el envejeci- noides suele conducir a una disminución de miento, se ha observado una disminución los niveles de AMPc (Devane y cols., 1988). tanto de los niveles de ARNm para el recep- En algunos casos, se ha visto que los agonis- tor CB1 como de la densidad y de la afinidad tas endógenos del receptor de cannabinoides de este receptor por sus agonistas en el estimulan la formación de AMPc, posiblemen- estriado de rata (Romero y cols., 1998). Es el te activando proteínas Gs. La explicación de envejecimiento cerebral y no el desarrollo de esta “paradoja” puede radicar en la existen- la patología, el responsable de la disminución cia de varios tipos diferentes de adenilato en el número de estos receptores en hipo- ciclasas. Se ha descrito que los receptores campo, caudado, sustancia negra y globo CB1 y CB2 inhiben la actividad de las adenilato pálido, tal y como ha sido descrito en estu- ciclasas I, V, VI y VIII y estimulan las II, IV y VII 62 Sistema cannabinoide endógeno

(Rhee y cols., 1998). Las isoformas I y VIII sa-A (Calandra y cols., 1999). Además, se están por todo el cerebro, lo que explicaría la postula que la existencia de efectos activado- actividad inhibidora de los cannabinoides. Las res e inhibidores de la adenilato ciclasa podría isoformas II y VII aparecen en estriado y la II ser el ejemplo de un tipo de acoplamiento en globo pálido, lo que podría explicar algu- dual cuyo resultado final dependería del nos de los efectos activadores encontrados balance entre ambos tipos de estímulos. en ambas regiones (Maneuf y Brochie, 1997). Desde el punto de vista del consumo de En relación con el efecto inhibidor de la cannabinoides, la utilización por estos com- adenilato ciclasa, dado que una de las funcio- puestos de los mecanismos de transcripción nes del AMPc es activar algunas quinasas, la celular puede producir una modificación de la caída de sus niveles disminuirá la fosforila- expresión genética, que si persiste durante ción de los substratos de estas enzimas. un periodo prolongado de tiempo, puede con- Este es el caso de algunos canales de K+, en ducir a una “cronificación” de determinadas los que la pérdida de actividad de la proteína- actividades metabólicas no existentes previa- quinasa dependiente de AMPc, conduce a mente al consumo de estas sustancias. una disminución de su fosforilación y produce Los cannabinoides también actúan sobre un aumento de la conductancia (Deadwyler, los canales de Ca++ del tipo N (Mackie y Hille, Hampson y Childers, 1995). Esto disminuye la despolarización de la membrana y reduce la liberación del neurotransmisor presente en la terminal presináptica (Deadwyler, Hamp- son y Childers 1995). Quinasas dependientes de AMPc también participan en la modificación de la expresión genética. En el caso de los cannabinoides algunos datos obtenidos en cerebro de rata indicaban su actuación sobre algunos factores de transcripción que regulan la expresión del ARNm para determinadas proteínas (c- Fos, Zip-268, c-Jun) (Mailleux y cols., 1994). Otros datos más recientes muestran en célu- las de bazo y en timocitos que la disminución de los niveles de AMPc producidos por la actuación de los cannabinoides inhibe la unión al ADN de tres tipos de familias de factores de transcripción nucleares, CREB/ATF , AP-1 (fos-jun) y NF-kB/rel, los cuales están implicados en la regulación de varios genes, entre los que se encuentran los de algunas citoquinas (Kaminski, 1998). La reciente descripción de un efecto activador de los cannabinoides sobre las adenila- Figura 1. Mecanismo de actuación del receptor CB1 to ciclasas tipo II, IV y VII sirve como justifica- ción del efecto activador del CP-55,940 sobre el factor de transcripción CREB, lo que había 1992) y del tipo P/Q (Twichell, Brown y Mac- entrado en colisión con la idea previamente kie, 1997). El mecanismo de actuación pare- aceptada de que la activación del receptor ce implicar a los receptores CB1 y es inde- CB1 implicaba una inhibición de los factores pendiente del metabolismo del AMPc. El de transcripción activados vía proteína quina- resultado es la inhibición de la entrada de cal- Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 63

cio a la neurona, lo que origina en el terminal También el receptor CB2 utiliza la vía de las presináptico una disminución de la liberación MAPKs, aunque para ello parece ser necesa- de neurotransmisores como la norepinefrina, ria también la activación de la proteína-quina- el glutamato o la acetilcolina. El receptor CB1 sa C (Bouaboula y cols., 1996). Se ha descrito puede inactivarse por fosforilación. Se ha que los cannabinoides producen, a través de visto que, cuando es fosforilado en su serina esta vía, un aumento de la expresión del gen 317 por la proteina-quinasa C, pierde su capa- relacionado con el crecimiento Krox-24. Este cidad de activar los canales de K+ y de inhibir efecto se produce tanto con el receptor CB1 los de Ca++ (García y cols., 1998). Este meca- (Bouaboula y cols., 1995) como con el CB2 nismo de fosforilación podría ser utilizado por (Bouaboula y cols., 1996). las neuronas para revertir la inhibición produ- El que la activación de la vía de las MAPKs cida por los cannabinoides sobre la liberación por el receptor CB2 requiera de la activación de neurotransmisores. de la proteína-quinasa C, puede estar relacionado con la participación de los cannabinoi- Los cannabinoides pueden activar la fosfoli- des en la movilización del Ca++ intracelular. Su pasa A2, cuya actuación conduce a la libera- actuación, vía una proteína GP activa la fosfo- , ción de ácido araquidónico. Este ácido graso lipasa C. Esta enzima produce IP3, que con- puede ser utilizado para la formación de diver- duce a la liberación de Ca++ del retículo endo- sos eicosanoides, como las prostaglandinas y plásmico, y diacilglicerol, que activa la los leucotrienos. Los eicosanoides son sus- proteína-quinasa C. Los cannabinoides acti- tancias que producen diversos efectos sobre van esta última proteína por un mecanismo la función cerebral. Entre ellos se encuentra, que podría alterar la disposición normal de los la alteración en la percepción del tiempo, el lípidos de la membrana celular. El THC facili- aumento del ritmo cardíaco y el “high” subje- taría la inserción de la enzima en el dominio tivo que aparece en humanos tras el consumo hidrófobo de la membrana al disminuir la can- de cannabis (Pérez-Reyes y cols., 1991). Uno tidad de Ca++ necesario para promover su de los mecanismos implicados en la activa- asociación con ésta (Hillard y Aucharmpach, ción de la fosfolipasa A2 está relacionado con 1994). un aumento de la actividad de la denominada vía de las MAP quinasas (MAPKs) (Wartmann y cols., 1995). Estas proteínas son activadas por mitógenos y producen la fosforilación de 3. LIGANDOS ENDÓGENOS DEL RECEP- diversos substratos biológicos. Los cannabi- TOR DE CANNABINOIDES. noides activan las MAPKs por un mecanismo que requiere la actuación del receptor CB1, La existencia de receptores para cannabi- pero que es independiente de la adenilato noides en el organismo humano hacía sospe- ciclasa. Algunos mitógenos, como la insulina char la existencia de algún compuesto endó- y el factor de crecimiento similar a insulina I, geno que pudiera actuar sobre ellos. Las participan en esta vía, dado que el SR144528 investigaciones realizadas sobre el tema die- inhibe la activación de las MAPKs producida ron su fruto en 1992, año en que se publicó la por estos factores (Bouaboula y cols., 1997). caracterización, a partir de cerebro de cerdo, No se ha aclarado todavía como se produce la del primer cannabinoide endógeno conocido, conexión entre el receptor CB1 y las MAPKs, al que se dio el nombre de anandamida. Este aunque se ha indicado que la actuación de los compuesto está formado por ácido araquidó- cannabinoides sobre su receptor podría impli- nico unido por un enlace amida a etanolamina car la hidrólisis de esfingomielinas. La cerami- (Devane y cols., 1992). da producida en esta reacción podría activar la La anandamida ha sido identificada en vía de las MAPKs mediante la estimulación de cerebro y en tejidos periféricos humanos y las Raf-1 (Guzmán y Sánchez, 1999). de rata. En ambas especies se ha detectado 64 Sistema cannabinoide endógeno

en hipocampo, estriado y cerebelo, regiones cerebro adulto presenta las máximas concen- ricas en receptores CB1, así como en tálamo, traciones en tronco cerebral, estriado e hipo- donde la expresión de este receptor es campo y las más bajas en corteza, diencéfalo mucho más baja. También esta presente en y cerebelo (Bisogno y cols., 1999). bazo, donde hay altos niveles del receptor Como puede verse en la tabla 2, los endo- CB2. Hay pequeñas cantidades de anandami- cannabinoides no siempre presentan el da en corazón humano y en piel de rata y mismo patrón de distribución en el cerebro aparece en trazas en suero, plasma y líquido que los receptores CB1 (Bisogno y cols., cefalorraquídeo humanos (Felder y Glass, 1999). Existen regiones como la médula espi- 1998). La anandamida aumenta su concentra- nal y el tallo cerebral, donde hay niveles rela- ción a lo largo del desarrollo en el cerebro de rata (Berrendero y cols., 1999). tivamente altos de endocannabinoides pero con una baja densidad de receptores CB1, o el cerebelo, donde la densidad de receptores es alta pero los niveles de endocannabinoides bajos. Estas diferencias podrían estar relacionadas con la existencia de algún endocannabinoide todavía no caracterizado o con diferencias en la eficacia de la activación de los receptores según regiones, como ha sido, por ejemplo, indicado para el hipotálamo (Breivogel y cols., 1997). Estos cuatro endocannabinoides producen en ratón los mismos efectos que el THC: anti- nocicepción, inmovilidad (e incluso catalepsia), reducción de la actividad espontánea e hipotermia. Sin embargo, la intensidad es inferior a la producida por el THC, lo que indi- Figura 2. Cannabinoides endógenos y ca que podrían actuar como agonistas parcia- estructuras relacionadas. les del receptor. Previamente al aislamiento de la anandami- Posteriormente, se caracterizaron otros da ya se disponía de información sobre la pre- cannabinoides endógenos. Dos de ellos, la sencia en animales superiores de otras ami- homo-—linoleiletanolamida y la 7,10,13,16 das con estructuras parecidas. Este era el docosatetraeniletanolamida, también contie- caso de la palmitoiletanolamida, formada por nen etanolamina unida a los ácidos grasos la unión del ácido palmítico con etanolamina, insaturados homo-—linoleico y 7,10,13,16 cuya presencia fue descrita en cerebro, híga- docosatetraenoico, respectivamente (Hanus y do y músculo esquelético de ratas en ayunas cols., 1993). El tercero, el 2-araquidonilglicerol, (Bachur y cols., 1995). Posteriormente, se ha está formado por ácido araquidónico unido por un enlace ester a glicerol. El 2-araquidonilgli- visto su relación con la inflamación y con la cerol fue aislado inicialmente en intestino de actividad del sistema inmune (Facci y cols, perro y posteriormente en bazo y páncreas, lo 1995), con la analgesia (Calignano y cols., que hizo pensar que se trataba de un ligando 1998) y con la neuroprotección (Skaper y periférico (Mechoulam y cols., 1995; Martin y cols., 1996b). Dado que esta amida saturada cols., 1999). Más tarde fue identificado en no parece tener una afinidad apreciable por el cerebro, donde está presente a concentracio- receptor CB1 ni por el CB2 se la ha relacionado nes bastante más altas que las de anandami- con otro tipo de receptor aún no conocido da (Sugiura y cols., 1995). Su distribución en (Calignano y cols., 1998). Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 65

Tabla 2. Localización de los endocannabinoides y de los receptores CB1 en diversas regiones cerebrales. Región cerebral Anandamida 2-araquidonil-glicerol receptores CB1 Médula espinal +++ ++++ ++ Tallo cerebral ++++ +++++ ++ Mesencéfalo ++ ++ ++ Cerebelo + ++ +++++ Diencéfalo + + +++ Hipocampo +++ +++++ ++++ Núcleos límbicos ++ ++++ ++ Cuerpo estriado +++ ++++ ++++ Corteza cerebral + ++ ++ anandamida (pmoles/g tejido): + (<20); ++ (20-40); +++ (40-60); ++++ (60-80); +++++ (>80) 2-AG (nmoles/g tejido): + (<3); ++ (3-6); +++ (6-9); ++++ (9-12); +++++ (>12) receptor CB1 (fmol/mg tejido): + (<250); ++ (250-500); +++ (500-750); ++++ (750-1000); +++++ (>1000) Otras amidas presentes en animales supe- 4. MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOS riores y en humanos son amidas primarias ENDOCANNABINOIDES. formadas por un ácido graso insaturado y amoniaco. Una de ellas es la erucamida (13- La unión de la anandamida a los recepto- cis-docosenamida), que fue aislada de me- res CB1 o CB2 inhibe la formación de AMPc y senterio bovino. Este compuesto, en el que activa la vía de transducción de señales de el ácido graso es el 13-cisdocosenoico, pare- las MAPKs. Unicamente su unión al receptor ce tener propiedades angiogénicas (Waka- CB1 inhibe los canales de Ca++ tipo N (Pert- matsu y cols., 1990). Otra es la oleamida, en wee, 1997). También se ha indicado que la la que el ácido graso es el ácido oleico. Esta unión de la anandamida al receptor de canna- amida aparece en líquido cefalorraquídeo de binoides está acoplada a la liberación de gatos, ratas y humanos. Actúa potenciando la óxido nítrico en el sistema nervioso central acción de la serotonina sobre sus receptores de invertebrados y en las células del sistema 5HT2A y 5HT1C, lo que produce en ratas alguna inmune de invertebrados y de humanos (Ste- de las características del sueño como enlen- fano, Liu y Goligorsky, 1996). tecimiento motor, cierre de los ojos, La anandamida, al igual que ocurría con el comportamiento sedado y una respuesta THC, estimula la liberación intracelular de peculiar a diversos estímulos auditivos (Cra- ácido araquidónico a través de mecanismos vat y cols., 1996). La oleamida podría formar que implican un aumento de la actividad de las parte de un sistema cannabinoide endógeno MAPKs y de la fosforilación de una fosfolipasa relacionado con la regulación del ciclo A2 citoplasmática (Wartmann y cols., 1995). “sueño-vigilia” Se sabe que la intoxicación . Se ha visto que la anandamida aumenta en con marihuana produce modorra y somnolen- hipocampo y en cerebro anterior de rata la fos- cia. También se ha visto que el SR141716A forilación de la quinasa de adhesión focal aumenta el tiempo que se permanece des- pp125 (FAK+) (Derkinderen y cols., 1996). Esta pierto a costa tanto del sueño de “onda proteína está presente en los conos de creci- lenta” como del de “movimiento rápido de miento de neuronas jóvenes por lo que podría ojos” La observación de que la oleamida inhi- . ejercer efectos neurotróficos. También esta be la anandamida hidrolasa sería un dato a relacionada con la interacción entre las integri- favor de esta hipótesis, dado que se prolon- nas y el citoesqueleto asociado a actina, lo que garía la actuación de la anandamida. podría implicar a la anandamida en la modifica- 66 Sistema cannabinoide endógeno

ción de la plasticidad sináptica. También se ha neuronas de la corteza cerebral, mediante un postulado un posible papel de la anandamida mecanismo activado por la entrada de Ca++ a como factor de crecimiento en las células la neurona. Una diacilglicerol lipasa o la fosfo- hematopoyéticas, en las que actuaría sinérgi- lipasa C actúan sobre diacilglicerol, liberando camente con IL3 (interleukina 3), GM-CSF (fac- una molécula de ácido graso de la posición sn tor estimulante de colonias granulocitos- 1 del glicerol. La enzima se activa al despolari- macrófagos), G-CSF (factor estimulante de zarse la membrana, vía canales de Ca++ colonias de granulocitos) y Epo (eritropoyetina) dependientes de voltaje. Una vez cumplida su (Valk y cols., 1997). función, el compuesto es degradado a ácido La exposición crónica a anandamida produ- araquidónico y glicerol por una monoacilglice- ce, igual que ocurría con los cannabinoides, la rol lipasa cuya presencia en los tejidos cere- desensibilización del receptor CB1. Se ha des- brales se conoce desde hace tiempo (Stella, crito la aparición de tolerancia para alguno de Schweitzer y Piomelli, 1997). los efectos producidos por esta amida, que El diacilglicerol puede proceder de la puede deberse a una disminución del núme- degradación de los fosfolípidos de membra- ro de receptores CB1 (Romero y cols., 1995). na, tras la actuación de una fosfolipasa C. La El 2-araquidonilglicerol se une a los recep- síntesis del 2-araquidonilglicerol también tores CB1 y CB2 inhibiendo la actividad de la puede estar asociada a otros procesos meta- adenilato ciclasa. Durante su caracterización, bólicos como por ejemplo la síntesis de novo se identificaron otros dos monoacilgliceroles, de diacilglicerol o la remodelación de los fos- el 2-palmitoilglicerol y el 2-linoleilglicerol, nin- folípidos. guno de los cuales presenta afinidad por los El mecanismo más probable para la sínte- receptores CB1 o CB2, ni actividad cannabimi- sis de la anandamida es el inicialmente des- mética. Sin embargo, ambos compuestos crito en estriado y corteza de rata (Di Marzo y potencian algunos efectos producidos por el cols., 1994). La anandamida se sintetiza y 2-araquidonilglicerol, como la inhibición de la libera tras la entrada de Ca++ al interior de la adenilato ciclasa, la inhibición del comportamiento motor, la inmovilidad y la hipotermia neurona. La síntesis de anandamida y de (Ben-Shabat y cols., 1998). Esta activación otras N-aciletanolaminas (NAEs) se produce podría deberse a su capacidad de inhibir la mediante la hidrólisis de un precursor fosfoli- hidrolasa que degrada el 2-araquidonilglicerol, pídico presente en la membrana celular, la N- lo que prolongaría la permanencia de este acil-fosfatidiletanolamina (NAPE), que puede compuesto en el organismo. estar N-acilada por diferentes ácidos grasos: araquidónico, g-linolénico, linoleico, oleico, En cuanto a las posibles funciones del 2-ara- palmítico o esteárico. La acción de la fosfoli- quidonilglicerol en el organismo, además de pasa D, libera ácido fosfatídico y los corres- los efectos sobre el comportamiento motor y pondientes tipos de NAEs. El que se formen la regulación de la temperatura corporal, inhibe y liberen unas u otras depende del ácido la potenciación a largo plazo en hipocampo de rata (Stella, Schweitzer y Piomelli, 1997). Tam- graso que forma parte de la NAPE presente bién parece participar en las respuestas proli- en la célula estimulada. ferativas de los linfocitos T a los mitógenos B y Respecto de la síntesis de este precursor, T (Lee, Yang y Kaminski, 1995). recientemente se ha caracterizado en corteza cerebral de rata una N-aciltransferasa (NAT), dependiente de Ca++ que produce NAPE 5. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS EN- mediante la transferencia de un grupo acilo DOCANNABINOIDES. procedente de una fosfatidilcolina al grupo amino de la fosfatidiletanolamina. La reacción Se ha descrito recientemente como se pro- es estimulada por la actividad neuronal que duce la síntesis del 2-araquidonilglicerol en las conduce a la despolarización de la membrana. Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 67

Figura 3. Mecanismos de síntesis y degradación Figura 4. Posible mecanismo de liberación y recaptación de los endocannabinoides. de los endocannabinoides Una vez cumplida su función, la anandami- secuencial que origina productos mono- y da o las otras NAEs son captadas selectiva- dihidroxilados así como epóxidos (Bornheim y mente tanto por neuronas como por células cols., 1995). gliales, donde son degradadas a etanolamina La existencia de NAPEs en la membrana y el correspondiente ácido graso. Este proce- celular había sido indicada anteriormente en so de captación es mediado por un transpor- diversos tipos de células y en diferentes cir- tador específico (Beltramo y cols., 1997). El cunstancias metabólicas. Así, en áreas infar- ácido araquidónico y parte de la etanolamina tadas de miocardio y en cerebro de perro en se suelen reincorporar a los fosfolípidos de condiciones isquémicas, se producen N-pal- membrana. La amidohidrolasa de ácidos gra- mitoil y N-esteariletanolamina. Se postula sos (FAAH) parece ser la enzima responsable que el exceso de calcio, producido en estas de la hidrólisis de las NAEs. Su distribución situaciones, activaría la síntesis de NAEs. en cerebro de rata es bastante parecida a la Estos compuestos inhibirían la captación del receptor CB1. La FAAH ha sido purificada, mitocondrial de calcio y su acción sobre el clonada y secuenciada (Cravatt y cols., 1996). transporte de electrones, lo que sería benefi- Su activación en cerebro humano podría cioso para el tejido isquémico. La biosíntesis, estar acoplada a la del transportador de anan- inducida por la lesión, serviría para la protec- damida. La unión de la anandamida al recep- ción del tejido en condiciones patológicas tor CB1 activaría la producción de óxido nítri- (Schmid, Schmid y Natarajan, 1990). co. Este compuesto podría activar el La síntesis de NAPEs y de NAEs puede transportador de anandamida, lo que aumen- estar relacionada con la citotoxicidad cerebral taría la presencia de sustrato para la FAAH inducida por un exceso de ácido glutámico, (Maccarrone y cols., 1998). La anandamida cuya actuación sobre los receptores NMDA también puede ser metabolizada por el cito- produce la entrada de calcio a la neurona. Al cromo P-450, mediante un metabolismo ser la N-acil transferasa y la fosfolipasa D dos 68 Sistema cannabinoide endógeno

enzimas dependientes de calcio, el aumento crito en hepatocitos, donde el ácido araquidó- de su actividad elevaría la concentración de nico, una vez degradada la anandamida que lo NAPEs y de NAEs (Hansen y cols., 1997). En contiene, activa la producción de cuerpos relación con esta hipótesis, se ha visto que la cetónicos (Guzmán y cols., 1995). liberación de ácido glutámico es inhibida en neuronas hipocampales de rata por la anandamida, vía receptor CB1, al impedir la entrada de Ca++ en la terminal nerviosa (Shen y 6. CANNABINOIDES Y ACTIVIDAD DE DI- cols., 1996). VERSOS NEUROTRANSMISORES. Cuando se estudia si los endocannabinoides se comportan como neurotransmisores La localización cerebral de los elementos se observa que la concentración de ananda- del sistema cannabinoide endógeno (endocan- mida en cerebro es bastante más baja que la nabinoides y sus receptores) ha permitido de los neurotransmisores clásicos. En cam- conocer las funciones endógenas de los endo- bio la liberación es parecida, al ser estimulada cannabinoides así como explicar los efectos en ambos casos por la despolarización de la que producen los cannabinoides presentes en membrana y la entrada de calcio al interior de la Cannabis sativa. En la Tabla 3, aparecen algu- la neurona. Sin embargo, existen diferencias nos de los procesos cerebrales en los que en su almacenamiento, dado que los endo- están implicados los endocannabinoides. Su cannabinoides no han sido localizados en participación en estas funciones tiene que ver vesículas, quizás debido a su naturaleza con su capacidad de modular la actividad de hidrófoba. Su almacenamiento se produciría ciertos neurotransmisores clásicos que son en forma de un precursor (fosfolípidos de clave en estos procesos. Lógicamente, estos membrana) que se acila e hidroliza posterior- neurotransmisores serían también dianas far- mente. La síntesis del compuesto se produci- macológicas de los cannabinoides presentes rá cuando sea necesaria su actuación. en la marihuana o el hachís. Por lo tanto, para Las NAEs, entre las que se encuentra la poder conocer las funciones normales que anandamida, podrían ser liberadas al espacio este sistema desarrolla en el cerebro es intersináptico, por un mecanismo de difusión importante saber con que neurotransmisores facilitada bidireccional, realizado a favor de interacciona el sistema cannabinoide endóge- gradiente (Hillard y cols., 1997). Es curioso no y en que regiones se produce dicha interac- que entre los diferentes tipos de NAEs la que ción. contiene ácido araquidónico es una de las Se ha propuesto que los endocannabinoi- que aparecen en cantidades más bajas. No des podrían funcionar como neuromodula- se conoce aún el posible significado biológico dores que servirían para reducir la liberación de este hecho. de ciertos neurotransmisores durante perio- Los endocannabinoides podrían ser otro dos de estimulación intensa. La actuación tipo de intermediario metabólico lipídico, que de los endocannabinoides sobre receptores como los eicosanoides y el factor activador de presinápticos CB1 reduciría la actividad neu- plaquetas se sintetizan por la hidrólisis de un ronal a través de la inhibición de canales de fosfolípido, actuando cerca del sitio de pro- Ca ++ sensibles a voltaje, cuya apertura es ducción, donde también se degradan rápida- necesaria para producir la liberación de neu- mente. Su solubilidad en lípidos les permitiría rotransmisor (Herkenham y cols, 1991b). difundir libremente a través de las membra- Alternativamente, la activación de los recep- nas y actuar como moduladores de diversas tores CB1 podría incrementar la entrada de K+, actividades biológicas (Felder y Glass, 1998). lo que reducía la intensidad de eventuales Algunos datos apuntan a que la anandamida despolarizaciones, la generación de potencia- podría ser un mero transportador de ácido ara- les de acción y, en definitiva, la propagación quidónico. Este tipo de actuación ha sido des- del impulso nervioso. Entre los neurotransmi- Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 69

Tabla 3. Procesos cerebrales en los que se ha propuesto una función para los endocannabinoides a través de sus receptores de membrana. Proceso cerebral Función atribuida a los endocannabinoides control de la actividad motora los cannabinoides producen inhibición motora e incluso catalepsia. control del dolor los cannabinoides tienen efectos analgésicos. memoria y aprendizaje los cannabinoides producen alteraciones de la memoria a corto plazo. motivación y emocionalidad los cannabinoides alteran los procesos cognitivos. regulación neuroendocrina los cannabinoides modifican la secreción de hormonas adenohipofisarias. procesos neurovegetativos los cannabinoides actuan, entre otros, a nivel de los centros nerviosos reguladores de la emesis, de la temperatura y del apetito. desarrollo cerebral los cannabinoides, actuando como factores epigenéticos, podrían tener efectos sobre la proliferación de neuronas y/o células gliales, sobre la migra- ción y elongación axonal, sobre la sinaptogénesis y/o sobre la mielinogénesis. sores que interaccionan con los cannabinoi- nabinoides hasta el punto que se piensa que des se encuentran: alteraciones de la actividad de estas neuro- (i) dopamina (DA) y otras monoaminas (5HT, nas, sobre todo dopaminérgicas, del cerebro NE), que tiene que ver con el control de la medio, pueden subyacer en los efectos actividad motora, el control de la secreción motores, euforizantes y emocionales obser- de hormonas adenohipofisarias y con la vados tras la exposición a la marihuana. recompensa cerebral; (ii) aminoácidos neurotransmisores, relaciona- 6.1.1. Dopamina dos con el control de la actividad motora y Los cannabinoides actúan sobre las neurode la secreción de hormonas adenohipofi- nas dopaminérgicas mesocorticolímbicas sarias (GABA), y con la memoria y el (Gardner, 1992), que constituyen el principal aprendizaje (GABA y glutamato); componente del circuito de recompensa y (iii)péptidos opioides, implicados en el control sobre las neuronas dopaminérgicas nigroes- de la nocicepción y con el refuerzo. triatales y tuberoinfundibulares para producir inhibición motora y cambios de la secreción 6.1. Aminas biógenas de hormonas adenohipofisarias, respectiva- Entre los neurotransmisores afectados por mente. Sin embargo, los receptores CB1 no el consumo de marihuana en humanos o por se encuentran localizados en las neuronas la actividad de los endocannabinoides se dopaminérgicas, sino en neuronas vecinas encuentran la DA y la serotonina (5HT), cuyos (normalmente GABAérgicas) (Herkenham y cuerpos celulares se localizan en la formación cols., 1991b). La existencia de una relación reticular del cerebro medio y del tallo cere- funcional entre ellas explicaría los cambios bral. Estas neuronas inervan estructuras del que se producen en la actividad dopaminérgi- cerebro anterior compuestas por neuronas ca tras la activación de los receptores CB1. efectoras que se encargan de llevar a cabo Sin embargo, durante el desarrollo cerebral, los procesos de integración y ejecución de los receptores CB1 podrían expresarse de las respuestas comportamentales. Ambos forma transitoria en neuronas dopaminérgi- neurotransmisores son afectados por los can- cas (Hernández y cols., 1999), con una fun- 70 Sistema cannabinoide endógeno

ción específica en procesos relacionados con el desarrollo del cerebro (Berrendero y cols., 1998). Aunque se ha descrito la presencia de endocannabinoides y de receptores CB1 en las áreas límbicas, no se conoce que papel juegan en la funcionalidad de las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbicas (Her- kenham y cols., 1991a; Bisogno y cols., 1999; ver Tabla 3). Los efectos euforizantes, motivacionales y cognitivos producidos por el ∆9- THC parecen estar relacionados con una acti- vación de estas neuronas. El ∆9-THC es capaz de potenciar la recompensa por estimulación cerebral en ratas (Gardner, 1992), incrementando la excitabilidad de las neuronas dopa- minérgicas mesocorticolímbicas (French y Figura 5. Efectos de los cannabinoides sobre la recaptación de GABA. cols., 1997), los contenidos de DA y sus metabolitos y la densidad de los receptores los cambios a nivel motor (Tabla 4). Así, la dopaminérgicos D1 en varias estructuras lím- inhibición motora causada por la administra- bicas (Navarro y cols., 1993) y la liberación de ción de anandamida se corresponde con un DA, medida mediante microdiálisis in vivo, en descenso en la actividad de la tirosina hidroxi- el núcleo accumbens (Chen y cols., 1990). lasa (TH) en estriado. Sin embargo, la dismi- En relación con las neuronas dopaminérgi- nución de la actividad dopaminérgica nunca cas niogroestriatales, tanto los cannabinoides fué tan marcada como podía esperarse de la naturales o sintéticos, como los endocannabi- notable depresión motora producida (Romero noides, inhiben la actividad motora, lo que y cols., 1995a y 1995b). Esto puede deberse coincide con la alta densidad de receptores a que las neuronas dopaminérgicas nigroes- CB1 (Herkenham y cols., 1991a y 1991b), y triatales no poseen receptores CB1, los cua- los niveles altos de anandamida y 2-araquido- les se localizan presinápticamente en los ter- nilglicerol (Bisogno y cols., 1999; ver Tabla 3) minales de las neuronas estriato-eferentes en los ganglios basales y en el cerebelo. En que contienen GABA (Herkenham y cols., ratones, se ha observado reducción de la 1991b). En estas neuronas, los cannabinoi- actividad espontánea y estereotipada, así como producción de catalepsia (Wickens y des inhiben la recaptación de GABA (Maneuf Pertwee, 1993). En ratas, se ha visto dismi- y cols., 1996; Romero y cols., 1998a). Los nución de la actividad ambulatoria espontá- receptores CB1 están localizados con los nea, atenuación de la actividad estereotipada receptores dopaminérgicos, D1 y D2, (Herken- espontánea o inducida e incremento de la ham y cols., 1991b), por lo que se ha sugeri- inactividad (Romero y cols., 1995a, 1996a). do que ambos tipos de receptores (CB1 y No obstante, se han observado diferencias dopaminérgicos) podrían interaccionar a nivel en la magnitud y duración de los efectos de sus mecanismos intracelulares de trans- entre los cannabinoides clásicos, como el ∆9- ducción de señales. THC, y los endocannabinoides, como la anan- Mediante microdiálisis, se puede detectar damida (Romero y cols., 1995b), que pueden liberación de anandamida en el estriado de ser atribuibles a sus diferencias en potencia ratas cuando se estimulan los receptores farmacológica y estabilidad metabólica. dopaminérgicos D2 (Giuffrida y cols., 1999). Los cambios observados en la actividad Esta liberación puede conducir a una inhibi- dopaminérgica nigroestriatal van en paralelo a ción del comportamiento motor. El que el Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 71

SR141716A aumente la activación motora (Romero y cols., 1994). Sin embargo, no pare- producida por los agonistas D2 parece indicar ce que los receptores CB1 hipotalámicos que el bloqueo del receptor CB1 eliminaría la estén situados sobre las neuronas tuberoin- inhibición producida por el sistema cannabi- fundibulares dopaminérgicas. Los cuerpos noide endógeno sobre la activación dopami- celulares de las neuronas que contienen nérgica. receptores CB1 se localizan en el núcleo ven- El ∆9-THC, y la anandamida, actúan sobre tromedial hipotalámico (Mailleux y Vander- las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundi- haeghen, 1992) y son intrínsecas al hipotála- bulares, disminuyendo la secreción de prolac- mo (Romero y cols., 1998b). tina (PRL) y modificando la de otras hormonas adenohipofisarias (para revisión, ver Fernández-Ruiz y cols., 1997). Estos efectos 6.1.2. Serotonina se producen en paralelo a un aumento, en el Algunos de los efectos neurocomporta- núcleo arcuado, de la actividad de la TH, enzi- mentales del ∆9-THC han sido relacionados ma que regula la velocidad de síntesis de DA con alteraciones de la neurotransmisión sero- Tabla 4. Efectos de los endocannabinoides y de los cannabinoides derivados de la Cannabis sativa sobre la actividad de diversos neurotransmisores en el cerebro Neurotransmisor Efectos de los cannabinoides sobre distintos indices neuroquímicos Dopamina disminución de la densidad de los receptores D1 y D2 en el estriado disminución de la actividad de TH en el estriado disminución de la liberación in vitro de DA en el estriado incremento de la producción de DOPAC y HVA en regiones límbicas incremento de la liberación de DA en el núcleo accumbens incremento de la densidad de receptores D1 en regiones límbicas incremento de la actividad de la TH en el hipotálamo Serotonina implicación serotoninérgica en los efectos de los cannabinoides sobre la secreción de PRL GABA antagonistas GABA-B atenuan la inhibición motora provocada por cannabinoides antagonistas GABA-A son ineficaces los cannabinoides no alteran la liberación de GABA en la substancia nigra los cannabinoides inhiben la recaptación de GABA en la substancia nigra incremento de los contenidos de GABA en el hipotálamo y en la adenohipófisis cambios en la actividad GABAérgica en el hipocampo (relación con la memoria) Implicación de receptores GABA-B Glutamato disminución de la liberación de glutamato en el hipocampo y en el cerebelo Péptidos opioides los cannabinoides y los opioides comparten diversos efectos farmacológicos los receptores CB1 y los receptores opioides podrían interaccionar a nivel post-receptor los cannabinoides incrementan la síntesis y liberación de péptidos opioides 72 Sistema cannabinoide endógeno

toninérgica (Mechoulam y cols., 1994; ver duce una inhibición de la recaptación del Tabla 4), aunque, el número de estudios GABA lo que aumenta el tono GABAérgico sobre las interacciones cannabinoides/5HT es en la sustancia nigra (Romero y cols., 1996b) escaso. Algunos se refieren a los efectos de (ver figura 4). El mismo proceso puede ocurrir los cannabinoides sobre la secreción de PRL, en otros núcleos receptores de la inervación que podría ser mediada por alteraciones de la estriatal, como el globo pálido, lo que estaría actividad serotoninérgica hipotalámica (Kra- relacionados, en este caso, con un aumento mer y Ben-David, 1978). Se ha visto que la de la actividad cataléptica (Maneuf y cols., anandamida puede interaccionar in vitro par- 1996). Otros estudios han sugerido que los cialmente con receptores serotoninérgicos cannabinoides actuarían a nivel de la substan- aunque a concentraciones suprafisiológicas cia nigra incrementando la actividad de las (Kimura y cols., 1998). En estudios neurofar- neuronas nigrales sin afectar la respuesta a macológicos realizados en modelos de expo- GABA (Tersigni y Rosenberg, 1996) o vía inhi- sición perinatal a cannabinoides en ratas, se bición presináptica de la influencia GABAérgi- han visto alteraciones en el desarrollo de la ca (a través de la inhibición de canales para neurotransmisión serotoninérgica (Molina- Ca++ presinápticos) (Chan y cols., 1998). Holgado y cols., 1997). Se ha descrito una En relación con las neuronas GABAérgicas interacción entre los cannabinoides y el hipotalámicas, la administración aguda de ∆9- receptor de serotonina 5HT3 (Fan, 1995). Aun- THC inhibe la secreción de PRL en paralelo a que hay indicios de la participación del recep- un incremento de las concentraciones de tor CB1 en dicha interacción, no se sabe de GABA en el hipotálamo medio-basal y en la que forma podría producirse esta participa- adenohipófisis, que es mediado por recepto- ción. res CB1 (de Miguel y cols., 1998). Sin embargo, no hay datos suficientes para afirmar que 6.2. Aminoácidos neurotransmisores: exista una mediación de las neuronas GABA y glutamato GABAérgicas. Además, es poco probable que los receptores CB1 estén localizados sobre las neuronas GABAérgicas tuberoinfundibula- 6.2.1. GABA res ya que sus cuerpos celulares están en el Se han descrito interacciones GABA-can- núcleo arcuado donde no existe señal de nabinoides en relación al control motor ARNm para el receptor CB1 (Mailleux y Van- (Romero y cols., 1998a), memoria (Hampson derhaeghen, 1992). y Deadwyler, 1999) y la regulación neuroen- La presencia de receptores CB1 en inter- docrina (de Miguel y cols., 1998). Hay recep- neuronas GABAérgicas hipocampales (Tsou y tores CB1 en neuronas GABAérgicas del hipo- cols., 1998a), puede estar relacionado con la campo (Tsou y cols., 1998a), y de los alteración de la memoria a corto plazo, que ganglios basales (Herkenham y cols., 1991b). se puede producir tras la administración de En el cerebelo, los receptores CB1 colocalizan cannabinoides (presentes en la Cannabis sati- con los receptores para GABA en neuronas va o sintéticos). La estratégica distribución de glutamatérgicas (Pacheco y cols., 1993). estos receptores explicaría los importantes Los endocannabinoides incrementan la efectos producidos por los cannabinoides acción GABAérgica en el circuito de retroali- sobre la memoria y sugiere que los endocan- mentación estriado-substancia nigra, produ- nabinoides podrían jugar un importante papel ciendo una disminución de la excitación de fisiológico en los procesos de la memoria a las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales corto plazo. Se ha propuesto que los recepto- (Gueudet y col., 1995). Su actuación se pro- res CB1 podrían reducir la capacidad de codifi- duce sobre los receptores CB1 presentes en car los estímulos de forma que resultaría más las neuronas GABAérgicas estriato-eferentes, difícil retener la información (Hampson y vía activación de receptores GABA-B. Se pro- Deadwyler, 1999). Para ello, los cannabinoi- Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 73

des actuarían modificando la actividad 6.3. Péptidos opioides GABAérgica que se produce vía activación de Los péptidos opioides endógenos interac- receptores GABA-B (Hampson y Deadwyler, cionan con los endocannabinoides, compar- 1999), como ocurre en el caso de los efectos tiendo efectos farmacológicos diversos: hipo- motores (Romero y cols., 1996b). La adminis- termia, sedación, hipotensión, inhibición de la tración de antagonistas del receptor GABA-B motilidad intestinal y de la actividad locomo- atenuó los efectos sobre la memoria causa- tora y, sobre todo, antinocicepción (Manzana- dos por cannabinoides sintéticos (Hampson y res y cols., 1999). Deadwyler, 1999). Los cannabinoides y los péptidos opioides podrían interaccionar a nivel de sus mecanis- 6.2.2. Glutamato mos de transducción de señales: inhibición de la adenilato ciclasa/reducción de la produc- Los cannabinoides sintéticos o naturales ción de AMPc a través de la activación de alteran la actividad glutamatérgica en neuro- proteínas Gi. Esto podría explicar la reducción nas hipocampales, inhibiendo a nivel presi- por cannabinoides de la intensidad del síndro- náptico la liberación de glutamato. Este efec- me de abstinencia a morfina provocado por to es mediado por receptores CB1 acoplados naloxona en roedores (Vela y cols., 1995a), a proteínas Gi (Shen y cols., 1996) y parece así como la potenciación o tolerancia cruzada estar relacionado con la participación gluta- en relación con los efectos antinociceptivos matérgica en la regulación en el hipocampo de ambas sustancias (Thorat y Bhargava, de los procesos de memoria. También se ha 1994). Sin embargo, esta hipótesis no ha sido atribuido a los cannabinoides la capacidad de demostrada totalmente e, incluso, existen reducir la excitotoxicidad derivada de altos datos contradictorios (para revisión, ver Man- niveles de glutamato (Shen y Thayer, 1998), lo zanares y cols., 1999). Exigiría la existencia que podría ayudar a retrasar la progresión de de una colocalización de receptores para las enfermedades neurodegenerativas. En el opioides (µ, κ o δ) y para cannabinoides (CB1) cerebelo, los receptores CB1 están distribui- en las mismas neuronas, un requisito que no dos ampliamente en la capa molecular de la siempre se cumple. corteza cerebelar (Herkenham y cols., 1991a). Por otro lado, los cannabinoides incremen- Se ha descrito que, en secciones de cerebe- tan la expresión de los genes para los tres lo de ratas, los cannabinoides inhiben la tipos de péptidos opioides, POMC, proence- transmisión sináptica excitatoria, disminuyen- falinas y prodinorfinas, en diversas regiones do la liberación de glutamato, efecto que fue del cerebro y de la médula espinal. Esto expli- antagonizado por SR141716A (Levenes y caría la capacidad de antagonistas opioides cols., 1998). de bloquear los efectos antinociceptivos de La anandamida puede inhibir la neurotrans- los cannabinoides (Reche y cols., 1996) e misión glutamatérgica a nivel del receptor inducir signos de abstinencia en ratas toleran- AMPA/kainato en neuronas hipocampales, tes a ∆9-THC (Vela y cols., 1995b). Podría tra- actuando a nivel presináptico (Shen y cols., tarse de un proceso mas general, dado que 1996). Se ha sugerido que la anandamida el incremento en la expresión de péptidos interferiría con la liberación de glutamato vía opioides no solo ocurre en áreas relacionadas procesos relacionados con la apertura de con la antinocicepción, sino también en otras canales de calcio. También se ha propuesto al que lo están con la recompensa cerebral, la 2-araquidonilglicerol como el endocannabinoi- regulación de la actividad motora y la regula- de activo en este proceso (Stella y cols., ción neuroendocrina (para revisión, ver Man- 1997). zanares y cols., 1999). 74 Sistema cannabinoide endógeno

Tabla 5. Efectos de los endocannabinoides y de los cannabinoides derivados de la Cannabis sativa sobre la actividad de diversos neurotransmisores durante el desarrollo del cerebro Neurotransmisor Efectos de los cannabinoides sobre distintos indices neuroquímicos Dopamina diversos cambios en la expresión del gen de la TH disminución de la actividad de la TH y del recambio de DA disminución de la inmunorreactividad para TH aumento en la densidad de los receptores D1 y D2 aumento en la producción de DOPAC tendencia a reducirse la actividad motora cambios en la respuesta farmacológica a diversas drogas activas sobre la DA Serotonina disminución de los contenidos de 5HT en diversas regiones aumento de los contenidos de 5HIAA en diversas regiones GABA mayor respuesta farmacológica a baclofen pero no a muscimol sin cambios en la eficacia de la activación de los receptores GABA-B alteración del aprendizaje en algunos tests Péptidos opioides aumento de las concentraciones de met-encefalina y b-endorfinas en el hipotálamo aumento en la densidad de receptores µ-opioides en las áreas relacionadas con el refuerzo disminución de la expresión de proencefalina incremento de la conducta de condicionamiento al sitio para morfina incremento de la conducta de autoadministración de morfina reducción de la sensibilidad al dolor signos de abstinencia inducidos por naloxona 7. ENDOCANNABINOIDES Y NEUROTRANS- natal a cannabinoides altera el desarrollo de MISORES DURANTE EL DESARROLLO la neurotransmisión dopaminérgica, así como CEREBRAL. de otros neurotransmisores, y de las funciones asociadas a todos ellos (ver Tabla 5). Algunos neurotransmisores como la DA Estos efectos parecen ser la consecuencia son especialmente sensibles a los cannabi- de la activación de receptores CB1, los cuales noides durante el desarrollo cerebral. Proba- aparecen tempranamente en el cerebro en blemente, ésto tiene que ver, en primer lugar, desarrollo. Se ha demostrado la presencia de con el posible papel de los endocannabinoi- “endocannabinoides” y de sus receptores des en el desarrollo del cerebro sobre el que (ARNm, “binding” y activación de mecanis- podrían ejercer una acción epigenética, y, en mos de transducción de señales) en el cere- segundo lugar, con la función neurotrófica bro fetal y neonatal (Berrendero y cols., 1998 desarrollada por algunos neurotransmisores y 1999). Además, utilizando cultivos de célu- como la 5HT y, especialmente, la DA. Estos las neuronales o gliales obtenidas de cerebro neurotransmisores aparecen tempranamente fetal, se ha demostrado expresión de recep- en el cerebro en desarrollo e, incluso, a veces tores CB1, activación de proteínas G y efectos de forma transitoria para desarrollar un papel sobre la expresión de ciertos genes (Hernán- específico en la diferenciación neuronal. Exis- dez y cols., 1997 y 1999), que se suman a las te una larga lista de estudios neurofarmacoló- observaciones de otros autores sobre el gicos que demuestran que la exposición peri- metabolismo de la glucosa (Sánchez y cols., Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 75

1998), movilización de ácido araquidónico ted liver and brain anandamide metabolism. (Shivachar y cols., 1996) o expresión de ge- Biochem. Pharmacology 50:667-686 . nes tempranos (Bouaboula y cols., 1995). Bouaboula M., Poinot-Chazel C., Bourrié B., Canat Todo esto permite sugerir que el sistema X., Calandra B., Rinaldi-Carmona M., Le Fur G., cannabinoide endógeno debe jugar un papel Casellas P (1995) Activation of mitogen-activa- . específico sobre el desarrollo cerebral (para ted protein kinases by stimulation of the cen- revisión ver Fernández-Ruiz y cols., 1999 y tral cannabinoid receptor CB1. Biochem. J. 2000). 312:637-641. Bouaboula M., Bourrie B., Rinaldi-Carmona M., Shire D., Le Fur G., Casellas P (1995b) Stimula- . tion of cannabinoid receptor CB1 induces Krox- BIBLIOGRAFÍA. 24 expression in human astrocytoma cells. J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Bouaboula M., Poinot Chazel C., Marchand J., Aceto M.D., Scates S.M., Lowe J.A., Martin B.R. Canat X., Bourrie B., Rinaldi-Carmona M., (1995) Cannabinoid precipitated withdrawal by Calandra B., Le Fur G., Casellas P (1996) Signa- . the selective cannabinoid receptor antagonist, ling pathway associated with stimulation of SR 141716A. Eur. J. Pharmacol. 282:R1-R2. CB2 peripheral cannabinoid receptor. Involve- Bachur NR., Masek K., Melmon KL., Udenfriend S. ment of both mitogen-activated protein kinase (1995) Fatty acid amides of ethanolamine in and induction of Krox-24 expression. Eur. J. mammalian tissues J. Biol Chem 240:1019- Biochem 237:704-711. 1024. Bouaboula M., Perrachon S., Milligan L., Canat X., Beltramo M., Stella N., Calignano A., Lin S.Y., Rinaldi-Carmona M., Portier M., Barth F Calan- ., Makriyannis A., Piomelli D. (1997) Functional dra B., Pecceu F., Lupker J., Maffrand J.P Le ., role of high-affinity anandamide transport, as Fur G., Casellas P (1997) A selective inverse . revealed by selective inhibition. Science 277: agonist for central cannabinoid receptor inhibits 1094-1097 . mitogen-activated protein kinase activation sti- Ben-Shabat S., Fride E., Sheskin T., Tamiri T., Rhee mulated by insulin or insulin-like growth factor. M.H., Vogel Z., Bisogno T., De Petrocellis L., Di 1. Evidence for a new model of receptor/ligand Marzo V., Mechoulam R. (1998) Eur. J. Pharma- interactions. J. Biol. Chem. 272:22330-22339. col. 353:23-31. Breivogel C.S., Sim C.J., Childers S.R. (1997) Berrendero F García L., Hernández M.L., Romero ., Regional differences in cannabinoid receptor/G- J., Cebeira M., deMiguel R., Ramos J.A., Fer- protein coupling in rat brain. J. Pharmacol. Exp. nandez-Ruiz J.J., (1998) Localization of mRNA Ther. 282:1632-1642. expression and activation of signal transduction mechanisms for cannabinoid receptor in rat Calandra B., Portier M., Kerneis A., Delpech M., brain during fetal development. Development Carillon C., Le Fur G., Ferrara P Shire D. (1999) ., 125:3179-3188. Dual intracellular signaling pathways mediated by the human cannabinoid CB1 receptor. Eur. Berrendero F., Sepe N., Ramos J.A., Di Marzo V., J. Pharmacol. 374:245-455. Fernandez-Ruiz J.J. (1999) Analysis of cannabinoid receptor binding and mRNA expression Calignano A., LaRana G., Giuffrida A., Piomelli D. and endogenous cannabinoid contents in the (1998) Control of pain iniciation by endogenous developing rat brain during late gestation and cannabinoids. Nature 394:277-281. early postnatal period. Synapse 33:181-191. Chan P Chan S.C., Yung W.H. (1998) Presynaptic .K., Bisogno T., Berrendero F., Ambrosino G., Cebeira inhibition of GABAergic inputs to rat substantia M., Ramos J.A., Fernandez-Ruiz J.J., Di Marzo nigra pars reticulata neurones by a cannabinoid V. (1999) Brain regional distribution of endocan- agonist. Neuroreport 9:671-675. nabinoids: Implications for their biosynthesis Chen J., Paredes W., Li J., Smith D., Lowinson J., and biological function. Biochem. Biophys. Res. Gardner E.L. (1990) D9-Tetrahydrocannabinol Commun. 256:377-380. produces naloxone-blockable enhancement of Bornheim L.M., Kim K.Y., Chem B., Correia M.A. presynaptic basal dopamine efflux in nucleus (1995) Microsomal cytochrome P-450-media- accumbens of concious, freely-moving rats as 76 Sistema cannabinoide endógeno

measured by intracerebral microdialysis. Fernández-Ruiz J.J., Muñoz R.M., Romero J., Villa- Psychopharmacol. 102:156-162. núa M.A., Makriyannis A., Ramos J.A. (1997) Cravatt B.F., Giant D.K., Mayfield S.P Boger D.L., ., Time-course of the effects of different cannabi- Lerner R.A., Gigula N.B. (1996) Molecular cha- mimetics on prolactin and gonadotrophin racterization of an enzyme that degrades neu- secretion: evidence for the presence of CB1 romodulatory fatty-acid amides. Nature. receptors in hypothalamic structures and their involvement in the effects of cannabimimetics. 384:83-87 . Biochem. Pharmacol. 53:1919-1927 . Deadwyler S.A., Hampson R.E., Childers S.R. Fernández-Ruiz J.J., Berrendero F., Hernández (1995) Functional significance of cannabinoid M.L., Romero J. Ramos J.A. (1999) Role of receptors in brain. pp 205-231. En Pertwee R. endocannabinoids in brain development. Life (ed) Cannabinoid receptors. Academic Press. Sci. 65:725-736. London. Fernández-Ruiz J.J., Berrendero F., Hernández De Miguel R., Romero J., Muñoz R.M., García-Gil M.L., Ramos J.A. (2000) The endogenous can- L., González S., Villanúa M.A., Makriyannis A., nabinoid system and brain development. Ramos J.A., Fernández-Ruiz J.J. (1998) Effects Trends Neurosci. 23:14-20. of cannabinoids on prolactin and gonadotrophin secretion: involvement of changes in hypotha- French E.D., Dillon K., Wu X. (1997) Cannabinoids lamic GABA inputs. Biochem. Pharmacol. excite dopamine neurons in the ventral teg- 56:1331-1338. mentum and substantia nigra. Neuroreport 8:649-652. Derkinren P Toutant M., Burgaya F., Le Bert M., ., Gaoni Y., Mechoulam R. (1964) Isolation, structure, Siciliano J.C., De Franciscis V., Gelman M., elucidation and partial synthesis of an active Girault J.A. (1996) Regulation of a neural form constituent of hashish” J. Am. Chem. Soc. . of focal adhesion kinase by anandamide. Scien- 86:1646-47 . ce 273:1719-1722. García D.E., Brown S., Hille B., Mackie K. (1998) Devane W.A., Dysarz F.A., Johnson M.R., Melvin Protein kinase C disrupts cannabinoid actions L.S., Howlett A.C. (1988) Determination and by phosphorylation of the CB1 cannabinoid characterization of a cannabinoid receptor in rat receptor. J. Neurosci. 18:2834-2841. brain. Mol Pharmacol. 34:605-613. Gardner E.L., Paredes W., Smith D., Donner A., Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G., Milling C., Cohen D., Morrison D. (1988) Facili- Stevenson L.A., Griffin G., Gibson D., Mandel- tation of brain stimulation reward by D9- baum A., Etinger A., Mechoulam R. (1992) Iso- tetrahydrocannabinol. Psychopharmacol. 96: lation and structure of a brain constituent that 142-144. binds to the cannabinoid receptor. Science 258:1946-1949. Gardner E.L. (1992) Cannabinoid interaction with brain reward systems - The Neurobiological Di Marzo V., Fontana A., Cadas H., Schinelli S., basis of cannabinoid abuse. pp. 275-335. En Cimino G., Schwartz J.C., Piomelli D. (1994) Marijuana/Cannabinoids. Neurobiology and Formation and inactivation of endogenous can- Neurophysiology (eds. L. Murphy, A. Bartke), nabinoid anandamide in central neurons. Natu- CRC Press, Boca Raton, FL. re 372:686-691. Giuffrida A., Parsons L.H., Kerr T.M., Rodriguez F., Facci L., Dal Toso R., Romanello S., Buriani A., Ska- Navarro M., Piomelli D. (1999) Dopamine acti- per S.D., Leon A. (1995) Mast cells express a vation of endogenous cannabinoid signaling in peripheral cannabinoid receptor with differen- dorsal striatum. Nature Neuros. 2:358-363. tial sensitivity to anandamide and Gueudet C., Santucci V., Rinaldi-Carmona M., Sou- palmitoylethanolamide. Proc. Natl. Acad. Sci. brie P Le Fur G. (1995) The CB1 cannabinoid ., 92:3376-3380. receptor antagonist SR141716A affects A9 Fan P (1995) Cannabinoid agonists inhibit the acti- . dopamine neuronal activity in the rats. Neuro- vation of 5HT3 receptors in rat nodose ganglion report 6:1421-1425. neurons. J. Neurophysiol 73:907-910. Guzmán M., Fernández-Ruiz J.J., Sánchez C., Felder C., Glass M. (1998) Cannabinoid receptors Velasco G., Ramos J.A. (1995) Effects of anan- and their endogenous agonists. Ann. Rev. Phar- damide on hepatic fatty acid metabolism. Bio- macol and Toxicol. 38:179-200. chem Pharmacol 50:885-888. Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 77

Guzmán M., Sánchez C. (1999) Effects of cannabi- Kaminski N.E. (1998) Regulation of the cAMP cas- noids on energy metabolism. Life Sci. 65:657- cade, gene expression and inmune function by 664. cannabinoid receptors. J. Neuroimmunol Hampson R.E., Deadwyler S.A. (1999) Cannabi- 83:124-132. noids, hippocampal function and memory. Life Kimura T., Ohta T., Watanabe K., Yoshimura H., Sci. 65:715-723 (1999). Yamamoto I. (1998) Anandamide, an endogenous cannabinoid receptors ligand, also inter- Hansen H.S., Lauritzen L., Strand AM., Vinggaard acts with 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptor. AM., Frandsen A., Schousboe A. (1997) Charac- Biol. Pharm. Bull. 21:224-226. terization of glutamate-induced formation of N- acylphosphatidylethanolamine and N-acyletha- Kramer J., Ben-David M., (1987) Prolactin supres- nolamine in cultured neocortical neurons. J. sion by (-)-D9-tetrahydrocannabinol (THC): invol- Neurochem. 69:753-61. vement of serotoninergic and dopaminergic pathways. Endocrinology 103:452-458. Hanus L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R. (1993) Two new unsaturated fatty acids ethano- Lee M., Yang K.H., Kaminski N.E. (1995) Effects of lamides in brain that bind to the cannabinoid putative cannabinoid receptor ligands, ananda- receptor. J. Med. Chem 36:3032-3034. mide and 2-arachidonyl-glycerol, on immune function in B6C3F1 mouse splenocytes. J. Herkenham M., Lynn A.B., Johnson M.R., Melvin Pharm. Exp. Ther. 275:529-536. L.S., De Costa B.R., Rice K.C. (1991a) Charac- Levenes C., Daniel H., Soubrie P Crepel F (1998) ., . terization and localization of cannabinoid recep- Cannabinoids decrease excitatory synaptic tors in rat brain: a quantitative in vitro autora- transmission and impair long-term depression diographic study. J. Neurosci. 11:563-583. in rat cerebellar Purkinje cells. J. Physiol. (Lon- Herkenham M., Lynn A.B., de Costa B.R., Richfield don) 510:867-879. E.K. (1991b) Neuronal localization of cannabi- Maccarrone M., van der Stelt M., Rossi A., Veldink noid receptors in the basal ganglia of the rat G.A., Vliegenthart F .G., Finazzi A. (1998) Anan- brain. Brain Res. 547:267-274. damide hydrolysis by human cells in culture Hernández M.L., García-Gil L., Berrendero F., and brain. J. Biol. Chem. 273:32332-32339. Ramos J.A., Fernández-Ruiz J.J. (1997) D9- Mackie K., Hille B. (1992) Cannabinoids inhibit N- Tetrahydrocannabinol increases activity of tyro- type calcium channels in neuroblastoma-glio- sine hydroxylase in cultured fetal mesencepha- ma cells. Proc. Natl Acad. Sci. 89:3825-3829. lic neurons. J. Mol. Neurosci. 8:83-91. Mailleux P Vanderhaeghen J.J. (1992) Distribution ., Hernández M.L., Berrendero F Suárez I., García-Gil ., of neuronal cannabinoid receptors in the adult L., Cebeira M., Mackie K., Ramos J.A., Fernán- rat brain: a comparative receptor binding dez-Ruiz J.J. (1999) Cannabinoid CB1 receptors radioautography and in situ hybridization hysto- colocalize with tyrosine hydroxylase in cultured chemistry. Neuroscience 48:655-668. fetal mesencephalic neurons and their activa- Mailleux P Vanderhaeghem J.J. (1993) Glucocorti- ., tion increases the levels of this enzyme. J. coid regulation of cannabinoid receptor messen- Neurochem. (en prensa). ger RNA levels in rat caudate-putamen. An in Hillard C.J., Aucharmpach J.A. (1994) In vitro activa- situ hybridation study. Neurosci. Let. 156:51-53. tion of brain protein kinase C by the cannabi- Mailleux P Verslype M., Preud`Homme X., Vander- ., noids. Biochem. Biophys. Acta 1120:163-170. haeghem J.J. (1994) Activation of multiple trans- Hillard C.J., Edgemond W.S., Jarrahian A., Camp- cription factor genes by D9-tetrahydrocannabinol bell W.A. (1997) Accumulation of N-arachido- in rat forebrain. Neuroreport 5:1265-1268. noylethanolamine (anandamide) into cerebellar Maneuf Y.P Crossman A.R., Brotchie J. (1996) ., granule cells occurs via facilited diffusion. J. Modulation of GABAergic transmission in the Neurochem 69:631-638. globus pallidus by the synthetic cannabinoid Hoehe M.R., Caenazzo L., Martínez M.M., Hsieh WIN 55,212-2. Synapse 22:382-385. W.T., Modi W.T., Gershon E.S., Bonner T.I. Maneuf Y.P Brochie J.M. (1997) Paradoxical action ., (1991) Genetic and physical mapping of the of the cannabinoid WIN-55,212-2 in stimulated human cannabinoid receptor gene to chromo- and basal cyclic AMP accumulation in rat globus some 6 q14-q15. New Biol. 3:880-885. pallidus slices. Br. J. Pharmacol 120:1397-1398. 78 Sistema cannabinoide endógeno

Manzanares J., Corchero J., Romero J., Fernández- Pertwee R.G. (1997) Pharmacoly of cannabinoid Ruiz J.J., Ramos J.A., Fuentes J.A. (1999) Phar- CB1 and CB2 receptors. Pharmacol. Ther. macological and biochemical interactions bet- 74:129-180. ween opioids and cannabinoids. Trends Pertwee R.G. (1999) Evidence for the presence of Pharmacol. Sci. 20:287-294. CB1 cannabinoid receptors on peripheral neu- Martin B.R., Mechoulam R., Razdan R.K. (1999) rones and for the existence of neural non-CB1 Discovery and characterization of endogenous cannabinoid receptors. Life Sci. 65:597-605. cannabinoids. Life Sciences 65:573-595. Reche I., Fuentes J.A., Ruiz-Gayo M. (1996) A role Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young for central cannabinoid and opioid systems in A.C., Bonner T.I. (1990) Structure of a cannabi- peripheral D9-tetrahydrocannabinol-induced noid receptor and functional expression of the analgesia in mice. Eur. J. Pharmacol. 301:75-81. cloned cDNA. Nature 346:561-564. Rhee M., Bayewitch M., Avidor-Reiss T., Levy R., Mechoulam R., Hanus L., Martin B.R. (1994) Vogel Z. (1998) Cannabinoid receptor activation Search for endogenous ligands of the cannabi- differentially regulates the various adenylyl noid receptors. Biochem. Pharmacol. 48:1537- cyclase isozymes. J. Neurochem 71:1525- 1544. 1534. Mechoulam R., Ben-Shabat S., Hanus L., Ligumsky Rinaldi-Carmona M., Barth F., Heaulme M., Shire M., Kaminski N.E., Schatz A.R., Gopher A., D., Calandra B., Congy C., Martinez S., Marunai Almog S., Martin B.R., Compton D.R., Pertwee J., Neliat G., Caput D., Ferrara P Soubrie J.C., ., R.G., Griffin G., Bayewitch M., Barg J., Vogel Z. Le Fur G. (1994) SR141716A, a potent and (1995) Identification of an endogenous 2- selective antagonist of the brain cannabinoid monoglyceride, present in canine gut, that receptor. FEBS Lett. 350:240-44. binds to cannabinoid receptor. Biochem. Phar- Rinaldi-Carmona M., Barth F., Millan J., Derocq macol. 50:83-90. J.M., Casellas P Congy C., Oustric D., Sarran ., Molina-Holgado F Amaro A., González M.I., Alva- ., M., Bouaboula M., Calandra B., Portier M., rez F.J., Leret M.L. (1996) Effects of maternal Shire D., Breliére J. C., Le Fur G. (1998) D9-tetrahydrocannabinol on developing seroto- SR144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor. J. nergic system. Eur. J. Pharmacol. 316:39-42. Pharmacol Exp. Ther. 284:644-650. Molina-Holgado F Alvarez F González M.I., Anto- ., ., Rodriguez F Gorriti M.A., Fernández-Ruiz J.J., Palo- ., nio M.T., Leret M.L. (1997) Maternal exposure mo T., Ramos J.A. (1994a) Down- regulation of to D9-tetrahydrocannabinol affects indolamine rat brain cannabinoid binding sites after chronic levels and turnover in adult male and female rat D9-tetrahydrocannabinol treatment. Pharma- brain regions. Brain Res. Bull. 43:173-178. col. Biochem Behavior. 47:33-40. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M. (1993) Mole- Rodriguez F., Cebeira M., Ramos J.A., Martín M., cular characterization of a peripheral receptor Fernández-Ruiz J.J. (1994b) Cannabinoid recep- for cannabinoids. Nature 365:61-65. tor in rat brain areas: sexual differences, fluc- Navarro M., Fernández-Ruiz J.J., de Miguel R., Her- tuations during estrous cycle and changes after nández M.L., Cebeira M., Ramos J.A. (1993) gonadectomy and sex steroid replacement. An acute dose of D9-tetrahydrocannabinol Life Science 54:159-170. affects behavioral and neurochemical indices of Romero J., García L., Ramos J.A., Fernández-Ruiz mesolimbic dopaminergic activity. Behav. Brain J.J. (1994) The putative cannabinoid receptor Res. 57:37-46. ligand, anandamide, stimulates hypothalamic Pacheco M.A., Ward S.J., Childers S.R. (1993) Iden- tyrosine hydroxylase activity and inhibits pro- tification of cannabinoid receptors in cultures lactin release. Neuroend. Lett. 16:159-164. of rat cerebellar granule cells. Brain Res. Romero J., García L., Cebeira M., Zadrozny D., Fer- 603:102-110. nández-Ruiz J.J., Ramos J.A. (1995a) The endo- Pérez-Reyes M., Bernstein S.H., White W.R., genous cannabinoid receptor ligand, ananda- McDonald S.A., Hicks R.E. (1991) Antagonism mide, inhibits the motor behavior: role of of marihuana effects by indomethacin. Life Sci. nigrostriatal dopaminergic neurons. Life Sci. 48:507-515. 56:2033-2040. Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 79

Romero J., de Miguel R., García-Palomero E., Fer- cade in the D9-tetrahydrocannabinol-induced nández-Ruiz J.J., Ramos J.A. (1995b) Time-cour- stimulation of glucose metabolism in primary se of the effects of anandamide, the putative astrocytes. Mol Pharmacol. 54:834-843. endogenous cannabinoid receptor ligand, on Schmid H.H.O., Schmid P .C., Natarajan V. (1990) N- extrapyramidal function. Brain Res. 694:223-232. acylated glycerophospholipid and their derivati- Romero J., García L., Cebeira M., Fernández-Ruiz ves. Progr. Lipid Res. 29:1-43. J.J., Ramos J.A. (1995c) Changes in rat brain Shen M., Piser T.M., Seybold V.S., Thayer A. (1996) cannabinoid binding sites after acute o chronic Cannabinoid receptor agonists inhibit glutama- exposure to their endogenous agonist, ananda- tergic synaptic transmission in rat hippocampal mide or to D9-tetrahydrocannabinol. Pharma- cultures. J. Neuros. 16:4322-4334 . col. Biochem Behavior 51:731-737 . Shen M., Thayer S.A. (1998) Cannabinoid receptor Romero J., García-Palomero E., Lin S.Y., Ramos J.A., agonists protect cultured rat hippocampal neu- Makriyannis A., Fernández-Ruiz J.J. (1996a) rons from excitotoxicity. Mol. Pharmacol. Extrapyramidal effects of methanandamide, an 54:459-462. analog of anandamide, the endogenous CB1 receptor ligand. Life Sci. 58:1249-1257. Shire D., Carillon C., Kaghad M., Calandra B., Rinal- di-Carmona M., Le Fur G., Caput D., Ferrara P . Romero J., García-Palomero E., Fernández-Ruiz (1995). An amino-terminal variant of the central J.J., Ramos J.A. (1996b) Involvement of cannabinoid receptor resulting from alternative GABAB receptors in the motor inhibition produ- splicing. J. Biol Chem. 270:3726-3731. ced by agonists of brain cannabinoid receptors Behavioral Pharmacology 7:299-302. Shivachar A.C., Martin B.R., Ellis E.F (1996) Anan- . damide- and D9-tetrahydrocannabinol-evoked Romero J., García-Palomero E., Castro J.G., García- arachidonic acid mobilization and blockade by Gil L., Ramos J.A., Fernández-Ruiz J.J. (1997) SR 141716A [N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chloro- Effects of chronic exposure to D9-tetrahydrocannabinol on cannabinoid receptor binding phenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H- and mRNA levels in several rat brain regions. pyrazole-3-carboximide hydrochloride]. Bio- Mol. Brain Res. 46:100-108. chem. Pharmacol. 51:669-676. Romero J., de Miguel R., Ramos J.A., Fernández- Skaper S.D., Buriani A., Dal Toso R., Petrelli L., Ruiz J.J. (1998a) The activation of cannabinoid Romanello S., Facci L., Leon A. (1996a) Palmi- receptors in striatonigral GABAergic neurons toylethanolamide and cannabinoids, but not inhibited GABA uptake. Life Sci. 62:351-363. anandamide, are protective in a delayed postglutamate paradigm of excitotoxic death in Romero J., Wenger T., de Miguel R., Ramos J.A., cerebellar granule neurons. Proc. Natl. Acad. Fernández-Ruiz J.J. (1998b) Cannabinoid recep- Sci. 93:3984-3989. tor binding did not vary in several hypothalamic nuclei after hypothalamic deafferentation. Life Skaper S.D., Facci L., Romanello S., Leon A. Sci. 63:351-356. (1996b) Mast cell activation causes delayed neurodegeneration in mixed hippocampal cul- Romero J., Berrendero F., García L., de la Cruz P., tures via the nitric oxide pathway. J. Neuro- Ramos J.A., Fernández-Ruiz J.J. (1998c) Loss chem. 66:1157-1166. of cannabinoid receptor binding and messenger RNA levels and cannabinoid agonist-stimu- Stefano G.B., Liu Y., Goligorsky M.S. (1996) Canna- lated [35S]-guanylyl-5´-O-(thio)-triphosphate binoid receptors are coupled to nitric oxide binding in the basal ganglia of aged rats. Neu- release in invertebrate immunocytes, micro- roscience 84:1075-1083. glia, and human monocytes. J. Biol. Chem. 271:19238-19242. Sagan S., Venance L., Torrens Y., Cordier J., Glo- winski J., Giaume C. (1999) Anandamide and Stella N., Schweitzer P Piomelli D. (1997) A second ., WIN 55,212-2 inhibit cyclic AMP formation endogenous cannabinoid that modulates long- through G-protein-coupled receptors distinct term potentiation. Nature 388:773-778. from CB1 cannabinoid receptors in cultured Sugiura T., Kondo S., Sukagawa A., Nakane S., Shi- astrocytes. Eur. J. Neurosci. 11:691-699. noda A., Ittoh K., Yamashita A., Waku K. (1995) Sánchez C., Galve-Roperh I., Rueda D., Guzmán M. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous (1998) Involvement of sphingomyelin hydrolysis cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. and the mitogen-activated protein kinase cas- Biophys. Res. Commun. 215:89-97 . 80 Sistema cannabinoide endógeno

Tersigni T.J., Rosenberg H.C. (1996) Local pressure synergistic growth factor for hematopoietic application of cannabinoid agonists increases cells. Blood 90:1448-1457. spontaneous activity of rat substantia nigra Vela G., Ruiz-Gayo M., Fuentes J.A. (1995a) Anan- pars reticulata neurons without affecting res- damide decreases naloxone-precipitated with- ponse to iontophoretically-applied GABA. Brain drawal signs in mice chronically treated with Res. 733:184-192. morphine. Neuropharmacol. 34:665-668. Thorat S.N., Bhargava H.N. (1994) Evidence for a Vela G., Fuentes J.A., Bonnin A., Fernández-Ruiz bidirectional cross-tolerance between morphi- J.J., Ruiz-Gayo M. (1995b) Perinatal exposure ne and D9-tetrahydrocannabinol in mice. Eur. J. to D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) leads to Pharmacol. 260:5-13. changes in opioid-related behavioral patterns in Tsou K., Patrick S., Walker J.M. (1995) Physical rats. Brain Res. 680:142-147. withdrawal in rats tolerant to D9-tetrahidrocannabinol precipitated by a cannabinoid receptor Wakamatsu K., Masaki T., Itoh F Kondo K., Sudo K. ., antagonist. Eur. J. Pharmacol. 280:R13-R15. (1990) Isolation of fatty acid amide as an angio- genic principle from bovine mesentery. Bio- Tsou K., Brown S., Sañudo-Peña M.C., Mackie K., chem. Biophysic. Res. Commun 168:423-429. Walker J.M. (1998a) Immunohistochemical distribution of cannabinoid-CB1 receptors in the Wartmann M., Campbell D., Subramaniam A., rat central nervous system. Neuroscience Burstein S.H., Davis R.J. (1995) The MAP kina- 83:393-411. se signal transduction pathway is activated by the endogenous cannabinoid anandamide Tsou K., Nogueron M.I., Muthian S., Sañudo-Peña M.C., Hillard C.J., Deutsch D.G., Walker J.M. FEBS Letters. 359:133-136. (1998b) Fatty acid amide hydrolase is located Westlake T.M., Howlett A.C., Bonner T.I., Matsuda preferentially in large neurons in the rat central L.A., Herkenham M. (1994) Cannabinoid recep- nervous system as revealed by immunohisto- tor binding and messenger RNA expression in chemistry. Neurosci. Lett. 254:137-140. human brain: an “in vitro” receptor autoradio- Twichell W., Brown S., Mackie K. (1997) Cannabi- graphy and “in situ” hybridation histochemistry noids inhibit N-and P/Q-type calcium channels study of normal aged and Alzheimer`s brains. in cultured rat hippocampal neurons. J. Neu- Neuroscience 63:637-652. rophysiol 78:43-50. Wickens A.P Pertwee R.G. (1993) D9-Tetrahydro- ., Valk P Verbakel S., Vankan Y., Hol S., Mancham S., ., cannabinol and anandamide enhance the ability Ploemacher R., Mayen A., Lowenberg B., Del- of muscimol to induce catalepsy in the globus wel R. (1997) Anandamide, a natural ligand for pallidus of rats. Eur. J. Pharmacol. 250:205- the peripheral cannabinoid receptor is a novel 208. Ramos, J.A.; Fernández, J.J. 81

Adicción y sistema cannabinoide endógeno: papel del receptor para cannabinoides CB1 en la fisiología de las neuronas dopaminérgicas mesotelencefálicas RODRIGUEZ DE FONSECA, F NAVARRO, M. .; Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Complutense. Enviar correspondencia a: Prof. Fernando Rodríguez de Fonseca. Departamento de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Complutense. Campus de Somosaguas. Madrid. 28223. Pspsc10@sis.ucm.es Resumen Summary El sistema cannabinoide endogeno es un nuevo The endogenous cannabinoid transmission is a sistema de comunicación intercelular compuesto por new cell signalling system constituted by the cannabi- los receptores para cannabinoides CB-1 y CB-2 y noid CB-1 and CB2 receptors, as well as by several varios transmisores lipidicos, que incluyen a la anan- lipid transmitters including anandamide and 2-arachi- damida y el 2-araquidonilglicerol. Los receptores para donoylglycerol.The cannabinoid receptors are the cannabinoides CB1 y CB2 son la diana farmacológica pharmacological targets of the psychoactive consti- de los cannabinoides naturales, los compuestos psicoactivos presentes en la preparaciones de Cannabis tuents of cannabis sativa preparations, commonly sativa. que se consumen como droga ilegal. La inves- used as illegal recreational drugs. Several lines of tigacion en modelos animales ha constatado que los research using animal models have established that cannabinoides inducen cambios en los sistemas cere- cannabinoids are drugs that modify the activity of the brales de recompensa, en especial sobre las neuro- brain reward system, specially the physiology of nas dopaminérgicas mesotelencefálicas, equiparables mesotelencephalic dopaminergic neurones, in a way a los que inducen otras drogas como los opiáceos y el that resemble the actions of ethanol or the opiates. etanol. El presente trabajo analiza las evidencias ana- The present work analyse the anatomical, biochemi- tómicas, bioquímicas y farmacológicas que apoyan el cal and pharmacological evidences that support the papel del sistema cannabinoide endógeno en la role of the endogenous cannabinoid system as a modulación de la transmisión dopaminérgica. El modulator of dopamine transmission in the brain. receptor CB1 no sólo se localiza en las neuronas que Cannabinoid CB-1 receptor are present in both, dopa- expresan receptores para dopamina, sino que se mine receptor-containing neurones and mesencepha- expresa también en células dopaminéricas del mesencéfalo y el hipotálamo. La estimulación de los lic and hypothalamic dopaminergic neurones. Moreo- receptores para dopamina D2 es, además, el estímu- ver, the pharmacological stimulation of striatal lo más potente capaz de liberar anandamida que se dopamine D-2 receptors is the most potent activator ha descrito hasta la fecha. La liberación de anandami- of anandamide release known to date. The released da bloquearía la hiperactividad comportamental aso- anandamide will act as an endogenous break to the ciada a un exceso de señal dopaminergica. Estos hyperactivity associated with a high dopaminergic hallazgos permiten esperar que fármacos capaces de output. These findings allow us to propose that drugs interferir con el sistema cannabinoide endógeno pue- which interfere with the endogenous cannabinoid dan ser útiles en la terapéutica de procesos con parti- system might be useful as a therapy in that problems cipación dopaminérgica como la adicción a drogas. where the dopamine system intervene as addictions. Palabras clave: cannabis, sistema cannabinoide, Key words: cannabis, cannabinoid system, cannabi- receptores cannabinoides, sistema dopaminérgi- co, adicción. noid receptors, dopaminergic system, addiction. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 83

1. INTRODUCCION. de los desafíos más importantes para la adecuada comprensión del sistema cannabinoide: la explicación del papel fisiológico de un l sistema cannabinoide endógeno cere- E bral está compuesto por el receptor para cannabinoides, CB-1 (Devane et al., 1988) y los ligandos endógenos anandamida sistema densamente presente en áreas cerebrales de proyección dopaminérgica, con unas características neurobiológicas altamente preservadas a lo largo de la evolución, pero (Devane et al., 1992) y 2-araquidonil glicerol con un bajo tono de actividad como se ha (Mechoulam et al., 1995; Stella et al., 1997). demostrado en estudios funcionales con Los efectos agudos y crónicos de los deriva- antagonistas (Howlett, 1995; Gueudet et al., dos del cannabis sativa se producen por la 1995; Navarro et al., 1997). En el presente acción del THC, su constituyente psicoactivo trabajo trataremos los aspectos bioquímicos, principal, sobre los receptores cerebrales anatómicos y comportamentales de la inter- específicos CB-1. Los efectos potencialmente acción entre los sistemas dopaminérgico y adversos del consumo de cannabis pueden cannabinoide. Propondremos un modelo con incluir entre otros, a los trastornos de ansie- el cual explorar la posible relevancia de estas dad (Halikas et al., 1985; Rodríguez de Fonse- interacciones para la comprensión y el trata- ca et al., 1997), el incremento en el riesgo de miento de la adicción, los trastornos neurode- inicio de síndromes psicóticos (Andreasson generativos tales como la enfermedad de et al., 1987; Núñez-Dominguez y Gurpegui- Parkinson y ciertos síndromes psiquiátricos Fernández, 1997) y la disminución de la efica- tales como la esquizofrenia. cia de los neurolépticos (Knudsen y Vilmar, 1984). Los rasgos psicopatológicos asociados a la exposición aguda y crónica al cannabis 2. DISTRIBUCIÓN NEUROANATOMICA DE indican una estrecha conexión entre los siste- LOS RECEPTORES PARA CANNABINOI- mas dopaminérgicos (neuronas liberadoras DES CB-1 EN LOS CIRCUITOS DOPAMI- de dopamina y neuronas que expresan recep- NERGICOS MESOTELENCEFÁLICOS. tores dopaminérgicos) y el sistema cannabinoide endógeno. Las neuronas dopaminérgi- Los receptores CB-1 están presentes en el cas, principalmente las pertenecientes a los cerebro de los mamíferos a concentraciones sistemas nigroestriatal y mesolímbicocortical, más altas que cualquier otro receptor ligado a se consideran de especial importancia en los proteínas G (Herkenham et al., 1990; Maille- procesos de recompensa y estrés, en la adic- aux y Vanderhaegen, 1992; Matsuda et al ción a drogas y en los síntomas positivos de 1993). Se expresan en áreas del sistema ner- la esquizofrenia (Grace, 1991; Le Moal y vioso central que contribuyen al control del Simon, 1991). movimiento (caudado-putamen, globus palli- Existe un número creciente de trabajos dum, núcleo entopeduncular, sustancia negra que indican una posible implicación del siste- y cerebelo), cognición y memoria (formación ma cannabinoide endógeno en enfermeda- hipocampal, cortex cingulado), procesamien- des relacionadas con el sistema dopaminérgi- to de emociones y respuestas motivaciona- co tales como la adicción (Gardner y les (complejo amigdalar, núcleo accumbens, Lewinson 1991; Navarro et al., 1995), el cortex olfatorio), percepción dolorosa (sustan- estrés (Rodriguez de Fonseca et al., 1994), la cia gris central, asta dorsal de la médula espi- psicosis (Andreasson et al 1987; Knudsen y nal), e integración neuroendocrina (núcleos Vilmar, 1984; Núñez-Dominguez y Gurpegui- paraventricular, arcuato, supraóptico y ventro- Fernández, 1997) o síndromes extrapiramida- medial), (Mailleaux y Vanderhaeghen, 1992; les tales como la enfermedad de Parkinson o Matsuda et al 1993). Del análisis anatómico las distonías (Clifford, 1983; Glasset et al., resulta evidente que el perfil farmacológico 1997; Rodríguez de Fonseca et al 1994). Sin de los agonistas CB-1 se corresponde con la embargo, todavía necesitamos solventar uno distribución de los sitios de unión CB-1 y del 84 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

RNAm del CB-1. Para confirmar este perfil neuroanatómico específico se ha utilizado el SR141716A, antagonista selectivo del receptor CB-1, descrito recientemente (Rinaldi-Car- mona et al., 1994) que ha revelado la existencia de un tono endocannabinoide en el hipocampo, sustancia negra y sistema límbi- co que también se corresponde con la distri- bución neuroanatómica de los receptores CB- 1 (Gessa et al., 1997; Gueudet et al., 1995; Navarro et al., 1997: Rodríguez de Fonseca et al., 1997). Aunque se había descrito la presencia de receptores CB-1 en áreas cerebrales específi- cas relacionadas con los circuitos dopaminér- gicos, tales como los ganglios basales, la amígdala ampliada y el cortex límbico, parecía que no estaban presentes en las neuronas dopaminérgicas cerebrales (Herkenham et al., 1990; Matsuda et al., 1993). Sin embargo estudios más recientes (Ong y Mackie, 1999; Rodríguez de Fonseca et al., datos no publicados) han revelado diferencias específicas de especie en la distribución de los receptores CB-1 en las neuronas dopaminérgicas cerebrales. Observaciones recientes mediante microscopía confocal en ratas de la cepa Wistar (Figura 1) utilizando un anticuerpo poli- clonal contra el extremo amino-terminal del receptor CB1, han mostrado que las neuro- Figura 1. nas dopaminérgicas mesencefálicas expresan una cantidad entre baja y moderada de Distribución neuroanatómica de los receptores CB- 1 en el área tegmental ventral del cerebro de la receptores CB-1, a diferencia de lo que se rata Wistar, como se aprecia con doble marcaje había descrito previamente en estudios utili- inmunocitoquímico y microscopía confocal. La zando ratas de la cepa Sprague-Dawley (Her- fluorescencia roja corresponde a las células inmu- kenham et al ., 1991; Matsuda et al 1993; nopositivas para tirosina hidroxilasa (TH), mientras Tsou et al., 1998). Se han publicado hallazgos que la fluorescencia verde revela la localización de similares en el cerebro de primates (Ong y los receptores cannabinoides CB-1. El doble mar- Mackie, 1999), que apoyan la posibilidad de caje aparece como una fluorescencia naranja. Los una acción directa de los agonistas del recep- detalles metodológicos se han descrito previamente (Rodriguez de Fonseca et al., 1999). Imagen tor CB-1 en neuronas dopaminérgicas, como superior: imagen de células del tegmento ventral se había sugerido en estudios electrofisiológi- que expresan receptor CB-1. Imagen Intermedia: cos previos con antagonistas de los recepto- imagen de células del tegmento ventral que expre- res CB-1 (French et al., 1997; Guedet et al., san tirosina hidroxilasa. Imagen Inferior: doble 1995). Sin embargo generalmente se acepta marcaje para TH y receptor CB-1. La célula marca- que que los receptores CB-1 se colocalizan da con la flecha blanca co-expresa ambos marca- con receptores dopaminérgicos en neuronas dores. La célula marcada con la flecha blanca code áreas de proyección dopaminérgica tales expresa ambos marcadores. La célula marcada con la flecha amarilla sólo expresa TH. como los ganglios basales y cortex límbico Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 85

(Herkenham et al., 1991; Mailleux y Vander- 3. INTERACCIONES SISTEMA ENDOCAN- haeghen, 1993), ya que ambos tipos de NABINOIDE-DOPAMINA. receptores están localizados sobre todo en neuronas de proyección, principalmente En las áreas cerebrales descritas anterior- gabaérgicas, aunque también glutamatérgi- mente, relevantes para la mayoría de enfer- cas del cortex y del núcleo subtalámico medades neuropsiquiátricas, la estimulación (Rodríguez de Fonseca et al., 1998; Sañudo- de los receptores CB-1 podría modular, bien Peña y Walker 1997). En el circuito de los directamente la actividad de las neuronas ganglios basales, las neuronas intrínsicas dopaminégicas (Afectando a la actividad eléc- estriatales gabaérgicas espinosas medianas, trica, la síntesis, la liberación o la recaptación que reciben aferentes desde las neuronas de dopamina) o bien interferir con la transmi- dopaminérgicas de la sustancia negra pars sión de la señal dopaminérgica en los recep- compacta, coexpresan receptores dopami- tores dopaminérgicos postsinápticos colocali- nérgicos D-1, D-2 y D-3 (Surmeier et al., zados con los receptores CB-1. Distintas 1996) y receptores CB-1. Sus terminales axó- aproximaciones experimentales han demos- nicos que inervan el globus pallidum, la sus- trado ambas posibilidades. La interacción tancia negra pars reticulata y el núcleo subta- entre receptores de dopamina y receptores lámico contienen grandes cantidades de CB-1, tiene un apoyo neurobiológico en la receptores CB-1 (Herkenham et al., 1991). La estructura similar de los dos tipos de recepto- Figura 2, ilustra la posición de los receptores res. Ambos tipos pertenecen a la familia de CB-1 en los ganglios basales, en los que par- receptores ligados a la proteína G (Matsuda ticiparía en el control de sinapsis relevantes et al., 1991; Howlett, 1995), y ambos tam- para el procesamiento estriatal de la informa- bién, están acoplados al mismo sistema de ción compleja procedente del cortex cerebral transducción de señales, incluyendo el con- motor, somatosensorial y límbico. trol de la síntesis de AMPc, y la regulación de los canales de Ca2+ y de K+ (Hampson et al., 1995; Howlett, 1995; Mackie y Hille, 1992). Interacciones dopamina-cannabinoide en el sistema nigroestriatal. El papel del sistema cannabinoide endóge- no parece ser diferente según el nivel de los diferentes circuitos dopaminérgicos. La mayoría de los efectos observados en el sistema nigroestriatal indican una regulación indirecta de la actividad dopaminérgica, mediante la estimulación de los receptores CB-1 que expresan las neuronas gabaérgicas de los núcleos eferentes de los ganglios basales (Maneuf et al., 1996; Navarro et al., 1993b; Pertwee y Greetree, 1998). No se han descrito alteraciónes marcadas del turnover de dopamina a nivel estriatal tras la exposi- ción aguda a THC, ni en Sprague-Dawley Figura 2. (Rodríguez de Fonseca et al., 1992) ni en Esquema de los circuitos de los ganglios basales y ratas Wistar (Navarro et al., 1993). Sin embar- de la ubicación del receptor para cannabinoides go, se encontró que la administración aguda CB-1 en neuronas específicas de estos circuitos. de agonistas del recetor cannabinoide produ- 86 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

cía un pequeño incremento de la actividad células nigroestriatales dopaminérgicas, pro- espontánea de las neuronas dopaminérgicas voca un gran aumento en la expresión de nigroestriatales medidas bien por registro RNAm del receptor CB-1 en el estriado dorsal. extracelular (French et al., 1997), o por volta- Por otro lado, la estimulación repetida de los metria in vivo en estriado (Ng Cheon et al., receptores dopaminérgicos D-1 y D-2 y la con- 1988). La naturaleza directa o indirecta de siguiente desensibilización de ambos siste- estos efectos permanece sin determinar de mas receptoriales da lugar a una potenciación forma concluyente. Sin embargo, un estudio de la acinesia y de la catalepsia inducidas por reciente ha clarificado en parte la relación al agonista cannabinoide HU-210 (Rodríguez entre el sistema cannabinoide endógeno y la de Fonseca et al., 1994b). El efecto opuesto transmisión dopaminérgica (Guiuffrida et al., se observa cuando se sensibilizan los recep- 1999). En este estudio, con la técnica de tores D1 mediante la administración repetida microdiálisis in vivo hemos demostrado que del neuroléptico SCH 23390, un bloqueante los niveles extracelulares de anandamida en selectivo del receptor D1 (Rodrìguez de Fon- estriado dorsal sufren un gran incremento seca et al., 1998). Estos datos sugieren la tras la estimulación de la familia de recepto- existencia de diferencias en las interacciones res dopaminérgicos D-2 (p.e. tras la infusión entre los sistemas dopminérgico y cannabi- de quinpirole mediante diálisis inversa), pero noide considerando los distintos receptores no tras la estimulación receptores dopami- nérgicos D-1 (p.e. tras la infusión con el agonista D-1 SKF 38393). La anandamida liberada tras estimulación del receptor D-2 puede ser útil para limitar el aumento de conducta motora producida por la dopamina en el estriado. Como se muestra en las figuras 3 y 4 el pretratamiento con el antagonista CB-1 SR141716A potencia la estimulación de la conducta motora producida por la administra- ción sistémica de quinpirole. Este efecto no se observó cuando el efecto facilitatorio sobre el movimiento fue inducido con un agonista D-1, el SKF 81297 Otros laboratorios . han descrito interacciones farmacológicas Figura 3. entre receptores dopaminérgicos D-2 y Modelo propuesto para las interacciones entre la receptores cannabinoides CB-1 que apoyan transmisión dopaminérgica y el sistema cannabi- esta hipótesis. El grupo de J. Michael Walker noide endógeno en el estriado dorsal. La dopamina ha descrito que la administración regional de liberada por los axones terminales de las neuronas agonistas de la familia D-2 reduce la respues- de la sustancia negra pars compacta facilita la con- ta conductual producida por la inyección de ducta motora mediante la activación de ambos receptores D-1 y D-2 localizados en las neuronas agonistas CB-1. gabaérgicas espinosas medianas del estriado dor- Aunque el aumento de la liberación de sal. Simultáneamente, la activación de los recepto- anandamida parece ser dependiente de la res D2 estimula la liberación de anandamida, a par- estimulación de los receptores D-2, los recep- tir de un precursor dela membrana plasmática, que al activar los receptores CB-1 limita el efecto facili- tores dopaminérgicos D-1 juegan también un tador del movimiento de la dopamina. Aunque se papel importante en esta interacción cannabi- representa un mecanismo postsináptico, la anan- noide-dopamina. Así, un estudio previo (Mai- damida se podría originar a través de la activación lleux y Vanderhaeghen, 1993) demostró que el de los receptores D-2 presinápticos, y eventual- bloqueo crónico de los receptores D-1, que mente puede actuar sobre los receptores CB-1 presinápticos. produce una hiperactividad compensatoria en Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 87

involucrados. La figura 2 representa una hipó- tesis de trabajo actual sobre la interacción entre receptores cannabinoides y dopaminér- gicos en estriado. Todavía está por determinar si estos efectos farmacológicos son selectivos del estriado dorsal o aparecen en otras áreas cerebrales. Se ha propuesto la existencia de diferencias regionales en el papel de los receptores CB-1 sobre el control de la actividad de los ganglios basales desde el mesen- céfalo debido a la gran densidad de receptores dopaminérgicos en la sustancia negra (Glass et al., 1997a). Así, se ha descrito que los cannabinoides activan las neuronas de la sustancia negra pars reticulata, probablemente inhibiendo la liberación de GABA desde las proyecciones estriatonígricas mediante la esti- mulación de los receptores CB-1 presinápti- cos (Tersigni y Rosemberg, 1996). Este bloqueo de la liberación de GABA puede ser el responsable del aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales observado in vivo tras la exposición aguda a cannabinoides, ya que están bajo la influencia de la via striatonígrica (French et al., 1997; Gueudet et al., 1995; Ng Cheong el al., 1988). Una fuente adicional indirecta de aferentes reguladores sobre la sustancia negra, cuya actividad puede ser modulada por la estimula- ción CB-1, proviene del núcleo subtalámico (Sañudo-Peña y Walker, 1997). Por otro lado, los receptores cannabinoides en estriado parece que están acoplados negativamente a la liberación de dopamina estimulada por K+ Figura 4. Imagen superior: Efectos del pretratamiento (Navarro et al., 1993b) o evocada eléctrica- conel antagonista SR 141716A del receptor cannabinoi- mente (Cadogan et al., 1997) como se de CB-1 (1mg/kg, i.p.) sobre el efecto agudo del quinpirole (0, 0.025, 0.025 y 1 mgr/kgr s.c.), agonista del recep- demostró por estudios in vitro. Un balance tor dopaminérgico D-2, en la actividad motora en ratas entre la actividad de las influencias conver- Wistar macho. Los datos fueron recogidos 60 minutos trás la inyección El bloqueo de los receptores con gentes en la sustancia negra y las actividades SR141716A potencia las alteraciones inducidas por el reguladoras locales establecerán la naturaleza quinpirole sobre la conducta, apoyando el papel del sis- de las acciones de los agonistas CB-1 sobre tema cannabinoide endógeno como regulador de la esti- mulación dopaminérgica de la conducta motora. la liberación de dopamina en estriado. Mani- *P<0.05, animales tratados con vehículo versus anima- pulaciones farmacológicas de la sensibilidad les tratdos con SR141716A. #P<0.05 versus animales tratados con vehículo (dosis 0) con el mismo pretrata- aguda a cannabinoides mediante la adminis- miento (Newman-Keuls). Imagen intermedia: el pretra- tración concurrente de drogas que actúan tamiento con SR141716A no modificó la respuesta al agonista dopaminérgico D-1 SKF 81297 Imagen infe- . sobre los receptores GABA-A y GABA-B rior: sin embargo, el pretratamiento con el inhibidor de la (Pertwee y Greentree, 1988; Romero et al., recaptación de anandamida AM 404 redujo la respuesta 1995) apoyan la implicación de las neuronas de facilitación motora de los agonistas dopaminérgicos D-1 (SKF 81297) o D-2 (quinpirole). *P<0.05 versus ani- GABA en la mediación de los efectos canna- males tratados con suero salino, Newman-Keuls. binoides. Esta contribución se deduce tam- 88 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

bién del hecho de que el agonista del receptor Las primeras descripciones de las acciones CB-1, induce cambios en los receptores dopa- del THC en el cerebro indicaban una estimula- minérgicos estriatales (Navarro et al., 1993b; ción de la actividad dopaminérgica mesocorti- Rodríguez de Fonseca et al., 1992). Estos colímbica (Bowers y Hoffman, 1986; Chen et efectos se pueden poner de manifiesto com- al., 1990). Registros extracelulares directos portamentalmente 24 horas después de una mostraron que la administración sistémica de administración única de THC. (Figura 5). agonistas CB-1 incrementaban la actividad de neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (French et al., 1997) asociadas a un Interacción dopamina-cannabinoide en los aumento de la liberación de dopamina en las circuitos mesolímbicos. terminales mesolímbicas (tabla 1; Gardner et al.,1988; Navarro et al., 1993a; Tanda et al., 1997). Según estudios preliminares del grupo El sistema dopaminérgico mesocorticolím- de Gardner (Gardner y Vorel, 1998), la libera- bico es más sensible que la vía nigroestriatal ción de dopamina inducida por cannabinoides a la administración aguda de cannabinoides. es aditiva a la producida por el bloqueo de receptores dopaminérgicos D-2, lo que sugiere que el receptor CB-1 podría oponerse a la acción de los autorreceptores que controlan la liberación de esta monoamina. Sin embargo, está por determinar de forma concluyente si este efecto es producido por la estimula- ción directa de los receptores CB-1 presentes en células dopaminérgicas, por estimulación transináptica.o por activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Los trabajos realizados hasta la fecha son contradictorios a este respecto, y son necesarias investigaciones adicionales para establecer concluyentemente el papel de los receptores de dopamina D-1 y D-2 en la respuesta de las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbi- cas a la exposición aguda a cannabinoides. Por ejemplo, el bloqueo de los receptores CB-1 con el antagonista selectivo SR141617A no afecta la actividad del área tegmental ventral (Gueudet et al., 1995), mientras que los antagonistas de los receptores opioides-m (naloxona, naloxonazina) bloquean el aumen- to de la liberación de dopamina inducida por la administración de agonistas CB-1, actuando ambos probablemente sobre las neuronas del área tegmental ventral (Tanda et al 1997) Figura 5. El pretratamiento con el agonista del recep- y en sus extremos terminales en el núcleo tor para cannabinoides CB-1 THC (5 mg/kg) potencia accumbens (Chen et al., 1990; Gardner y los efectos activadores de la locomoción inducida por Lowinson , 1991). Una hipótesis adicional el agonista dopaminérgico D-2 quinpirole (dosis de 0.25 mg/kg), medida 24 horas después de la inyección interesante es que la activación mesolímbica del cannabinoide. inducida por los agonistas CB-1 sea glucocor- * P < 0.05 versus animales tratados con suero salino, ticoide-dependiente. Los cannabinoides son Newman-Keuls. estresores químicos que activan el eje hipofi- Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 89

so-adrenal mediante liberación de la ACTH 4. PAPEL DE LAS INTERACCIONES CAN- (Martín Calderón et al., 1998). También indu- NABINOIDE EN LA PATOGENIA Y TRA- cen respuestas de ansiedad (Rodriguez de TAMIENTO DE ENFERMEDADES NEU- Fonseca et al 1997). El estrés agudo se aso- ROPSIQUIÀTRICAS. cia con una activación rápida de la vía meso- límbica que puede estar mediada por los Como hemos descrito anteriormente, los receptores de glucocorticoides presentes en cannabinoides endógenos son mediadores neuronas dopaminérgicas mesolímbicas locales liberados para regular el procesado de (Kalivas y Stewart, 1991; Piazza et al., 1996). la información en las principales conexiones Está por determinar si la activación mesolím- de los núcleos de los ganglios basales, y posi- bica depende de la activación del eje hipofi- blemente en las vías del refuerzo. La posible so-adrenal, pero su demostración puede ser- actividad constitutiva de los receptores CB-1 y vir de soporte a las observaciones clínicas su acoplamiento bidireccional a la adenilato sobre el papel del consumo de cannabis ciclasa sugiere que esta función reguladora como factor de vulnerabilidad en el desenca- afecta a procesos de naturaleza opuesta den- denamiento de un brote psicótico o en la tro del estriado, indicando un posible papel drogadicción (Andreasson et al., 1987; Nava- para este sistema como un potencial regula- rro et al., 1995; Rodríguez de Fonseca et al., dor de la homeostasis local (Glass y Felder, 1997). La reciente descripción de la apari- 1997b; Maneuf y Brotchie, 1997; Rodríguez ción de sensibilización a psicoestimulantes de Fonseca et al., 1998). La inducción de un en animales tratados crónicamente con el bloqueo funcional del proceso de recaptación agonista CB-1 THC apoya esta hipótesis, y de neurotransmidores derivado de la estimu- lación CB-1 puede afectar a neurotransmiso- refuerza el papel relevante del sistema can- res de naturaleza opuesta, tales como gluta- nabinoide endógeno en los fenómenos que mato y GABA, apoyando nuevamente el papel conducen al establecimiento de la conducta amortiguador de la señal cannabinoide endó- adictiva. En cualquier caso, la administración gena en el estriado. Queda pendiente el iden- crónica de agonistas cannabinoides induce tificar las posibles variaciones regionales en cambios importantes en la funcionalidad de estos mecanismos, así como las condiciones las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas patológicas en las cuales una clara contribu- y mesocorticales. Diana y colaboradores han ción del sistema cannabinoide endógeno demostrado que estas neuronas sufren puede contribuir a mejorar nuestro conoci- cambios adaptativos a resultas de la admi- miento de ciertos trastornos neurológicos. nistración crónica de cannabinoides que se Los hallazgos de investigación tratados en asemejan a los descritos tras la administra- este manuscrito sugieren que el sistema can- ción crónica de etanol u opiáceos. Estos nabinoide endógeno puede servir de objetivo cambios se manifiestan como una reducción para el desarrollo de nuevas estrategias para en la actividad eléctrica espontánea de estas el tratamiento de procesos relacionados con neuronas durante la instauración de absti- la transmisión dopaminérgica. En el campo de nencia a cannabinoides inducida farmacoló- la adicción a drogas, la utilización de agonistas gicamente (mediante la inyección del anta- parciales débiles del receptor CB-1 podría, gonista SR 141716 A) o de manera teóricamente, ayudar a reducir el consumo de espontànea (cese de administración de ago- psicoestimulantes, opiáceos o cannabinoides. nistas CB-1). Este declinar en la actividad Los antagonistas del receptor CB-1 podrían espontànea mesocorticolímbica se asocia al ayudar a reducir el deseo compulsivo de toma estado afectivo negativo, disfórico, que de drogas durante la abstinencia o tras la acompaña al cese de la toma de drogas de misma, especialmente en individuos con alta abuso, y que se considera un factor impor- tasa de consumo. Esta aproximación ya ha tante en el mantenimiento del consumo de sido ensayada con éxito en la dependencia a la droga y en las recaídas. opiáceos o a etanol (Ver Navarro et al., este 90 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

volumen o Rodríguez de Fonseca et al., 1999). servir para reducir la sintomatología negativa De entre los trastornos del movimiento , la asociada a la esquizofrenia, si ésta se debie- enfermedad de Parkinson, las discinesias tarse a la reducción de la señal dopaminèrgica días y las distonías inducidas por neurolépti- en las áreas de proyección corticolímbicas. cos son firmes candidatos a beneficiarse de la Por último, el hecho de que la anandamida terapia basada en el sistema cannabinoide sea un agonista parcial puede evitar los efec- endógeno, junto al síndrome de Gilles de la tos colaterales indeseables producidos por Tourette y la corea de Huntington (Rodríguez los agonistas completos como la catalepsia o de Fonseca et al., 1998). Como una potencial las reacciones de estrés agudas Aunque de la utilidad práctica del modelo podemos propo- rata se ha descrito que el tratamiento crónico ner los agonistas cannabinoides para reducir con THC puede inducir pérdida neuronal en el los efectos indeseados de la L -dopa o agonis- hipocampo, de naturaleza glucocorticoide- tas dopaminérgicos en la enfermedad de Par- dependiente (Landfield et al., 1988), también kinson o en las discinesias tardías asociadas se han descrito acciones neuroprotectoras al uso de neurolépticos, así como antagonis- derivadas de la estimulación del receptor can- tas cannabinoides para reducir la dosis efecti- nabinoide CB-1 in vitro e in vivo (Nagayama et va de L-DOPA o agonistas dopaminérgicos al., 1999). Estos hallazgos indican que un uso necesarios para aliviar la acinesia característi- racional de estas drogas dirigidas al receptor ca de dicha enfermedad (Maneuf et al., 1997; CB-1, puede proteger a las neuronas de dife- Rodríguez de Fonseca et al., 1998). rentes tipos de agresiones. Continuando con Además de los trastornos motores, tam- este razonamiento, compuestos que activa- bién se podrían beneficiar distintas alteracio- sen el receptor CB-1 o incrementasen la libe- nes neuropsiquiátricas de la disponibilidad de ración de endocannabinoides podrían, ade- nuevos compuestos que actuasen sobre los más, tener propiedades preventivas del receptores cannábicos, tales como los nue- deterioro al actuar como neuroprotectores vos antagonistas selectivos, así como del (Por ejemplo, al disminuir la liberación de glu- esclarecimiento de nuevos mecanismos támico o disminuir la neurotoxicidad mediada moleculares y de la identificación de nuevas por los receptores NMDA). dianas farmacológicas, tales como el recientemente descrito transportador de anandami- AGRADECIMIENTOS. da (Beltramo et al., 1997). Este último hallazgo ha abierto múltiples posibilidades. Un ejemplo cardinal pueden ser los síntomas Este trabajo ha sido financiado por los Pro- agudos de la esquizofrenia, que actualmente yectos de la Comunidad de Madrid son atribuidos, entre otros mecanismos, a un (08.5/0013/98 y 05/0024/99), por el Hospital estado hiperdopaminérgico. Si la liberación Psiquiátrico de Ciempozuelos-Orden de San de anandamida también se dispara en áreas Juan de Dios, LA DGICYT, proyecto PM corticales tras la activación de los receptores 96/0047 y La Delegación del Gobierno para el D-2, un aumento de la biodisponibilidad de Plan Nacional Sobre Drogas. Los autores anandamida por medio del bloqueo de la agradecen especialmente la colaboración de recaptación de anandamida o de la hidrólisis los Doctores Luis Miguel García Segura y pueden actuar como terapia antipsicótica. Miguel Angel Gorriti, así como la asistencia Estudios experimentales (Beltramo et al., técnica de Concepción Bailón del Instituto 2000) en animales de laboratorio han demos- Cajal, CSIC, Madrid. trado esta hipótesis, así como la de la norma- lización de la hiperactividad infantil en un REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. modelo de ratas genéticamente hiperactivas. Del mismo modo, la administración crónica Anderson LA, Anderson JJ, Chase TN and Walters de un antagonista del receptor CB-1 podría JR (1995) The cannabinoid agonist WIN 55,212- Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 91

2 and CP 55,940 attenuate rotational behaviour binoid withdrawal. Proc Natl. Acad. Sci. USA, induced by a dopamine D1 but not a D2 ago- 95, 10269-10273 nist in rats with unilateral lesions of the nigros- Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa triatal pathway. Brain Res., 691, 106-114. GL. (1999) Lasting reduction in mesolimbic Andreàsson S, Allebeck P Engström A, Rydberg V , dopamine neuronal activity after morphine (1987) Cannabis and Schizophrenia: a longitudi- withdrawal. Eur. J. Neurosci., 11, 1037-1041. nal study of Swedish conscripts. Lancet, ii, French ED, Dillon K and Wu X (1997) Cannabinoids 1483-1486. excite dopamine neurons in the ventral teg- Beltramo M, Rodríguez de Fonseca F, Navarro M, mentum and substantia nigra. NeuroReport, 8, Calignano A, Gorriti MA, Sadile AG, Giuffrida A, 649-652. Piomelli D. (2000) Reversal of dopamine D-2 Gaoni Y and Mechoulam R (1964) Isolation, structu- receptor-mediated responses by an anandami- re and partial synthesis on an active consti- de transport inhibitor. J. Neuroscience (En tuent of hashish. J Am. Chem. Soc. , 86, 1646- prensa) 1654. Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makri- Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling yannis A and Piomelli D (1997) Functional role C, Cohen D and Morrison D (1988) Facilitation of high-affinity anandamide transport as revea- of brain stimulation reward by ∆9-tetrahydrocan- led by selective inhibition. Science, 277 1094- , nabinol . Psychopharmacol., 96, 142-144. 1097 . Gardner EL and Vorel, RH (1998) Cannabinoid trans- Cadogan AK, Alexander SPH, Boyd EA and Kendall mission and reward-related events.Neurobio- DA (1997) Influence of cannabinoids on electri- logy of Disease. 5, 502-533. cally evoked dopamine release and cAMP Gessa, GL, Melis, M, Muntoni AL, Diana M (1998) generation in the rat striatum. J. Neurochem., Cannabinoids activate mesolimbic dopamine 69, 1131-1137 neurons by an action on cannabinoid CB1 Chen J, Paredes W, Li J, Smith D, Lowinson J and receptors.Eur. J. Pharmacol. 341, 39-44. Gardner EL (1990) Delta-9-tetrahydrocannabi- Giuffrida, A., Parsons, L.H., Kehrr, A., Rodríguez de nol produces naloxone-blockable enhancement Fonseca, F., Navarro, M., Piomelli, D.(1999) of presynaptic basal dopamine efflux in Dopamine activation of endogenous cannabi- nucleus accumbens of conscious, freely- noid signalling in dorsal striatum. Nature Neu- moving rats as measured by intracerebral roscience 2, 358-363. microdialysis. Psychopharmacol., 102, 156-162. Glass M, Brotchie JM and MAneuf YP (1997a) Clifford DB (1983) Tetrahydrocannabinol for tremor Modulation of neurotransmission by cannabi- in multiple sclerosis. Ann. Neurol., 13, 669-671. noids in the basal ganglia. Eur. J. Neurosci., 9, Devane WA, Dysarz FA III, Johnson MR, Melvin LS 199-203. and Howlett AC (1988) Determination and cha- Glass M and Felder C (1997b) Concurrent stimula- racterization of a cannabinoid receptor in rat tion of cannabinoid CB1 and dopamine D2 brain. Mol. Pharmacol., 34, 605-613. receptors augments cAMP accumulation in Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Ste- striatal neurons: evidence for a Gs linkage to venson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum the CB1 receptor. J. Neurosci., 17 5327-5333. , A, Etinger A and Mechoulam R (1992) Isolation Gorriti, M.A., Rodriguez de Fonseca, F .A., Navarro, and structure of a brain constituent that binds M., Palomo, M.(1999) Chronic treatment with to the cannabinoid receptor. Nature, 258, 1946- (-)- delta-9-tetrahydrocannabinol results in sen- 1949. sitization to the psychomotor effects of Dewey WL (1986) Cannabinoid Pharmacology. amphetamine. Eur. J. Pharmacol. 365, 133- Pharmacol. Rev. , 38, 151-178. 142. Diana M, Melis M, Gessa GL (1998) Cannabinoids Grace AA (1991) Phasic versus tonic dopamine activate mesolimbic dopamine neurons by an release and the modulation of dopamine action on cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. system responsivity: a hypothesis for the etio- Pharmacol. 341, 39-44. logy of schizophrenia. Neuroscience, 41, 1-24. Diana M, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL. (1998) Gueudet C, Santucci V, Rinaldi-Carmona M, Soubrié Mesolimbic dopaminergic decline after canna- P and Le Fur G (1995) The CB1 cannabinoid 92 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

receptor antagonist SR 141716A affects A9 Maneuf YP and Brotchie JM (1997) Paradoxical dopamine neuronal activity in the rat. NeuroRe- action of the cannabinod WIN 55,212-2 in sti- port , 6, 1293-1297. mulated and basal cyclic AMP accumulation in Halikas JA, Weller RA, Mouse CL and Hoffman RA rat globus pallidus slices. Br. J. Pharmacol., (1985) A longitudinal study of marijuana effects. 120, 1397-1398. Int. J. Addiction, 20, 701-711. Maneuf YP Crossman AR and Brotchie JM (1996) , Hampson RE, Evans GJO, Mu J, Zhuang S, King Modulation of GABAergic transmission in the VC, Childers SR and Deadwyler SA (1995) Role globus pallidus by the synthetic canabinoid of cyclic AMP dependent protein kinase in can- WIN 55,212-2. Synapse, 22, 383-385. nabinoid receptor modulation of potassium “A- Maneuf YP Crossman AR and Brotchie JM (1997) , current” in cultured hippocampal neurons. Life The cannabinoid receptor agonist WIN 55,212- Sci., 56, 2081-2087 2 reduces D2, but not D1, dopamine receptor- Herkenham M, Lynn AB, de Costa BR and Richfield mediated alleviation of akinesia in the reserpi- EK (1991) Neuronal localization of cannabinoid ne-treated rat model of Parkinson’s disease. receptors in the basal ganglia of the rat. Brain Exp. Neurol., 148, 265-270 Res, 547 267-274. , Martín-Calderón JL, Muñoz RM, Villanúa, del Arco I, Herkenham M, Lynn AB, Little MD, Johnson MR, Moren JL, Rodríguez de Fonseca F and Navarro Melvin LS, de Costa BR and Rice (1990) Canna- M (1998) Characterization of the acute endocri- binoid receptor localization in brain. Proc. Natl. ne actions of HU-210, a potent synthetic canna- Acad. Sci. USA., 87 1932-1936. , binoid in rats. Eur. J. Pharmacol. 344, 77-86. Howlett AC (1995) Pharmacology of cannabinoid Matsuda LA, Bonner TI and Lolait SJ (1993) Locali- receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35, zation of Cannabinoid Receptor mRNA in rat 607-634. brain. J . Comp. Neurol., 327 535-550 , Knudsen P and Vilmar P (1984) Cannabis and neu- Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC roleptics agents in schizophrenia. Acta and Bonner TI (1990) Structure of a brain can- Psychiatr. Scand., 69, 162-174. nabinoid receptor and functional expression of Landfield PW, Cadwallader LB and Vinsant S (1988) the cloned cDNA. Nature, 346, 561-564. Quantitative changes in hippocampal structure Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky following chronic exposure to ∆9-tetrahydrocan- M, Kaminski NE, Schatz AR, Gopher A, Almog nabinol: possible mediation by glucocorticoid S, Martin BR, Comton DR, Pertwee RG, Griffin systems.Brain . Res., 443, 47-62. G, Bayewitch M, Barg J and Vogel Z (1995) Le Moal M and Simon H (1991) Mesocorticolimbic Identification of an endogenous 2-monoglyceri- dopaminergic network: functional and regula- de present in canine gut that binds to cannabi- tory roles. Physiol. Rev., 71, 155-234. noid receptor. Biochem. Pharmacol., 50, 83-90. Leweke, FM, Giuffrida, A, Wurster, U, Emrich, HM Nagayama, T., Sinor, A.D., Simon, R.P Cheen, J., ., and Piomelli, D (1999) Elevated endogenous Graham, S.H., Jin, K., Greenberg, D.A. (1999) cannabinoids in schizophrenia. NeurReport 10, Cannabinoids and neuroprotection in global 1665-1669. and focal cerebral ischemia and in neuronal cul- Mackie K, and Hille B (1992) Cannabinoids inhibit N- tures. J.Neurosci. 19, 2987-95. type calcium channels in neuroblastoma-glioma Navarro, M, Cowen, J, Carrera, MRA, del Arco, I., cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 3825-3829. Villanúa, MA, Martin Y, Roberts, AJ, Koob, GF Mailleux P and Vanderhaeghen JJ (1992) Distribu- and Rodriguez de Fonseca, F (1998) CB1 can- tion of neuronal cannabinoid receptor in the nabinoid receptor antagonist-induced opiate adult rat brain: a comparative receptor binding withdrawal in morphine-dependent rats. Neuro- radioautoagraphy and in situ hybridization histo- Report, 9, 3397-3402. chemistry. Neuroscience, 48, 655-688. Navarro M, Fernandez-Ruiz JJ, de Miguel R, Hernan- Mailleux P and Vanderhaeghen JJ (1993) Dopami- dez ML, Cebeira M and Ramos JA (1993) Motor nergic regulation of cannabinoid receptor disturbances induced by an acute dose of delta- mRNA levels in the rat caudate-putamen: An in 9-tetrahydrocannabinol: possible involvement of situ hybridization study. J. Neurochem., 61, nigrostriatal dopaminergic alterations. Pharma- 1705-1712. col. Biochem. Behav., 45, 291-298. Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 93

Navarro M, Hernández E, Muñoz RM, Del Arco I, after chronic ∆9-tetrahydrocannabinol treat- Villanúa MA, Carrera MRA and Rodríguez de ment. Pharmacol. Biochem. Behav. , 47 33-40. , Fonseca F (1997) Acute administration of the Rodríguez de Fonseca, F .A., Martín-Calderón, J.L., CB1 receptor antagonist SR 141716A induces Del Arco, I., Gorriti, M.A.,Navarro, M.(1998) anxiety-like responses in the rat. NeuroReport , Role of the endogenous cannabinoid system in 8, 491-496. the regulation of motor activity.Neurobiology of Ng Cheong Ton JM, Gerhardt SA, Freidman M, Disease 5, 483-501. Etgen A, Rose GM, Sharlegg NS and Gardner Rodríguez de Fonseca F, Martín-Calderón JL, EL (1988) The effect of delta-9-tetrahydrocanna- Mechoulam R and Navarro M (1994b) Repea- binol on potassium-evoked release of dopami- ted stimulation of D-1 dopamine receptors ne in the rat caudate nucleus: an in vivo elec- enhances (-)-11-hydroxy-?8-tetrahydrocannabi- trochemical and in vivo microdialysis study. nol-dimethylheptyl-induced catalepsy in male Brain Res., 451, 59-68. rats. NeuroReport, 5, 761-765. Nuñez-Domínguez LA and Gurpegui-Fernández de Rodríguez de Fonseca FA, Roberts AJ, Bilbao A, Legaria M (1997) Cannabis psychosis: a five Koob GF Navarro M. (2000) Cannabinoid recep- , year follow-up study. International Meeting on tor antagonist SR 141716 A decreases operant Interactive Monoaminergic Brain Disorders. ethanol self-administration in rats exposed to October 8-12, 1997 P3.5, pp 76. , ethanol-vapor chambers. Acta. Pharmacol. Sini- Ong, W.Y. and Mackie, K. (1999) A light and elec- ca, 20, 1109-1114. tron microscopic study of the CB1 cannabinoid Rodríguez de Fonseca, F Wenger, T., Navarro, M.; .; receptor in primate brain. Neuroscience 92, Murphy, L.L.(1999) Effects of THC on VIP-indu- 1177-1191. ced prolactin secretion in pituitary cultures: evi- Pertwee RG and Greentree SG (1988) Delta-9- dence for the presence of functional cannabi- tetrahydrocannabinol-induced catalepsy in noid receptors in pituitary cells. Brain Res. 841, mice is enhanced by pretreatment with fluraze- 114-122. pam or chlordiazepoxide. Neuropharmacol., 27 , 485-491. Romero J, García-Palomero E, Fernández-Ruiz JJ, and Ramos JA (1995) Involvement of GABA-B Piazza PV and Le Moal M (1996b) Pathophysiologi- receptors in the motor inhibition produced by cal basis of vulnerability to drug abuse: role of agonists of brain cannabinoid receptors.Behav. an interaction between stress, glucocorticoids Pharmacol., 7 299-302. , and dopaminergic neurons. Ann. Rev. Pharma- col. Toxicol., 36, 359-378. Sañudo-Peña MC, Patrick SL, Patrick RL and Walker JM (1996) Effects of intranigral cannabinoids Rinaldi-Carmona M, Barth F Héaulme M, Shire D, , on rotational behavior in rats: interactions with Calandra B, Congy C, Martinez S, Maruani J, the dopaminergic system. Neurosci. Lett., 206, Néliat G, Caput D, Ferrara P Soubrié, Breliére , 21-24. JC and Le Fur G (1994) SR 141716A a potent and selective antagonist of the brain cannabi- Sañudo-Peña MC, and Walker JM (1997) Role of noid receptor. FEBS Lett., 350, 240-244. the subthalamic nucleus in cannabinoid actions in the substantia nigra of the rat.J. Neurophy- Rodríguez de Fonseca F Carrera MRA, Navarro M, , siol., 77 1635-1638. , Koob GF and Weiss F (1997) Activation of corticotropin-releasing factor in the limbic system Sañudo-Peña, M.C. and Walker, J.M. (1998). Effects during cannabinoid withdrawal. Science, 276, of intrapallidal cannabinoids on rotational beha- 2050-2054. vior in rats. Interaction with the dopaminergic Rodríguez de Fonseca F, Fernandez-Ruiz JJ, system. Synapse 28, 2-32. Murphy LL, Cebeira M, Steger RW, Bartke A Sim, L.J., Selley, D.E., Dworkin, S.I. and and Ramos A (1992) Acute effects of ∆9- Childers,S.R.(1996) Effects of chronic morphine tetrahydrocannabinol on dopaminergic activity administration on mu opioid receptor-stimula- in several rat brain areas. Pharmacol. Biochem. ted [35S]GTPgS autoradiography in rat brain. J. Behav. 42, 269-275. Neurosci., 16, 2684-2692 . Rodríguez de Fonseca F, Gorriti MA, Fernández- Steiner, H., Bonner, T.I., Zimmer, A.M., Kitai, S.T. Ruiz JJ, Palomo T and Ramos JA (1994a) Down and Zimmer, A. (1999) Altered gene expression regulation of rat brain cannabinoid binding sites in striatal projection neurons in CB1 cannabi- 94 Adicción y sistema cannabinoide endógeno

noid receptor knockout mice. Proc. Natl. Acad. Tanda, G, Pontieri, FE, Di Chiara, G (1997) Cannabi- Sci. 96, 5786-5790. noid and heroin activation of mesolimbic dopa- minetransmission by a common mu1 opioid Stella N, Schweitzer P and Pomelli D (1997) A receptor mechanism. Science 76, 2048-2050. second endogenous cannabinoid that modula- Tersigni T and Rosemberg HC (1996) Local pressu- tes long-term potentiation. Nature, 388, 773- re application of cannabinoid agonists increa- 777. ses spontaneous activity of rat substantia nigra pars reticulata neurons without affecting res- Surmeier DJ, Song WJ and Yan Z (1996) Coordina- ponse to iontophoretically-applied GABA. Brain ted expression of dopamine receptors in neos- Res., 733, 184-192 triatal medium spiny neurons. J. Neurosci. , 16, Tsou, K., Sañudo-Peña, M.C., Mackie, K., Walker, 6579-6591. J.M. (1998) Immunohystochemical distribution Rodriguez de Fonseca, F Navarro, M. .; 95

Cannabinoides y conducta adictiva NAVARRO, M.; RODRIGUEZ DE FONSECA, F. Departamento de Psicobiología. Instituto Universitario de Drogodependencias Dirigir correspondencia: Miguel Navarro. Departamento de Psicobiología. Instituto Universitario de Drogodependencias. Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid. 28223 Madrid. Resumen Summary Los cannabinoides son compuestos psicoactivos Cannabinoids are the psicoactive compounds presentes en el cannabis y que actúan en el sistema found in cannabis preparations. They act through the nervioso a través de receptores específicos de mem- activation of specific membrane receptors termed brana, los receptores CB-1. Estos receptores están cannabinoid CB-1 receptors. These receptors are loca- situados en neuronas de muchos circuitos encefáli- ted in neurons of multiple encephalic circuits, inclu- cos, incluyendo el sistema de recompensa cerebral. ding the reward system. This reward system is essen- Este sistema es clave para entender la conducta adic- tial for the outcome of the addictive behavior, and it is tiva, y de él forman parte las neuronas dopaminérgi- composed of several circuits including the mesote- cas mesotelencefálicas, así como algunas neuronas lencephalic dopaminergic system and telencephalic peptidérgicas de entre las que destacan las neuronas peptidergic neurons such as enkephalinergic cells encefalinérgicas. Los cannabinoides, al igual que el .Cannabinoids activate mesotelencephalic dopaminer- resto de las drogas de abuso, activan las neuronas gic neurons and lower intracranial self stimulation mesotelencefálicas y disminuyen el umbral de recom- thresholds, as do major abused drugs. Like cocaine, pensa cerebral. Del mismo modo que la cocaína, los ethanol or the opiates, cannabinoids induce conditio- opiáceos o el etanol, estos compuestos inducen con- ned place preference and are self-administered by ductas de autoadministración en animales de experi- laboratory rodents. Chronic administration of cannabi- mentación y provocan condicionamiento de lugar pre- noids results in tolerance and dependence, as well as ferencial. La administración crónica de cannabinoides in neuroadaptions in brain reward circuits that resem- provoca tolerancia y dependencia, e induce neuroa- ble those found for major drugs of abuse. A specific daptaciones en el circuito de la recompensa que son biochemical and behavioural withdrawal syndrome idénticas a las inducidas por la principales drogas de can be observed in cannabinoid-dependent animals. abuso y que se pueden poner de manifiesto median- Cannbinoids act sinergically with endogenous opioid te el cese de la administración de estos compuestos peptides, specially with the enkephalin-F-opioid (síndrome de abstinencia comportamental y bioquími- system. co específico). Los cannabinoides actúan sinérgica- This interaction could even help to open new the- mente con el sistema opioide endógeno, en especial rapeutic doors to heroin and alcohol addiction. con el sistema encefalinas-receptor-F -opioide, lo que les permite actuar como factores de vulnerabilidad en Key words: cannabis, cannabinoid system, addiction, el desarrollo de la conducta adictiva. La existencia de dopamine, reward system, animal models, una interacción opioide-cannabinoide permitirá abrir opiods, brain, dependence. nuevas puertas terapéuticas para la adicción a heroína y a etanol. Palabras clave: cannabis, sistema cannabinoide, adic- ción, dopamina, sistema de recompensa, modelos animales, opiaceos, cerebro, dependencia. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 97

a utilización médica de las preparaciones dos últimas décadas sobre la transmisión L de la planta cannabis sativa (hashish, marihuana y bhang) se ha podido constatar que data desde hace 4000 años en docu- cannabinoide (Tabla 1). La característica farmacológica de los cannabinoides, a diferencia de otros fármacos, mentos de la medicina asiática, aunque su no viene definida por un efecto particular sino uso recreacional y hedonista sea probable- más bien por un perfil farmacológico que mente anterior. En este sentido, hay desde consta de la tétrada: analgesia, catalepsia, las descripciones realizadas por Heródoto del hipotermia y alteración de la actividad loco- uso ritual del cannabis por los escitas, pueblo motora. Sin embargo, todavía las propieda- asiático muy guerrero del s. VII a. de J.C., a des reforzadoras de los cannabinoides psico- las de aquellos caballeros medievales creados por el viejo de la montaña (los hashas- activos permanecen sujetas a un intenso hins) o las imágenes de los conciertos de debate social y científico, hasta conocer con rock de los años 60, en las que siempre esta- mejor detalle qué propiedad reforzadora proba presente el consumo masivo de esta pia poseen y qué mecanismo neurobiológico droga. comparten con el resto de las drogas de abuso. Desde las mil y una noches hasta los cuen- tos de Cornell Woolrich, la literatura tiene pre- Ese interés deriva de dos aspectos princi- sente los efectos distorsionantes del canna- pales: En primer lugar, porque las preparacio- bis sobre la percepción, la emoción, la nes de cannabis sativa siguen siendo las más memoria y el peculiar mito del estímulo consumidas en el mundo con respecto al sobre la creatividad artística. resto de drogas de abuso ilegales; y en A partir del aislamiento y síntesis en 1964 segundo lugar, porque actúan a través de un del ∆9-tetrahidrocannabinol (THC), constitu- sistema propio de señalización neuronal muy yente psicoactivo principal de la planta, reali- ubicuo en el SNC y fuera de él, con importan- zado por Gaoni y Mechoulam hasta finales de tes implicaciones neurobiológicas y psicobio- los ochenta, la base neurofarmacológica del lógicas; por lo que su mejor compresión arro- THC ha constituido un misterio y un desafío jará luz en la etiopatogenia de algunas para la ciencia y todavía en la actualidad no se enfermedades neuropsiquiátricas, entre las conoce qué dimensión neurocientífica pue- que una de ellas, bien puede ser la conducta den suponer los avances realizados en estas adictiva. Tabla 1. PRINCIPALES AVANCES EN LA INVESTIGACIÓN RELACIONADA CON EL SISTEMA CANNÁBICO ENCEFÁLICO (referencias bibliográficas en el monográfico Neurobiology of Disease Experimental Neurology, 5(6), diciembre 1998). EVENTO FECHA USO MÉDICO DEL CANNABIS 3000 años a J.C. en la medicina tradicional asiática AISLAMIENTO PRINCIPIOS PSICOACTIVOS 1964 CANNABINOIDES SINTÉTICOS 1980-1988 IDENTIFICACIÓN DEL RECEPTOR CB1 1988 CARTOGRAFÍA CEREBRAL CB1 1990 CLONAJE DEL RECEPTOR CB1 1990 NEUROFARMACOLOGÍA DEL CB1 1988-1995 AISLAMIENTO Y BIOQUÍMICA ANANDAMIDA 1992-1995 NEUROFARMACOLOGÍA ANANDAMIDA 1993-1997 SÍNTESIS ANTAGONISTA SR-141716A 1994 AISLAMIENTO Y FUNCIÓN DEL 2-Ara-G 1995-1997 NEUROANATOMÍA FUNCIONAL DEL CB1 1996-1997 SISTEMA DE RECAPTACIÓN ANANDAMIDA 1997 98 Cannabinoides y conducta adictiva

REFUERZO Y RECOMPENSA tan el refuerzo negativo, que también aumenta la probabilidad de repetir la autoadministra- Todos los mamíferos necesitan conseguir ción, incrementando la expectativa de termi- una variedad de elementos situados en el nar o disminuir la condición desagradable. entorno para sobrevivir, de modo que a medi- Los refuerzos inducen estados emocionales da que se va conociendo el valor de cada subjetivos, que cuando son placenteros se estímulo (alimento, información, sexo, etc…) les denomina recompensa. como factor de supervivencia aumenta la Desde el trabajo pionero de Olds y Milner aproximación a él y su consumo (reforzado- en 1954 con el descubrimiento en primates res). Esa capacidad se ha ido adquirido evolu- de los circuitos cerebrales del refuerzo y la tivamente y explica porqué los reforzadores recompensa, hay una gran cantidad de inves- son factores motivacionales principales, que tigaciones relacionadas con estos fenómenos seleccionan e inician los actos voluntarios y sus implicaciones neurobiológicas y psico- orientando y gobernando la conducta para biológicas. La recompensa contribuye al alcanzar aquellos objetivos establecidos aprendizaje y mantenimiento de las conduc- voluntariamente. tas preparatoria (de acercamiento) y consu- La selección de un refuerzo se elabora a matoria, que sirven para seleccionar y conse- partir de opciones comportamentales, en vir- guir los componentes más importantes del tud a tres factores: el valor motivacional del entorno y contribuyen a que la supervivencia refuerzo, que depende de la cualidad, magni- y adaptación sean más eficientes. tud y probabilidad con la que el refuerzo vuel- Los efectos recreacionales y la predisposi- va a aparecer, del estado emocional o moti- ción al consumo abusivo de las drogas derivan vacional que posea el individuo y de la de las propiedades de aumentar la activación presencia de alternativas disponibles. En de los mecanismos reforzadores cerebrales y este caso, cuando existen varias opciones parece ser la propiedad común y esencial de que compiten entre sí, puede predecirse la todas ellas, produciendo efectos subjetivos opción elegida en función a las expectativas que constituyen, según la jerga, el high, rush o que genera cada una de ellas en el individuo subidón que deriva de la capacidad de las dro- (Schultz et al., 1997). gas de abuso de inducir refuerzo positivo y es El deseo de un refuerzo puede representar la consecuencia de actuar directa e indirecta- un indicador de afecto o preferencia (refuerzo mente sobre los citados circuitos, donde la positivo), que en el caso del consumo de dro- distribución de los receptores cannabinoides gas de abuso lo representa la búsqueda de (CB1) coincide en aquellas áreas directamente un sabor, de efectos euforizantes, o sensa- implicadas en el circuito de la recompensa ciones subjetivas agradables una vez consu- cerebral (Henkerham, 1992). mida. Los consumidores de cannabis reflejan un incremento de la sensación de bienestar, euforia moderada, relajación y alivio de la LOS CANNABINOIDES INTERACCIONAN ansiedad, pocas personas que fuman social- CON EL SUBSTRATO NEUROBIOLÓGICO mente marihuana buscan intensificar las DEL REFUERZO POSITIVO emociones, la distorsión sensorial, alucinaciones moderadas o la ansiedad, que son pro- Mediante numerosos estudios neurofar- pias del consumo de dosis elevadas (Abood y macológicos, se ha establecido la implicación Martin, 1992). del sistema dopaminérgico en los efectos También el consumo de haschish se hace reforzadores de las drogas de abuso. La mag- para evitar el estado aversivo por las conse- nitud de la recompensa muestra una relación cuencias del consumo prolongado o para estrecha con el grado de activación de la vía mitigar trastornos preexistentes de la perso- dopaminérgica ascendente mesolímbicacorti- nalidad o del temperamento, que represen- cal, originada en el área tegmental ventral, y Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 99

que proyecta a estructuras corticales anterio- accumbens, cuya división consta de la porción res y subcorticales del sistema límbico (Cor- central o core y la más ventromedial o shell. bett y Wise, 1980). El núcleo accumbens ofrece cambios pre- Existen múltiples evidencias que ponen de cisos en la transmisión dopaminérgica en la manifiesto que los mecanismos responsa- porción del shell y del core en respuesta a bles de la recompensa dependen de la inte- estímulos apetitivos o aversivos. De manera gridad funcional del citado sistema dopami- que aquellos estímulos apetitivos inusuales, nérgico y de sus conexiones (Fray et al., imprevistos o incondicionados provocan una 1983) y su activación está íntimamente aso- respuesta importante en el shell, mientras ciada con los efectos reforzadores positivos que la respuesta es muy pobre cuando el de las drogas de abuso, puesto de manifiesto estímulo es aversivo o si cualquiera de ellos mediante muchos paradigmas comportamen- es habitual o previsto. tales que evaluan las propiedades reforzado- Sin embargo, el core responde a estímulos ras positivas de las diferentes drogas de motivacionales genéricos o aversivos e incluso abuso (Gardner, 1997). la respuesta puede sensibilizarse si el estímu- Éste sistema esta compuesto por dos pro- lo aversivo se repite (Salamone et al., 1999). yecciones principales: La vía nigroestriatal, Estas diferencias funcionales del núcleo que desde la pars compacta de la substancia accumbens sugieren que la respuesta adap- nigra proyecta al núcleo caudado de los gan- tativa dopaminérgica del shell se produce glios basales y la vía mesolímbicacortical que esencialmente frente a la adquisición (apren- desde el área tegmental ventral proyecta al dizaje); mientras que, el core responde a la núcleo accumbens, el tubérculo olfatorio, el expresión de la motivación (respuesta). córtex frontal y amígdala. Este último circuito, es el que primariamente está implicado en A este respecto, no existe una idea con- las acciones reforzadoras positivas de las dro- creta del lugar donde los cannabinoides esti- gas de abuso (Corbett y Wise, 1980). mulan los receptores CB1 situados en las La vía mesolímbicacortical es la más sensi- neuronas dopaminérgicas, ni qué papel repre- ble a los efectos agudos de los cannabinoi- sentan los receptores D1 y D2 en la respues- des, como demostró el grupo de E. Gardner ta por la estimulación de la vía mesolímbica- por el aumento del flujo dopaminérgico en el cortical ejercidad por los cannabinoides; núcleo accumbens tras la administración de aunque se ha puesto de manifiesto que tras dosis bajas de THC, y también, mediante la administración intravenosa de cannabinoi- registros extracelulares directos se ha podido des existe un incremento notable de dopami- establecer que tras la administración de ago- na en ambas porciones del núcleo accum- nistas CB1 se incrementa la actividad de las bens, más intensamente en el shell al igual neuronas dopaminérgicas del área tegmental que sucede con otras drogas de abuso ventral (French, 1997), unido a un aumento (Tanda et al., 1997). de la liberación de dopamina en otras áreas Esta respuesta no se afecta bloqueando los de proyección mesolímbicas (Chen et al., receptores CB1 con el antagonista SR141716A 1990, Gardner y Vorel, 1998). Sabemos que en el área tegmental ventral (Gueudet et al., las drogas de abuso tienen propiedades refor- 1995), mientras que si lo hace con antagonis- zadoras o de recompensa, aunque se presta tas del receptor µ (naloxona, naloxonacina), evi- poca atención a los mecanismos psicobiológi- tándose la liberación de dopamina, muy proba- cos subyacentes a dichos efectos. blemente sea debido a través de las neuronas Las propiedades reguladoras de la transmi- del área tegmental ventral (Tanda et al., 1997), sión dopaminérgica frente a los reforzadores, aunque también pudiera ser en las terminales ya sean estímulos naturales (alimentos, estí- que proyecta al núcleo accumbens (Gardner y mulos sexuales, etc…) o drogas de abuso, Vorel, 1998), o también cabe la posibilidad que dependen de qué porción se active del núcleo actúe por estimulación transináptica. 100 Cannabinoides y conducta adictiva

Por otra parte, resulta interesante destacar el refuerzo, la dependencia, el síndrome de la asociación entre las acciones de los canna- abstinencia y la recaída, y también facilitan la binoides y la respuesta al estrés. Como antes identificación de aquellos mecanismos neuro- hemos indicado, los agonistas cannabinoides biológicos que intervienen en los citados activan la vía mesolímbicacortical, y para ello fenómenos desde el nivel molecular al com- dependen de la respuesta adrenal liberando portamental. En este sentido, los cannabinoi- glucocorticoide. Dado que el estrés agudo se des, como el resto de las drogas de abuso, asocia con una activación mesolímbicacorti- comparten una serie de características comu- cal mediada por receptores glucocorticoideos nes, que analizaremos a continuación. presentes en neuronas dopaminérgicas de la Primero, aumentan la recompensa induci- citada vía (Piazza et al., 1996), puede enten- da bajo el paradigma conocido como autoes- derse que los canabinoides son equivalentes timulación eléctrica intracraneal (AEIC), a los a estresores químicos puesto que activan el animales entrenados a presionar una palanca eje adrenal a través de la liberación de ACTH en una caja operante, se les implanta electro- (Martín-Calderón, et al., 1998), induciendo dos en el haz prosencefálico medial y son una respuesta comportamental similar al capaces de autoestimularse pequeñas des- estrés (Rodríguez de Fonseca et al., 1996), ya cargas eléctricas al activar la palanca, de que el núcleo central de la amígdala y el modo que este paradigma permite conocer el núcleo paraventricular del hipotálamo, que umbral de recompensa cerebral que tiene un participan íntimamente en esta respuesta animal en cada situación experimental. emocional, presentan ambos receptores CB1 En 1988 el grupo de Elliot Gardner demos- (Navarro et al., 1997). traron con este paradigma, que las ratas Lewis Teniendo en cuenta que la actividad dopa- eran las más sensibles al efecto reforzador del minérgica mesoaccubal puede organizarse a THC a dosis bajas, de manera que la adminis- modo de una cadena fisiopatológica, y da tración intravenosa de 1,5 mg/Kg de peso de base a la vulnerabilidad a las drogas de abuso THC, disminuye el citado umbral, como ocurre (Piazza y Le Moal, 1996), y si la activación con otras drogas de abuso, como el etanol, mesolímbicacortical inducida por cannabinoi- heroína, cocaína y nicotina, que también dismi- des depende de la activación del eje adrenal, nuyen el citado umbral tanto más cuanto más puede dar pie al soporte epidemiológico de refuerzo positivo poseen (Gardner y Lowinson, que el consumo de cannabis es un factor de 1991); asímismo, y complementariamente, la vulnerabilidad a los efectos adictivos de las administración de 1.0 mg/Kg de THC, disminu- drogas de abuso o a la propensión de la for- ye la frecuencia de estimulación eléctrica intra- mación de hábitos tóxicos (Gardner y Vorel, craneal, que como el anterior, es otro índice 1997); así como el hecho de aquellas observa- adictivo (Lepore et al., 1996). ciones clínicas que establecen que el consu- En segundo lugar, está ampliamente cons- mo de cannabis provoca una predisposición al tatado por numerosos equipos de investiga- inicio de enfermedades neuropsiquiátricas, ción que la administración aguda de agonistas como la psicosis (Andreasson et al., 1987; del receptor CB1 aumenta la activación basal Emrich et al., 1997). de las neuronas dopaminérgicas de aquellos circuitos relacionados con el refuerzo y la CANNABINOIDES Y PARADIGMAS COM- recompensa, y también lo hace la síntesis, la PORTAMENTALES ADICTIVOS liberación basal o la inhibición de la recapta- ción dopaminérgicas (Poddar y Dewey, 1980; Los modelos animales evalúan las propie- Navarro et al., 1993 y Tanda et al., 1997). Parti- dades reforzadoras que tienen las drogas de cularmente aumenta la activación dopaminér- abuso y permiten comparar la capacidad adic- gica en la porción del shell del núcleo accum- tiva de las mismas, estableciendo grados bens, donde parece probable que esta ruta entre los posibles factores que contribuyen en neuroquímica actúe como un filtro de entrada Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 101

de las señales nerviosas generadas en el sis- Hasta hace poco no se había conseguido tema límbico, mediando los aspectos motiva- evaluar que los cannabinoides tuvieran esa cionales que conducirían a que los estímulos capacidad, sin embargo, parece que el THC asociados a su consumo cobren un significa- tiene efecto apetitivo pero muy dependiente do emocional especial del que antes carecían, de la dosis administrada, de modo que con 1 facilitando la formación de hábitos tóxicos mg/Kg produce un efecto CLP potente, mien- (Gardner y Vorel, 1998). Estos efectos son tras que por el contrario, entre las dosis 2 a 4 ampliamente reconocidos como lo más carac- mg/Kg induce aversión (Lepore et al., 1995); terístico de las acciones agudas de las princi- de manera similar, el efecto del THC es pales drogas adictivas (Koob et al., 1998). dependiente del tiempo que transcurre desde el emparejamiento con el entorno y el En tercer lugar, bajo el paradigma de auto- consumo de THC. En humanos sucede un administración intravenosa que es un paradig- fenómeno paralelo, en el que el tiempo y la ma clásico para la evaluación de la capacidad dosis son factores determinantes para que el adictiva de las drogas de abuso, el grupo de THC tenga efecto condicionante de lugar o Walter Fratta ha conseguido que ratones se aversivo (Noyes et al., 1975, Raft et al., 1977 autoadministren un potente agonista canna- y Laszlo et al, 1981). binoide, el de WIN-55,212-2 (0.1 mg/Kg), mientras que ratones transgénicos, que care- Desde una amplia variedad de datos y cen genéticamente del receptor CB1, bajo paradigmas, con independencia de los diferentes grupos de investigación, parece claro idénticas condiciones experimentales no son que los cannabinoides activan los circuitos capaces de autoadministrarse la droga y care- implicados en el refuerzo/recompensa de los cer de aquellos efectos farmacológicos rela- mamíferos bajo diferentes parámetros elec- cionados con el efecto adictivo de las accio- trofisiológicos, neuroquímicos o comporta- nes agudas o crónicas de la misma (Ledent mentales de modo no diferente al resto de et al., 1999). Esto supone una mediación de drogas de abuso, aunque durante un tiempo los efectos reforzadores de los cannabinoides se les ha considerado como drogas de abuso a través del receptor CB1. El hecho de que el atípicas por no haber podido demostrar hasta THC no haya podido generar este mismo el momento que el THC tiene propiedades paradigma en otras especies, como lo hacen similares al resto. Es probable que las dificul- la nicotina, etanol, heroína o cocaína; puede tades en la demostración del incumplimiento obedecer probablemente a razones farmaco- del THC de los mismos criterios adictivos que cinéticas entre el WIN-55,212-2 y otros can- otras drogas de abuso, sean debidas a varios nabinoides (Martellota, et al., 1998), más que factores, entre los que pueden estar los efec- a razones de tipo farmacodinámicas. tos motores depresores, los componentes En cuarto lugar, los cannabinoides pueden aversivos, las características farmacocinéti- inducir condicionamiento de lugar preferen- cas derivadas de su liposolubilidad y la falta cial (CLP), un modelo animal en el que el estí- de modelos experimentales. mulo que representa el entorno donde se le administra la droga, se asocia a los efectos de búsqueda o deseo de la misma. En numerosos estudios se ha demostrado que los CANNABINOIDES Y DEPENDENCIA estímulos neutros asociados a otros contingentes (autoadministración intracraneal o ¿Los cannabinoides son capaces de inducir intravenosa) o con los no contingentes (expe- efectos crónicos similares a los que provocan riencia de sensaciones subjetivas del medio el resto de las principales drogas de abuso? externo o interno) adquieren propiedades La investigación puede responder afirmativa- reforzadoras similares a las que tienen las tivamente si cumplen una serie de requisitos, drogas de abuso primariamente. entre los cuales tenemos los siguientes: En 102 Cannabinoides y conducta adictiva

primer lugar, los cannabinoides son capaces mediante microdiálisis cerebral (Rodríguez de de inducir tolerancia a los principales efectos Fonseca et al., 1997) en el que participan farmacológicos en la mayoría de especies y también otras estructuras límbicas puesto de también en el humano. Aunque no se pre- manifiesto por el incremento de la inmunore- senta por igual a todos los efectos, existe actividad Fos en áreas corticales (hipocampo una tolerancia cruzada entre los distintos gru- y piriforme), tronco cerebral (ATV, locus coe- pos de cannabinoides, pero es mucho más ruleus, núcleo del tracto solitario, substancia prolongada que la observada frente a otras nigra, núcleos pericacueductales), hipotálamo drogas de abuso, como la inducida por los (núcleo paraventricular, supraquiasmático, opioides (Dewey, 1986). supraóptico), núcleo anterior paraventricular En segundo lugar, los cannabinoides indu- del tálamo y los ganglios basales; todas las cen dependencia, evidenciada por el grupo estructuras implicadas en los mecanismos dirigido por Michael Walker en 1995, manifes- neurobiológicos del estrés. Estas consecuen- tando un conjunto de síntomas similares a cias, son similares a las acontecidas durante los observados durante el síndrome de absti- el síndrome de abstinencia a etanol, cocaína nencia a opioides, como son: la sacudida cor- y opiáceos y explican, en parte, el estado poral (wet-dog shake) el autoacicalamiento emocional común de los efectos cerebrales (self-grooming) tras la administración de un de la dependencia (Koob, et al, 1998). antagonista cannabinoide, después de admi- Y en cuarto lugar, se ha podido implicar el nistración crónica de 15 mg/Kg i.p. de THC. El sistema dopaminérgico mesolímbicocortical síndrome de abstinencia, aparece como un en las consecuencias aversivas del síndrome conjunto de síntomas y signos, caracteriza- de abstinencia a cannabinoides en ratas, pro- dos por breves secuencias motoras frecuen- duciéndose cambios plásticos en las neuro- temente interrumpidas antes de alcanzar el final de las mismas en las que se incluyen nas dopaminérgicas situadas en el ATV que síntomas como frotamiento facial con las proyectan al núcleo accumbens, este fenó- patas delanteras y temblor de estas, secuen- meno, se ha podido poner de manifiesto cias de rascado, vocalizaciones, etc…; y otros mediante la reducción de la actividad electro- síntomas como ptosis palpebral, piloerección, fisiológica en las citadas neuronas (Diana et diarrea, hipertermia y postura corporal anó- al., 1998).Curiosamente, similares cambios mala, no observándose pérdida de peso ocurren en el síndrome de abstinencia al eta- (Tsou et al., 1995). nol (Diana et al., 1993) y a la morfina (Diana et al., 1999). Posteriormente, otros autores han podido ratificar esos resultados (Aceto et al., 1995) Es probable que el fenómeno de la absti- en otras especies (Fredericks & Benowitz, nencia no se haya observado hasta contar 1980, Beardlsley et al., 1986 y Hutcheson et con un antagonista específico del receptor al., 1998). CB1 y a la redistribución que sufren los can- En tercer lugar, a los síntomas comporta- nabinoides debido a su elevada hidrofobici- mentales específicos se asocia un conjunto dad que les hace depositarse en el tejido de fenómenos neuroquímicos y neuroendo- graso y tener una semivida muy prolonga, crinos similares a lo sucedido con otras dro- este detalle farmacocinético impide una caída gas de abuso, ya que tras la exposición cróni- brusca en los niveles plasmáticos (Dewey et ca con otros agonistas cannábico muy al., 1984), llegando a estar presente el THC selectivo del receptor CB1 una vez adminis- en el receptor durante un tiempo mayor inclu- trado el antagonista SR141716A se experi- so que al plasmático (Seth y Sinha, 1991) y menta la misma manifestación comporta- evita que espontáneamente aparezca un mental con un curso temporal similar al fenómeno abrupto y severo de abstinencia, a incremento de los niveles extracelulares del diferencia de lo que sucede con otras drogas CRF en la amígdala cerebral, medidos in vivo, de abuso de semivida mucho más corta. Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 103

En el humano, la manifestación de absti- les, como depresión, déficit atencional o nencia tras el consumo crónico, se pone de hiperactividad y dependencia (78%) y prece- manifiesto por insomnio, inquietud, anorexia e de al uso de otras de abuso (Crowley, et al., irritabilidad (Jones et al., 1976), estos sínto- 1998); y aunque, su consumo no sea necesa- mas no parecen lo suficientemente alarman- riamente un factor predictor de la progresión tes si se comparan a otras drogas de abuso y al consumo de otras drogas, los adolescen- en los últimos veinte años han recibido poca tes que consumen marihuana tienen 104 atención en la investigación experimental. Sin veces más probabilidad en consumir cocaína embargo, estudios epidemiológicos recientes frente a los que nunca la han consumido en los E.E.U.U. indican que el 5% de los estu- (Comité de la Academia Pediátrica America- diantes de institutos la fuman diariamente na, 1999), de manera que el consumo de has- (Johnston et al., 1997), con una prevalencia chish representa una conducta de riesgo y estimada de diagnóstico de dependencia que hay que tenerla muy en cuenta como droga supera al 4% de la población general que genera hábitos tóxicos, pudiendo repre- (Anthony et al., 1994), de la cual el 7,4% son sentar un fenómeno de puerta de entrada adultos y el 14,4% adolescentes, que cum- para algunos adolescentes. plen criterios diagnósticos de dependencia durante el año anterior al evaluado; de forma que, el 93% de los consumidores indican su incapacidad de dejar de fumarla y buscan tra- INTERACCION FUNCIONAL ENTRE EL tamientos para evitar la dependencia, espe- SISTEMA CANNABINOIDE Y OPIOIDE EN cialmente cuando se hace publicidad en los LA CONDUCTA ADICTIVA medios de comunicación (Haney, et al., 1999). Estudios recientes, señalan que la sinto- Cuando se compara la distribución cerebral matología de la abstinencia va dirigida al de los receptores CB1 se pone de manifiesto aumento de la conducta agresiva inespecífica un solapamiento con la distribución neuroa- (Kouri et al., 1999). Aunque, en general queda natómica de los receptores opioides µ. por estudiar la relevancia clínica del citado Ambos sistemas tienen una presencia muy fenómeno y las características temporales, abundante en los circuitos límbico y áreas los síntomas antes indicados, pueden ser motoras, especialmente en la vía mesolímbi- particularmente importantes dependiendo si cacortical donde la liberación de dopamina se asocian a signos de abstinencia a etanol, inducida por THC se realiza a través del opiáceos o cocaína pudiendo representar un receptor µ localizado en el área tegmental papel importante en la recaída, ya que se ventral (Tanda et al., 1997). Aunque todavía estima que entre un 20-30% de las recaídas, sea desconocido el posible papel que repre- pueden provenir por el aumento de la vulne- senta el receptor CB1 en la regulación de la rabilidad adictiva (Hall et al., 1994), o partici- conducta adictiva al cannabis o a otras drogas par en el desarrollo de trastornos neuropsi- de abuso, existen muchas propiedades far- quiátricos, como: esquizofrenia, manía o macológicas y bioquímicas comunes entre trastornos relacionados (Castle y Ames, los efectos de los cannabinoides y opioides 1996) o efectos neuropsicológicos residuales (Hine et al., 1975; Vela et al., 1995 y Manza- detectados en pruebas atencionales, verba- nares et al., 1999). les y de memoria visoespacial, que persisten Es interesante notar que la participación una vez abandonado su consumo durante un del receptor CB1 en los efectos farmacológi- tiempo prolongado (Pope et al., 1995). cos de los opioides, sea sobre todo en aque- El consumo de cannabinoides a largo plazo llos que son a largo plazo y no tanto en los es particularmente sensible en los adolescen- agudos, ya que en ratones transgénicos que tes durante la pubertad, porque su uso a carecen del citado receptor, se reduce espe- menudo provoca trastornos comportamenta- cialmente el síndrome de abstinencia opioide 104 Cannabinoides y conducta adictiva

(Ledent et al., 1999). En este mismo sentido, estrategias terapéuticas para la dependencia pudimos comprobar la existencia de meca- opioide a través del receptor CB1; y la segun- nismos confluyentes entre ambos sistemas da , es que el receptor CB1 puede intervenir cannabinoide y opioide, puesto que al adic- en la vulnerabilidad adictiva de los opioides cionar animales con morfina o con HU-210 o (Fig 1). En este sentido, sabemos que anima- con ambos, aparecía un síndrome de absti- les expuestos a cannabinoides en etapas pre- nencia inducido por el antagonista cannábico coces del desarrollo, desarrollan una mayor SR141716A o naloxona respectivamente. vulnerabilidad a los efectos reforzadores de Demostrándose además la coexpresión de los opioides, tanto bajo los paradigmas que ambos receptores en áreas como el septum, hipocampo, amígdala y el complejo habenu- valoran el condicionamiento pavloviano, lar, que podrían participar en los efectos refor- como es el condicionamiento de lugar prefe- zadores negativos del citado síndrome (Nava- rencial (Rubio et al., 1995) donde resultan rro et al, 1998). De este posible efecto más reforzadoras las dosis bajas de THC (1 y cruzado entre la acción adictiva de ambas 5 mg/Kg) (Rubio et al., 1998), como también drogas puede desprenderse dos consecuen- bajo modelos animales que valoran el condi- cias, la primera está relacionada con nuevas cionamiento instrumental (Ambrosio, 1999). 250 * * Densitometría (unidades relativas/área) 200 A Control (no manipulados) 150 B Morfina aguda i.p. C Pellet placebo 100 D S. de abstinencia (Pellet de morfina, 150 mg, s.c. + 1 mg/Kg naloxona i.p.) 50 0 Figura 1. Expresión de RNA mensajero del receptor CB1 en el estriado de rata por la administración aguda o crónica de morfina, tras la inducción del síndrome de abstinencia inducido por la administración intraperitoneal de naloxona. La diferencia significativa, para p< 0.05, se indica por un asterisco. Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 105

Estos datos, refuerzan la importancia clíni- Anthony J.C., Warner, L.A., Kessler, R.C. (1994) ca de tener en cuenta las consecuencias a Comparative epidemiology of dependence on largo plazo del consumo de haschish y abren tobacco, alcohol, controlled substances, and una ventana conceptual para la comprensión inhalant: basic findings from the national comorbidity survey. Exp. Clin. Psychopharma- del fenómeno de la dependencia a las drogas col., 2: 244-268. de abuso, que en el futuro probablemente proporcione un abordaje terapéutico. Beardsley, P.M., Balster, R.L. & Harris, L.S. (1986) Dependence on thtrahydrocannabinol in rhesus monkeys. J. Pharmacol. Exp. Ther., 239: 311- 319. AGRADECIMIENTOS Castle, D.J. & Ames, F (1996) Cannabis and the .R. brain. Austr. New Zeal.. J. Psych., 30: 179-183. Chen, J., Paredes, W., Lowinson, J.H. y Gardner, Este trabajo está financiado por los E.L. (1990) ∆9-Tetrahydrocannabinol enhances siguientes Organismos: Ministerio de Educa- presynaptic dopamine efflux in medial prefron- ción y Cultura DGICYT (PM 96/0047), La tal cortex. Eur. J. Pharmacol., 190: 259-262. Delegación del Gobierno para el Plan Nacio- Corbett, D. y Wise, R.A. (1980): Intracraneal self-sti- nal Sobre Drogas, La Comunidad Autónoma mulation in relation to the ascending dopami- de Madrid (05/0024/99) y el Hospital Psiquiá- nergic systems of the midbrain: a moveable trico de Ciempozuelos de la Orden de San electrode mapping study. Brain Res, 185:1. Juan de Dios. Los autores quieren agradecer Crowley, T.J., Macdonald, M.J., Whitmore, E.A. & el apoyo concedido por los citados Organis- Mikulich, S.K. (1998) Cannabis dependence, mos y también muy especialmente la colabo- withdrawal, and reinforcing effects among ado- ración de los Dres. Luis Miguel García Segura lescents with conduct symptoms and substan- y Julie Chowen del Instituto Cajal, CSIC, ce use disorders. Drug Alcohol Depend., 50(1): Madrid, por su valiosa asistencia técnica. 27-37. Dewey, W.L. (1986) Cannabinoid Pharmacology. Pharmacol. Rev., 38(2): 151-178. Diana, M., Melis, M., Muntoni, A.L. & Gessa, G.L. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (1998) Mesolimbic dopaminergic decline after cannabinoid withdrawal. Proc. Natl- Acad. Sci., Abood, M.E. y Martin, B.R. (1992) Neurobiology of 95: 10269-10273. Marijuana Abuse. T.I.P 13: 201. .S., Diana, M., Muntoni, A.L., Pistis, M., Melis, Miriam Aceto, M.D., Scates, S.M., Lowe, J.A. & Martin, & Gessa, G.L. (1999) Lasting reduction in B.R. (1995) Cannabinoid precipitated withdra- mesolimbic dopamine neuronal activity after wal by the selective cannabinoid receptor anta- morphine withdrawal. Proc. Natl- Acad. Sci.,11: gonist, SR 141716A. Eur. J. Pharmacol., 282: 1037-1041. R1-R2. Diana, M., Pistis, M., Carboni, S., Gessa, G.L. & Ambrosio, E., Martin, S., García-Lecumberri, C & Rossetti, Z.L. (1993) Profound decrement of Crespo, J.A. (1999) The neurobiology of canna- mesolimbic dopaminergic neuronal activity binoid dependence: Sex differences and poten- during ethanol withdrawal syndrome in rats: tial interactions between cannabinoid and Electrophysiological and biochemical evidence. opioid systems. Life Sci., 65(6-6): 687-94. Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 90: 7966-7969. American Academy of Pediatrics Committee on Emrich, H.M., Leweke, F.M. y Schneider, U. (1997) Substance Abuse (1999) Marijuana: A conti- Towards a Cannabinoid Hypothesis of Schi- nuing Continuing Concern for Pediatricians. zophrenia: Cognitive Impairments Due to Pediatrics, 104(4): 982-985. Dysregulation of the Endogenous Cannabinoid Andreàsson, S., Allebeck, P Engström, A. y ., System. Pharmacol. Biochem. & Behav., 56(4): Rydberg, V. (1987) Cannabis and Schizophrenia: 803-807 . A longitudinaal study of Swedish conscripts., Fray, P Dunnett, S.B.; Iversen, S.D.; Björklund, A. .J.; Lancet, ii: 1483-1486. y Stenevi, U. (1983): Nigral transplants reinner- 106 Cannabinoides y conducta adictiva

vating the dopamine-depleted neostriatum can Hine, B., Friedman, E., Torrelio, M. & Gershon, S. sustain intracranial self-stimulation. Science, (1975) Morphine-dependent rats: Blockade of 219: 416. precipitated abstinence by tetrahydrocannabi- Fredericks, A.B. y Benowitz, N.L. (1980) An absti- nol. Science, 187: 443-445. nence syndrome following.chronic administra- Hutcheson, D.M., Tzavara, E.T, Smadja, C., Valjent, tion of delta-9-tetrahydrocannabinol in rhesus E., Roques, B.P Hanoune, J. & Maldonado, R. ., monkeys. Psychopharmacology, 71: 201-202 (1998) Behavioural and biochemical evidence French, E.D. (1997) ∆9-Tetrahydrocannabinol excites for signs of abstinence in mice chronically trea- rat VTA dopamine neurons through activation ted with ∆-9-tetrahydrocannabinol. Br. J. Phar- of cannabinoid CB1 but not opioid receptors. macol., 124. Neurosci. Lett, 226: 159-162. Koob, G.F Sanna, P . & Bloom, F (1998) Neuros- .; .P .E. Gaoni, Y. y Mechoulam, R. (1964) Isolation, structu- cience of Addiction. Neuron, 21: 467-476. re elucidation and partial synthesis of an active Kouri, E.M., Pope, H.G(Jr.) & Lukas, S.E. (1999) constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc., 86: Changes in aggressive behavior during withdra- 1646-1647 . wal from long-term marijuana use. Psychophar- Gardner, E.L. (1997) Brain reward mechanisms. En: macology, 143: 302-308. Substance Abuse: A Comprehensive Texbook Laszlo, J., Lucas, V.S., Hanson, D.C., Cronin, C.M. y (Eds.: J.H. Lowinson, P Ruiz, R.B, Millman & . Sallan, S.E. (1981) Levonantradol for chemothe- J.G. Langrod), 3ª ed. Williams & Wilkins, Balti- rapy-induced emesis: Phases I-II oral adminis- more, pág: 51-85. tration. J. Clin. Pharmacol., 21: 51-56. Gardner, E.L. y Lowinson, J.H. (1991) Marijuana’s Ledent, C., Valverde, O., Cossu, G., Petite, F., Interaction With Brain Reward Systems: Upda- Aubert, J-F Beslot, F Böhme, G.A., Imperato, ., ., te 1991. Pharmacol. Biochem. & Behav., 40 : A., Pedrazzini, T., Roques, B.P Vassart, G., Frat- ., 571-580. ta, W. y Parmentier, M. (1999) Unresponsive- Gardner E.L. & Vorel, S.R.(1998) Cannabinoid trans- ness to Cannabinoids and Reduced Addictive mission and reward-related events. Neurobiol. Effects of Opiates in CB1 Receptor Knockout Disease, 5: 502-533. Mice. Science, 283: 401-404. Gueudet, C., Santucci, V., Rinaldi-Carmona, M., Lynn, A.B., Little, M.D., Johnson, M.R., Melvin, Soubrié, P y Le Fur, G. (1995) The CB1 cannabi- . L.S., De Costa, B.R. & Rice, K.C. (1990). Can- noid receptor antagonist SR 141716A affects nabinoid receptor localization in brain. Proc. A9 dopamine neuronal activity in the rat. Neu- Natl- Acad. Sci., 87: 1932-1936. roReport, 6: 1293-1297 . Manzanares, J., Corchero, J., Romero, J., Fernán- Jones, R.T., Benowitz, N. & Bachman, J. (1976) Cli- dez-Ruiz, Ramos, J.A. & Fuentes, J.A. (1999) nical studies of cannabis tolerance and depen- Pharmacological and biochemical interactions dence. Ann. N.Y. Acad. Sci., 282: 221-239. between opioids and cannabinoids. TiPS, 20: Johnston, L.D., O’Malley, P.M. & Bachman, J.G. 287-294. (1997) Monitoring the future study: 1975-1995: Martellotta, M.C., Cossu, G., Fattore, G.L., Gessa, US Dept Health and Human Services. Was- G.L. y Fratta, W. (1998) Self-administration of hington. D.C. the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 Hall, W., Solowij, N. & Lemon, J (1994) The health in drug naive mice. Neuroscience, 85(2): 327- and psychological consequences of cannabis 330. use. Monografía de la serie nº 25. Australian Martín-Calderón, J.L., Muñoz, R.M., Villanúa, M.A, Goverment Publishing Service. Camberra. del Arco, I., Moren, J.L., Rodríguez de Fonseca, Haney, M., Ward, A.S., Comer, S.D., Foltin, R.W & F y Navarro, M. (1998) Characterization of the . Fischman, M.W. (1999) Abstinence symptons acute endocrine actions of HU-210, a potent following oral THC administration to humans. synthetic cannabinoid in rats. Eur. J. Pharma- Psychopharmacology, 141: 385-394. col., , 344: 77-86. Herkenham, M. (1992) Cannabinoid Receptor Loca- Navarro, M., Fernández-Ruiz, J., de Miguel, R., Her- lization in Brain: Relati: 491-496on-ship to nández, M.L., Cebeira, M. y Ramos, J.A. (1993) Motor and Reward Systems. Annu.. New York An acute dose of ∆9-tetrahydrocannabinol Acad. Sci., 654: 19-32. affects behavioral and neurochemical indices of Navarro, M.; Rodriguez de Fonseca, F. 107

mesolimbic dopaminergic activity. Behav. experimental and surgical pain. Psychological Brain. Res.57: 37-46. correlate of the analgesic response. Clin. Phar- Navarro, M., Hernández, E., Muñoz, R.M., del Arco, macol. Ther., 21: 26-33. I., Villanúa, M.A., Carrera, M.R. y Rodríguez de Rodríguez de Fonseca, F Rubio, P Menzaghi, F ., ., ., Fonseca, F (1997) Acute administration of the . Merlo-Pich, E., Rivier, J., Koob, G.F y Navarro, CB1 cannabinoid receptor antagonist SR M. (1996) Corticotropin-Releasing Factor (CRF) 141716ª induces anxiety-like responses in the Antagonist [D-Phe12, Nle21,38, CαMeLeu37]CRF rat. NeuroReport, 8. Attenuates the Acute Actions of the Highly Noyes, J.R., Brunk, S.F., Avery, D.H. y Canter, A. Potent Cannabinoid Receptor Agonist HU-210 (1975) The analgesic properties of delta-9- on Defensive-Withdrawal Behavior in Rats. J. tetrahydrocannabinol and codeine. Clin. Phar- Pharmacol.Exp. Ther, 276(1): 56-64. macol., Ther., 18: 84-89. Rubio, P Rodríguez de Fonseca, F Muñoz, R.M., ., ., Olds, J. & Milner, P (1954): Positive reinforcement . Ariznavarreta, C., Martín-Calderón, J.L. & Nava- produced by electrical stimulation of septal rro, M. (1995) Long-term behavioral effects of area and other regions of rat brain. J. Comp. perinatal exposure to ∆9-tetrahydrocannabinol Physiol. Psychol., 47: 419-27. in rats: Possible role of pituitary-adrenal axis. Life Sci., 56(23/24): 2169-2176. Piazza, P Barrot, M.; Rougè-Pont, F & al. (1996) .V.; . Suppression of glucocorticoid secretion and Salamone, J.D, Aberman, J.E, Sokolowsk, J.D. & antipsychotic drugs have similar effects on the Cousins, M.S. Nucleus accumbens dopamine mesolimbic dopaminergic transmission. Proc. and rate of responding: Neurochemical and Natl. Acad. Sci. USA, 93: 15445-50. behavioral studies. Psychobiology, 27(2): 236- 247 (1999). Piazza, P & Le Moal, M. (1996) Pathophysiological .V. basis of vulnerability to drug abuse: role of an Seth, R. & Sinha, S. (1991) Chemistry and pharma- interaction between stress, glucorticoids and cology of cannabis. Prog. Drug Res., 36: 71- dopaminergic neurons. Annu. Rev. Pharmacol. 115. Toxicol., 36: 359-78. Schultz, W.; Dayan, P y Montague, P (1997): A . .R. Poddar, M.K. y Dewey, W.L. (1980) Effects of ∆9- neural substrate for prediction and reward. tetrahydrocannabinol on catecholamines upta- Science, 275: 1593-9. ke and release in hypothalamic and striatal Tanda, G, Pontieri, F y Di Chiara, G. (1997) Can- .E. synaptosomes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: nabinoid and Heroin Activation of Mesolimbic 97-103. Dopamine Transmission by a Common M1 Pope, H.G. (Jr.), Gruber, A.J. & Yurgelun-Todd, D. Opioid Receptor Mechanism. Science, 276: (1995) The residual neuropsychological effects 248-250. of cannabis: the current status of research. Vela, G., Ruiz-Gayo, M & Fuentes, J.A. (1995) Anan- Drug Alcohol & Depend., 38: 25-34. damide decreases naloxone-precipitated with- Raft, D., Gregg, J., Ghia, J. Y Harris, L. (1977) drawal signs in mice chronically treated with Effects of intravenous tegrahydrocannabinol on morphine. Neuropharmacology, 34: 665-668. 108 Cannabinoides y conducta adictiva

Efectos farmacológicos de los Cannabinoides LEZA, J.C.; LORENZO, P. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Dirigir correspondencia: Prof. J.C. Leza. Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid. Tel./fax 91 394 14 63. Resumen Summary Se resumen los efectos farmacológicos in vivo de It is summarised the current knowledge about the los cannabinoides. Aunque la mayor parte del conoci- in vivo pharmacological effects of cannabinoids. miento actual sobre los mecanismos de acción de los Although much of the recent progress in understan- cannabinoides se ha desarrollado en modelos anima- ding the mechanisms of action of cannabinoids has les, los efectos finales de estos compuestos en el derived from the animal models of addiction, the humano difieren de los efectos que pueden observar- effects of these drugs in humans differs from those in se en animales, en especial los conductuales y psico- animals, specially behavioural and psychotropic lógicos. Los cannabinoides presentes en el humo de effects. Cannabinoid components of marijuana smoke la marihuana provocan un amplio rango de efectos are known to exert a broad range of somatic effects in somáticos en el humano, en el aparato cardiovascular humans in cardiovascular system (supraventricular (taquicardias supraventriculares y alteraciones en el tachycardias and ECG changes), respiratory system ECG), aparato respiratorio (efectos irritativos, a pesar (irritative effects, in spite of the bronchodilatatory pro- de las propiedades broncodilatadoras de los cannabi- perties of cannabinoids), eye (irritative effects directly noides), y en el ojo (efectos irritativos debidos al due to the smoke and decrease in intraocular pressu- humo y disminución de la presión intraocular). La re). Chronic exposure leads to endocrine and metabo- exposición crónica produce además, alteraciones lic changes. The behavioral effects of these drugs in endocrinológicas y metabólicas. Los efectos conduc- humans differ upon the previous status and expecta- tuales de estas drogas en el humano varían en fun- tions of the smoker, ranging from euphoria and a fee- ción del estado previo del sujeto y de sus expectati- ling of well-being to psychiatric disorders. vas, y van desde la euforia y sensación de bienestar hasta el desarrollo de patologías psiquiátricas. Key words: animal, humans, cannabinoids, clinical effects. Palabras clave: animal, humano, cannabinoides, efectos clínicos. INTRODUCCIÓN ahora de entender cuáles son los los mecanismos por los que se producen los efectos s este uno de los capítulos de la Farma- farmacológicos conocidos desde hace tiem- E cología que mayor atención han recibido en la última década (rev. en Gold, 1991; Adams y Martin, 1996). Tras el descubrimien- po y explicar nuevos efectos, algunos de ellos con posible indicación terapéutica. Este esfuerzo está dirigido al diseño de moléculas to de los receptores CB y del mecanismo de que puedan separar los efectos psicoactivos acción de los ligandos endógenos, se trata de los posibles efectos beneficiosos. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 109

A la hora de exponer de manera clara los si asumiéramos que esto es lo que ocurre en efectos farmacológicos de los cannabinoides la especie humana, pero este dato puede nos encontramos ante un problema de difícil acercarnos más a la comprensión de los solución, por cuanto los experimentos en ani- complejos efectos conductuales de los can- males de experimentación no nos proporcio- nabinoides en humanos si nos preguntamos nan datos absolutamente extrapolables a la por qué en algunos sujetos el fumarse un especie humana, no sólo en lo que se refiere porro tiene efectos sedantes cuando se fuma a los efectos en el comportamiento, sino en soledad, y efectos contrarios cuando ese también a los efectos en diferentes órganos mismo sujeto está en un ambiente de hipe- y sistemas. Además, las preparaciones de restimulación acústica o luminosa. Cannabis utilizadas por el humano son mez- Este característico estado de hiperreflexia clas de muchos compuestos cuyos efectos a o hiperestimulación dentro de la fase depre- veces se contraponen. Al final de este capítu- sora de los cannabinoides es especial entre lo expondremos los efectos de los cannabi- todas las sustancias psicotropas utilizadas noides presentes en el cigarrillo de marihua- como drogas de abuso. na, la vía de administración más común en nuestro medio. 1.2. Efectos sobre la agresividad. Los efectos de los cannabinoides sobre el 1. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS comportamiento frente a otros individuos CANNABINOIDES: también muestran una dualidad agresividad/apatía. Los estudios realizados en animales demuestran que los extractos de mari- 1.1. Efectos conductuales. huana o el propio ∆9-THC inducen un estado de agresividad. El estado de excitación y los Los efectos conductuales de la inhalación impulsos irrefrenables que se observan en el de humo del Cannabis en humanos son real- humano ocurren tras ingestión o inhalación mente complejos y dependen de muchas aguda de cannabinoides. Además, como se variables (la personalidad del consumidor, el describe posteriormente, la megalomanía es ambiente de consumo, las expectativas, un rasgo frecuente en la intoxicación leve. etc…). En general puede decirse que los Todo esto puede condicionar un “conflicto de efectos conductuales de estos compuestos a intereses” entre individuos consumidores o dosis bajas son de tipo depresor, pero que se entre estos y otros no consumidores. convierten en excitatorios tras estímulos Sin embargo, aunque esto no ha podido mínimos, y que a dosis altas, los efectos pre- ser comprobado en animales, se dispone de dominantes son claramente de tipo depresor. una considerable cantidad de información Los efectos conductuales de dosis bajas de acerca del síndrome amotivacional en huma- cannabinoides en roedores han sido denomi- nos consumidores crónicos de Cannabis nados eufemísticamente “en palomitas de (Quiroga, 2000), y resulta lógico pensar que maíz”: los animales se encuentran deprimi- esto pueda ocurrir bajo los efectos de sustan- dos, pero si alguno de ellos es estimulado cias depresoras del SNC. con un leve ruido o movimiento, se produce una hiperreflexia que hace que el ratón salte en su jaula. Curiosamente, si este animal al 1.3. Efectos sobre la actividad locomoto- caer, toca algún otro, éste saltará de nuevo, ra. provocando en la jaula de ratones algo parecido a lo que vemos cuando los granos de maíz Los cannabinoides pueden producir ciertas estallan al preparar palomitas (rev. en Pert- alteraciones de los movimientos tipo ataxia wee, 1997). Evidentemente, sería arriesgado en animales grandes como el perro. Incluso 110 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides

se ha comprobado que puede desarrollarse rrupción de la continuidad del discurso (lagu- catalepsia, además de potenciar la hipoquine- nas) y lenguaje monótono. sia inducida por reserpina en ratas. Efectos Sin embargo, de entre todos los ligandos similares se han observado en humanos. endógenos, hay uno en particular, el 2-araqui- Estos pueden ser resultado de la interacción donilglicerol, identificado al principio en intes- de los cannabinoides con receptores CB loca- tino, que se ha mostrado como un mediador lizados en cerebelo y en los ganglios basales, del fenómeno de la potenciación neuronal en particular en regiones que procesan com- perdurable (“long term potentiation, LTP”), portamientos motores y regulan información un mecanismo esencial en los procesos de sensorio-motora. memoria. 1.4. Efectos sobre la temperatura corpo- 1.6. Efectos sobre la conducta alimenti- ral. cia y la ingesta. Como la mayoría de los depresores del Uno de los comentarios más frecuentes SNC, los THC inducen hipotermia en anima- es que los consumidores de Cannabis pre- les normotérmicos. Además, también redu- sentan un ansia por comer dulces. Aparte de cen la temperatura en animales sometidos a ciertas explicaciones desde el punto de vista hipertermia inducida por inyección de toxinas psicológico (involución de la personalidad, de microorganismos, aunque los THC son regresión a la personalidad infantil), realmen- más potentes en este último caso que en te esto no ha podido ser comprobado científi- animales normotérmicos. También está camente; de hecho, los datos más repetidos demostrado que los efectos sobre la tempe- en experimentos de laboratorio apuntan a ratura se alcanzan con dosis menores que las una disminución de la ingesta de comida en roedores. Por otra parte, el efecto antieméti- que producen efectos conductuales. Parece co pudiera contribuir en cierta medida al claro que interfieren en el centro hipotalámi- aumento de la ingestión de comida en algu- co regulador de la temperatura, aunque hasta nos pacientes con cierto grado de anorexia. el momento se desconoce el mecanismo ínti- mo de este efecto. Se desarrolla tolerancia a estos efectos. 1.7. Efecto analgésico. 1.5. Efectos sobre la memoria. Se trata de uno de los efectos mejor caracterizados de los cannabinoides. Desde los pri- La presencia de receptores en áreas cere- meros estudios científicos sobre los THC se brales relacionadas con la memoria (funda- sabe que poseen actividad analgésica y, en mentalmente hipocampo) ha hecho que el general, que los metabolitos 11-OH son más estudio de las alteraciones en la memoria potentes que los compuestos iniciales. En inducida por cannabinoides sea un área de particular, 9-nor-9 β-OH-hexahidrocannabinol, máximo interés. levonantradol y su metabolito des-acetil-levo- El THC dificulta el aprendizaje en experi- nantradol son los más potentes. Además, se mentos llevados a cabo en roedores. En ha comprobado que los antagonistas de humanos pueden producir alteraciones cuan- receptores CB1 producen hiperalgesia. tificables en test psicológicos, y a la dosis a La acción antinociceptiva de los cannabi- que aparecen alteraciones en los tests de noides se establece a nivel espinal y supraes- conducta, se comprueba que se origina con- pinal (la sección quirúrgica de las aferentes fusión y dificultad de la memorización de nociceptivas espinales -“espinalización”- sólo tareas sencillas. Además, se produce inte- reduce en parte la acción analgésica), y no Leza, J.C.; Lorenzo, P. 111

parece tener relación con mecanismos µ ó δ en tests de inyección de sustancias irritantes opioides, ya que ni naloxona (µ) ni ICI-174864 en pata de roedor. (δ) antagonizan este efecto, pero los antagonistas k como norbinaltorfimina sí reducen la 1.11. Efectos en el sistema inmune. analgesia inducida por ∆9-THC. Sin embargo, se ha comprobado que dosis subefectivas de Los cannabinoides suprimen las respuestas ∆9-THC potencian la analgesia inducida por celulares y humorales in vivo e in vitro. Rato- morfina en algunos test de analgesia. nes tratados con THC muestran un aumento de la susceptibilidad a las bacterias gram 1.8. Efecto antiemético. negativas en relación con la supresión de la formación de anticuerpos, citoquinas y depre- En humanos, la administración de ∆9-THC y sión de la actividad de las células NK. El grado de otros agonistas CB (Lorenzo y Leza, 2000) de este efecto inmunosupresor varía con el previene las náuseas y vómitos en pacientes tejido examinado. Los animales jóvenes pare- en tratamiento con anticancerosos. Hasta cen afectarse más que los adultos. No obs- este momento no se dispone de datos con- tante, la experiencia clínica no ha demostrado cluyentes que expliquen el mecanismo de que los consumidores de marihuana sean acción antiemético. más susceptibles a las infecciones. 1.9. Efecto anticonvulsivante. 1.12. Efectos en el sistema endocrino. Está bastante claro que los cannabinoides, Además de los efectos sobre la regulación en particular canabidiol (CBD) y ∆9-THC, son hipotalámica de prolactina y gonadotropinas, activos en varios modelos animales de activi- que se presentan en el siguiente punto, los dad anticonvulsivante. El principal metabolito THC producen una estimulación potente de del ∆9-THC, 11-OH-∆9-THC, y su análogo sinté- la liberación de ACTH y, secundariamente, de tico, dimetilheptilpirano, son más potentes corticosteroides. Además, reducen la TRH y que los compuestos de origen. Este efecto los niveles plasmáticos de T3 y T4, y disminu- parece ser debido a que los THC deprimen la yen los niveles plasmáticos de GH y de PRL. transmisión neuronal cortical entre los dos Se desarrolla tolerancia a todos estos efec- hemisferios. Además, potencian la actividad tos. anticonvulsivante de las benzodiacepinas. En realidad, CBD inhibe las convulsiones tónicas 1.13. Efectos sobre la reproducción. y clónicas inducidas por inhibidores GABA, ácido 3-mercaptopropiónico, picrotoxina, En general, es un hecho aceptado que el ácido isonicotínico y bicuculina, pero no blo- ∆9-THC produce una disminución de la secre- quea las convulsiones inducidas por estricnina ción de FSH, LH y prolactina. La capacidad (un antagonista de la glicina). Estos datos del ∆9-THC de disminuír la liberación de demuestran que la acción anticonvulsivante LHRH del hipotálamo es revertida por naloxo- de los THC está en relación más con una na, lo que indica que el sistema opioide endó- potenciación o facilitación de los mecanismos geno está implicado en este efecto. GABA que con mecanismos glicinérgicos. En animales macho, la administración cró- nica de ∆9-THC produce una disminución del 1.10. Efecto antiinflamatorio. peso corporal y del volumen de los testículos e involución de las células de Leydig en la Los datos sobre la capacidad antiinflamato- mayoría de las especies, efecto que puede ria de los THC son escasos, aunque se ha ser revertido por administración de andróge- descrito una cierta actividad antiinflamatoria nos. 112 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides

En cuanto al comportamiento sexual, los cardiaca parece ser de rebote: taquicardia por estudios llevados a cabo en animales sugie- disminución de la presión arterial. Incluso se ren que el ∆9-THC aumenta el tiempo de produce un aumento transitorio de la presión latencia hasta la cópula y hasta la eyacula- arterial que desaparece a los pocos minutos. ción, aunque no se disminuye el número total de cópulas. En humanos no se han podido 1.15. Efectos sobre el aparato respirato- demostrar estos efectos, más bien parece rio. que el aumento del interés sexual está en relación con los cambios psicológicos y la Aunque no se producen cambios constan- desinhibición. tes en la frecuencia respiratoria, durante Algunos estudios revelan que la descen- mucho tiempo se ha asociado el uso de mari- dencia masculina de ratas madres expuestas huana con bronquitis y asma, efecto que a THC durante la gestación tienen fertilidad puede deberse a la irritación del humo del reducida y anormalidades testiculares, aun- cigarrillo, ya que la respuesta aguda del THC que esto no ha podido ser comprobado en es broncodilatadora y relativamente duradera, humanos. Una posible explicación es que el tanto en animales de experimentación como ∆9-THC se comporta como un competidor en humanos sanos o asmáticos (Tashlin y leve de la unión de estradiol a sus receptores cols., 1980; Benson y Bentley, 1995). citoplasmáticos. De hecho, parece que el Por otra parte, el hecho de fumar marihua- efecto de ∆9-THC es más el de un agonista na conlleva un aumento de la inhalación de parcial: dosis bajas producen efecto estrogé- sustancias cancerígenas (significativamente nico (aumenta el peso y la vascularización mayor que con tabaco, en el caso de benzopi- uterina en ratas ovariectomizadas). renos y benzantracenos) En mujeres, se ha comprobado que concentraciones bajas de cannabinoides, como 1.16. Efecto sobre el ojo. las que se alcanzan con un cigarrillo de marihuana, pueden disminuír el pico de LH plas- Aparte del efecto irritante del humo del mática. sujeto que está fumando o de la exposición cuando se está en ambientes cerrados, tanto 1.14. Efectos sobre el aparato cardiovas- los cannabinoides naturales como la ananda- cular. mida disminuyen la presión intraocular e inducen hiperemia conjuntival. Se han realizado Aunque los datos no son absolutamente algunos estudios para evaluar el posible uso concluyentes, parece que los efectos resul- clínico de estos compuestos como antiglau- tantes son bradicardia y disminución de la comatosos. presión arterial en sujetos normotensos y también en animales con hipertensión induci- 1.17. Efectos sobre el crecimiento y da por estímulos ambientales - esto ha dado degeneración celular. pie al ensayo de compuestos cannabinoides en el tratamiento de la hipertensión inducida Los numerosos trabajos que tratan de por estrés-. Se desarrolla tolerancia al efecto estudiar este punto no presentan resultados hipotensor. concluyentes hasta el momento (rev. en Mar- Los estudios llevados a cabo en animales selos y Karamanakos, 1999). La exposición no son consistentes; los datos más repetidos de cultivos celulares a concentraciones eleva- son bradicardia, disminución del volumen das de cannabinoides pueden provocar rotu- minuto y alteraciones en los parámetros ras de cromosomas, delecciones, transloca- ECG. Sin embargo, en monos y en humanos, ciones o hipoploidia, pero se trata de el efecto predominante sobre la frecuencia estudios muy heterogéneos en cuanto a pro- Leza, J.C.; Lorenzo, P. 113

tocolos de tratamiento, animales utilizados o expectativa del sujeto, incluso su habilidad estirpes celulares empleadas. Por lo tanto, para inhalar. Desde hace tiempo se sabe que este extremo no ha podido ser absolutamen- los efectos psicológicos varían según el te confirmado. ambiente, siendo en general relajantes si el Recientemente se ha informado de que la sujeto inhala solo y euforizantes si se fuma anandamida posee características de co-esti- en grupo (Tennant y cols., 1971). Por otra mulador de la formación de células sanguíne- parte, recordemos que estas sustancias se as, juntamente con el factor de crecimiento ingieren en general junto con otras drogas hemopoyético. (tabaco, alcohol) que pueden interferir con sus efectos. Pueden diferenciarse manifestaciones agu- 1.18. Efectos en la descendencia. das y crónicas: Una de las líneas de investigación más interesantes en los últimos tiempos sobre los 2.1. Sintomatología aguda. efectos de los cannabinoides son los efectos sobre la descendencia. Se han identificado –Sistema cardiovascular: se han observado áreas de localización específica de receptores taquicardias sinusales (120 - 140 lpm), aun- CB en cerebros en desarrollo (cuerpo calloso, que a dosis elevadas pueden producir bradi- comisura anterior, estría terminal), algunas de cardia, hipotensión ortostática, alteraciones las cuales desaparecen en el periodo adulto. electrocardiográficas inespecíficas del seg- En ratas se han determinado ciertas altera- mento ST y la onda T y extrasístoles ventricu- ciones del desarrollo hipofiso-pituitario (dismi- lares. nución de los niveles de gonadotropina, LH y FSH) y de los procesos de memoria y apren- –Aparato respiratorio: los cannabinoides dizaje en la descendencia (Navarro y cols., producen broncodilatación, sobre todo en 1995). También se ha identificado que incre- personas con cierto grado de broncoconstric- mentan la embrioletalidad y producen retraso ción, aunque, por lo general, este efecto se en el crecimiento de las crías tras la exposi- ve enmascarado por el efecto irritante del ción perinatal a marihuana. humo: laringitis, traqueítis y bronquitis. Los efectos en la descendencia de muje- –Aparato digestivo: la administración de res que inhalaban humo de Cannabis durante THC puede producir diarrea, aunque se supo- en el embarazo no son concluyentes (García ne que es debido a la contaminación por E y Mur, 1991). coli o Salmonella. –Ojo: aunque la irritación de los ojos es el efecto característico, debido al humo, los cannabinoides producen dilatación de vasos 2. ACCIONES DE LOS CANNABINOIDES conjuntivales y enrojecimiento ocular caracte- EN EL HUMANO. rístico. En algunos casos puede evidenciarse ptosis y disminución de la presión intraocular. Hasta ahora se han descrito sistemática- –Efectos psicológicos: En cuanto a los mente los efectos farmacológicos de los can- efectos psíquicos subjetivos, estos se inician nabinoides en los distintos órganos y siste- a los pocos minutos de la inhalación y duran mas. Describiremos ahora cuál es la 1- 1.5 h (si la administración es oral, se inician resultante de todos estos efectos en el más tarde y duran más). En resumen, humano, es decir, cuál es la traducción clíni- comienzan con un periodo excitatorio, con ca, aunque es necesario recordar que los una sensación de euforia y bienestar. La per- efectos de los cannabinoides dependen de cepción temporal está alterada, lo mismo con muchos factores, el primero de ellos es la la percepción de la música y de los colores. 114 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides

En general no hay alteraciones importantes –Hormonas y reproducción: aunque en una de la conducta, aunque puede existir ideación primera fase estos compuestos aumentan el fija e impulsos irresistibles. No es rara una interés sexual, en fumadores crónicos se hilaridad, locuacidad y megalomanía, sobre demuestra una disminución de la libido. En todo si el consumo se hace en grupo. Es mujeres, ciclos anovulatorios, y en varones habitual que el episodio tóxico termine con anomalías estructurales y/o en la movilidad un acceso de bulimia. También se ha demos- de los espermatozoides y oligospermia. trado una alteración de la memoria inmediata. –Los efectos en el feto expuesto a canna- Tras la exposición aguda del compuesto binoides se exponen con más detalle en más aparece la segunda fase de la secuencia bifá- adelante. sica antes mencionada: un estado de relaja- –Efectos psicológicos y psiquiátricos: los ción. fumadores crónicos de estas sustancias pue- –Las funciones motoras complejas se ven den desarrollar cuadros de reacciones de también alteradas. Esto ha generado gran pánico, impresiones retrospectivas, reaccio- intranquilidad acerca del riesgo que implica nes psicóticas, ansiedad, depresión y trastor- conducir vehículos bajo los efectos de los nos de la memoria inmediata. El llamado sín- derivados Cannabis, y hay estudios que drome amotivacional se describe con más demuestran que hay una alteración en la per- detalle en Quiroga (2.000). cepción de las distancias y un aumento del tiempo de reacción. Sin embargo, otros estudios no llegan a datos tan concluyentes, por lo que hasta la fecha no se puede establecer CONCLUSIONES esta relación. –Efectos psiquiátricos: se han descrito Los efectos de la inhalación del humo del reacciones anormales en forma de crisis de ansiedad o ataques de pánico, de breve dura- Cannabis son complejos y dependen de ción, o de accesos depresivos. Estos casos muchas variables (personalidad del consumi- deben considerarse urgencias psiquiátricas y dor, ambiente del consumo, expectativas del tratarse como tales (Giannini, 1991; Millman consumidor…). Tras la inhalación del humo y cols., 1997). La intoxicación “normal” no del cigarrillo de marihuana se presenta una implica riesgos especiales en una persona constelación de signos y síntomas que afec- sana y no precisa tratamiento (ver también tan a los aparatos cardiovascular, respiratorio, Quiroga, 2000). digestivo, ocular, a las funciones motoras y en gran medida, se alteran las funciones psi- –Otros efectos: sequedad de boca, sed y cológicas. El consumo crónico puede afectar aumento del apetito (con una predilección a la descendencia y puede producir cuadros especial por los dulces, sin que esto se haya podido relacionar con alteraciones en el psiquiátricos. metabolismo de los hidratos de carbono). 2.2. Sintomatología crónica. BIBLIOGRAFIA –Aparato respiratorio: los efectos más Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and comunes de la inhalación del humo de mari- toxicology in animals and humans. Addiction huana son del desarrollo de bronquitis, larin- 1996; 91: 1585-1614. gitis y asma. También se ha demostrado una Benson MK, Bentley AM. Lung disease induced by alta incidencia de bronconeumopatías cróni- drug addiction. Thorax 1995; 50: 1125-1127. cas en individuos que fuman cannabinoides Brill H, Nahas, G.G. Cannabis intoxication and men- durante largos periodos de tiempo. tal ilness. En: G.G. Nahas (ed): Marijuana in Leza, J.C.; Lorenzo, P. 115

Science and Medicine. Nueva York: Raven. trastornos por abuso de sutancias Barcelona: 1984. Masson. 1997 pp. 91-109. . García A, Mur A. Marihuana y gestación: repercu- Navarro M, Rubio P de Fonseca FR. Behavioral con- , siones sobre la gestante, el feto y el recién sequences of maternal exposure to natural nacido. Med Clin 1991, 96: 106-109. cannabinoids in rats. Psychopharmacology Gold, M.S.Marihuana. Barcelona: Ediciones en 1995, 122: 1-14. Neurociencias. 1991. Pertwee RG Pharmacology of Cannabinoid CB1 Giannini, A.J.Marijuana and psychopathology. En: and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997, M.S. Gold y A.E. Slaby (eds). Dual diagnosis in 74:129-180. substance abuse. Nueva York: Marcel Dekker, Inc. 1991. Quiroga M Cannabis efectos nocivos sobre la salud mental. Adicciones 2000, vol 12, supl. 2. Lorenzo P Leza J C Utilidad terapéutica del cannabis , y derivados. Adicciones 2000, vol 12, supl. 2. Tashlin DP Calvarese BM, Simmons MS, Shapiro , Marselos M, Karamanakos P Mutagenicity, Deve- . BJ. Respiratory status of seventy-four habitual lopmental toxicity and carcinogenicity of can- marijuana smokers. Chest 1980, 78: 699-706. nabis. Addiction Biol. 1999, 4: 5-12. Tennant FS, Preble M, Prendergast TJ, Ventry P. Millman, R.B, Bordwine, A. Cannabis. En: M. Ga- Medical manifestations associated with has- lanter y H.D.Kleber (eds). Tratamiento de los hish. JAMA 1971; 216: 1965-1969. 116 Efectos farmacológicos de los Cannabinoides

Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física QUIROGA, M. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés” Melilla. España . Teniente Coronel Médico Especialista en Psiquiatría, Jefe del Servicio de Psiquiatría Enviar correspondencia a: Manuel Quiroga Gallego. Teniente Coronel Médico Psiquiatra. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés” . C/ General Polavieja s/n, 52071 Melilla (España) Tfo: 952 67 11 45, Extensión 236 Correo electrónico: mquirogag.intersep.org Resumen Summary El cannabis es la droga ilegal más usada y la que Cannabis is the most widely used illicit drug and más tempranamente se empieza a consumir. De los one of those which to earlier age is begun to consu- efectos que ejerce sobre la salud, la Organización me. Of the effects on the health, the World Health Mundial de la Salud emitió un informe en 1981 que Organization issued a report in 1981, updated in 1997. actualizó en 1997. Se sabe que su uso tiene efectos Cannabis has acute and chronic harmful effects on perjudiciales agudos y crónicos. Entre los agudos, the health. Cannabis acutely impairs cognitive deve- alterar la cognición y la respuesta psicomotora, lo que lopment and psychomotor performance, which incre- aumenta el riesgo de accidentes de tráfico. Entre los ases the risk of motor vehicle accidents among who crónicos, afecta selectivamente el aprendizaje y la drive intoxicated by cannabis. Chronically, there are memoria tanto en adultos como en hijos de madres selective impairments of cognitive functioning, consumidoras, causa lesiones en el sistema respira- effects on the respiratory system and on various torio y altera la respuesta de algunas células inmuni- types of cells in the body’s immune system. tarias. Key words: cannabis; cognitive functioning; psycho- Palabras clave: Cannabis; cognición; psicomotor; res- motor performance; respiratory system; immune piratorio; embarazo; inmunidad. system; pregnancy. INTRODUCCIÓN cuente que se encuentre en la orina de los jóvenes que mueren violentamente (3). En los países en desarrollo es difícil poder esta- l uso de cannabis, sustancia psicoactiva E bajo control internacional, está generalizado en todo el mundo y sus consecuencias sobre la salud han preocupado y blecer conclusiones generales a cerca de su consumo, principalmente por la escasa fiabilidad en la recogida de los datos (2). preocupan a la Organización Mundial de la En el año 1992, el profesor Gabriel Nahas Salud (OMS) (1, 2). (Nahas 1976) resumía los efectos patofisioló- Se sabe por estudios epidemiológicos en gicos del cannabis. El humo de la marijuana los países desarrollados que la prevalencia es mutagénico en el test de Ames y en culti- del uso de cannabis en los jóvenes ha vos celulares e inhibe la biosíntesis de macro- aumentado en la última década (2), y es fre- moléculas. En animales, produce síntomas VOL. 12. SUPLEMENTO 2 117

de toxicidad neuroconductual, interfiere todas salud en la comunidad y para el desarrollo de las fases de la función reproductora gonadal y estrategias internacionales y nacionales en el es fetotóxico. En las personas, fumar marijua- control de drogas (2). na se asocia con síntomas de obstrucción respiratoria, metaplasia escamosa y cáncer Metodología de boca, lengua y pulmón entre los 19 a los 30 años; altera permanentemente la memo- Quedan expresamente excluidos del ámbi- ria y el rendimiento psicomotor; sextuplica la to de esta exposición los efectos psiquiátri- incidencia de esquizofrenia; puede causar cos, analizados en otro capítulo, y las posibili- fetotoxicidad; e inducir leucemia no linfoblás- dades terapéuticas del cannabis. tica en hijos de madres fumadoras (5). La sistemática del presente capítulo será, Se sabe que el uso de cannabis produce siguiendo el informe de 1997 de la OMS (2) efectos nocivos agudos y crónicos sobre la como guía, presentar separadamente los efec- salud (2, 6-8), incrementando la susceptibili- tos nocivos agudos y crónicos del cannabis dad a padecer enfermedades infecciosas, sobre los órganos, aparatos y sistemas biológi- cáncer y SIDA (9). cos más directamente afectados (cerebro, pul- El que los efectos nocivos del THC todavía mones, corazón, feto, inmunidad, sistema no sean bien conocidos y se debata perma- endocrino-metabólico, reproductor, ect.). nente sobre sus riesgos, junto con opiniones Finalmente, agrupados por sistemas bioló- encontradas en cuanto a su legalización, gicos, se presenta una tabla resumen con los tiene como consecuencia la falta de consen- efectos nocivos agudos y crónicos que so sobre la información que los profesionales actualmente se consideran suficientemente médicos deberían dar a los actuales y poten- probados. ciales consumidores de cannabis (10). La búsqueda de las referencias bibliográfi- cas se ha realizado mediante Evaluated ¿Qué es el cannabis? Medline® (http://www.biomednet.com/db/ medline). El principal componente psicoactivo del cannabis es el delta-9-tetrahidrocannabinol (d-9-THC), identificado desde 1964 (11). Se 1. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL admite que la concentración típica de THC en un “porro” oscila entre 5 y 150 mg, cuya bio- 1.1. Efectos nocivos agudos disponibilidad (fracción de THC en el cigarrillo que pasa a sangre) está entre el 5 y el 24 por Los efectos agudos que el THC produce en ciento (entre 0,25 mg y 30 mg), considerán- el sistema nervioso central (SNC) humano, dose que para producir un breve efecto conocidos desde hace años son, entre otros, embriagante en consumidores ocasionales euforia, aumento de la percepción sensorial, son suficientes 2 a 3 mg (2). antinocicepción, incremento de la sociabili- dad, relajación (2), dificultades en la concen- Objetivos tración y deterioro de la memoria (12), con persistencia de los efectos cognitivos des- Exponer qué sabemos actualmente de los pués de cesar el consumo de THC (12), des- efectos nocivos que el cannabis produce personalización, cuya máxima intensidad se sobre la salud y qué líneas de investigación alcanza 30 minutos después de fumar (13). preconiza la OMS, ya que disponer de infor- mación fiable sobre las consecuencias reales 1.1.1. En el aprendizaje, atención y memoria. y potenciales que su consumo implica es Los efectos cognitivos agudos del canna- importante para el análisis del estado de bis afectan a todas las áreas del aprendizaje, 118 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

incluyendo los procesos asociativos y el ren- De aquí, cabría deducir que la influencia de dimiento psicomotor (14), con excepción de una pequeña cantidad de THC (20 mg) altera- la abstracción y el vocabulario (6). Este efecto ría durante 24 horas el manejo de maquina- aparece si el cannabis está presente tanto en rias complejas, con poca o nula conciencia de el aprendizaje, como en el recuerdo (2). Pero, tal alteración por parte del sujeto (33), persis- generalmente, el aprendizaje realizado en tencia ya encontrada en otros trabajos con ausencia de cannabis puede ser recordado diferente metodología (34). incluso con THC en sangre (2). 1.1.3. Efectos neurofisiológicos. 1.1.2. En la capacidad para manejar máquinas El consumo de THC, en fumadores experi- complejas. mentados, es seguido de un significativo Los efectos perjudiciales del cannabis incremento bilateral del flujo sanguíneo cere- sobre una gran variedad de tareas neuropsi- bral que correlacionaba significativamente cológicas (14, 15) junto a su frecuente pre- con el nivel plasmático de THC, grado de into- sencia en sangre/orina, casi siempre asociada xicación y frecuencia cardíaca (35). En un con alcohol y otras drogas, de víctimas de estudio posterior, se constata de nuevo el accidentes de tráfico (16-22) justifica el inte- incremento bilateral del flujo y velocidad de la rés de los investigadores sobre los efectos sangre en el cerebro, especialmente en del cannabis en la conducción. regiones frontales, que no pudo ser explicado Sobre los efectos de cannabis en la con- por los cambios generales en la circulación ni ducción de vehículos a motor, un reciente en la respiración, ni por los niveles plasmáti- estudio experimental en 60 voluntarios sanos cos de THC, y que correlacionaba significati- demuestra que consumir un cigarrillo conte- vamente con cambios en el humor y la con- niendo 290 microgramos de THC por kilogra- ducta (36). Flujo sanguíneo y funcionamiento mo de peso corporal altera, de forma inme- cerebral están íntimamente ligados, por tanto diata, la percepción de la velocidad y la es muy probable que los cambios en el flujo precisión (23). sanguíneo cerebral tras fumar THC correlacio- nen significativamente con los efectos del Pese a la frecuente asociación del THC con cannabis sobre el humor y la conducta (36), el alcohol sus efectos conjuntos no son bien especialmente el incremento bilateral del conocidos (24-27). Parece ser que dosis bajas flujo en las regiones del córtex frontal, la a moderadas de alcohol (0,3 a 0,6 g/kg) no ínsula y el giro cingular (37). influyen, salvo individualidades, en la cantidad y frecuencia del consumo de THC (28). Ade- El THC parece introducir breves y puntua- más, entre quienes conducen intoxicados, les modificaciones en la actividad electroen- tampoco ha sido posible establecer con pre- cefalográfica (EEG) durante la fase de euforia cisión cómo influyen conjuntamente (2), ya que inmediatamente sigue a la rápida eleva- que en algunos efectos son similares (dismi- ción del THC en sangre (38) . nución de la precisión en el alineamiento den- Los resultados de las investigaciones del tro del carril, aumento del tiempo de reacción efecto del THC sobre potenciales evocados a estímulos) y en otros difieren (patrones de auditivos (P300 y P50) no son concluyentes, búsqueda visual durante la conducción simu- con la posible excepción de la elevación de la lada) (2). amplitud en la P50 auditiva (39). En pilotos de aviones, se ha demostrado que después de fumar cannabis hay una dis- 1.1.4. Relación dosis-efecto. minución del rendimiento en la aptitud de La concentración plasmática de THC corre- vuelo (29-32) que ya es evidente desde el laciona significativamente con el número de cuarto de hora, y persiste a las cuatro, ocho y aspiraciones (“caladas”) que se hacen del veinticuatro horas tras del consumo (2, 33). “porro” y la cantidad de THC que contenga Quiroga, M. 119

(40), sin que influya en los efectos el tiempo rado y prolongado en el tiempo del THC oca- que se retiene el humo inhalado (41), aunque siona sutiles y selectivas alteraciones del fun- sobre esto último hay investigaciones poste- cionamiento cognitivo (2). riores con resultados contradictorios (14, 42). La OMS considera que el consumo crónico Los efectos fisiológicos y conductuales se (reiterado y prolongado) de cannabis altera la manifiestan concurrentemente o dentro de capacidad de organización e integración de minutos después de la rápida aparición de información compleja implicando la atención, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en la san- memoria, aprendizaje verbal, ordenamiento gre durante el consumo de cannabis (43). de tarjetas /historietas, atención y discrimina- Esto ha permitido el desarrollo de modelos ción auditiva y filtración de información irrele- matemáticos, uno basado en las concentra- vante (2). ciones plasmáticas de THC y otro en la rela- En pruebas de respuesta a estímulos auditi- ción del metabolito inactivo 11-nor-9-carboxy - delta 9 -tetrahidrocannabinol (THCCOOH) al vos cuyo tono varía aleatoriamente en localiza- THC en la plasma que permiten predecir el ción, intensidad y duración, los consumidores lapso de tiempo entre el consumo del canna- crónicos de THC presentan rendimientos sig- bis y los efectos por él inducidos (44-45). nificativamente inferiores a los no consumi- Estudios posteriores han demostrado que dores en la atención focal y filtración de infor- estos efectos no aparecen hasta que el THC mación irrelevante (49). Esta disminución es alcanza un equilibrio en la concentración san- progresiva con la persistencia en el consumo, gre/tejidos, de forma tal que para que se pro- y si bien con la abstinencia de la droga se duzca un incremento de al menos un 50% en mejora algo (50) puede prolongarse durante los efectos subjetivos, se necesita que la unas seis semanas después de interrumpir el concentración plasmática de THC aumente consumo (51). en un rango de 7-29 ng/ml (46). También ha Frecuencia y tiempo de consumo del can- sido demostrado con modelos farmacodiná- nabis influyen de forma diferente en la cogni- micos que el intervalo dosificación-dosis es ción. La capacidad para mantener centrada la determinante para la duración de los efectos atención y para filtrar información irrelevante psicotrópicos de THC (47). Además, la actitud se deterioran progresivamente en relación de expectación positiva sobre los efectos con el número de años de consumo de THC influiría en una mayor concentración plasmá- pero sin relación con la frecuencia del mismo; tica de THC (48). en tanto que la velocidad para procesar la información disminuye tanto cuanto mayor es 1.2. Efectos nocivos crónicos la frecuencia del consumo sin influencia del tiempo que se lleve consumiendo (52). Este epígrafe se aborda en la triple pers- De lo expuesto en los párrafos preceden- pectiva neuropsicológica, neurofisiopatológi- tes sobre funciones cognitivas y cannbis exis- ca y neurotóxica. te una reciente monográfica publicación de obligada consulta (53). 1.2.1. Neuropsicológicos. En estudios con test neuropsicológicos, Durante los años 70 se realizaron en varios los fumadores crónicos (consumo repetido y países (Grecia, Costa Rica, Jamaica, entre prolongado) de THC muestran menores rendi- otros) estudios dirigidos a determinar qué mientos en expresión verbal y habilidades efectos tenía el consumo crónico de THC en matemáticas (54), en las funciones de aten- las funciones cognitivas de personas adultas, ción/ejecución (perseveración en el ordena- concluyendo que eran prácticamente inexis- miento de tarjetas/historietas, reducción del tentes (2). Sin embargo, actualmente hay aprendizaje de palabras) y en la memoria numerosas pruebas de que el consumo reite- visuoespacial específicamente las mujeres, 120 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

Tabla 1. CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS AGUDOS PARA LA SALUD SISTEMA BIOLÓGICO EFECTO AGUDO BASE FUNCIONAL BASE MORFOLÓGICA CEREBRO - cognición - bilateral flujo sanguíneo - psicomotor > 24 horas (frontal, ínsula, giro cingular) RESPIRATORIO -Broncodilatación Desconocida - Leve obstrucción Desconocida CARDIOVASCULAR -Taquicardia - Vagal - Desmayo - velocidad sangre cerebral - Infarto miocardio Desconocida ENDOCRINO - LH, testosterona, progesterona, prostaglandinas - conducta sexual Desconocidas - adrenalina y noradrenalina - corticosterona incluso 24 horas después de no consumir interhemisférica en regiones centrales y pos- (55-56). teriores también, cuando el consumo diario Recientemente se ha demostrado que de THC supera los 15 años (61). consumir THC repetidamente antes de los 16 Respecto a los estudios realizados con años, al interferir en el sistema cannabinoide potenciales auditivos evocados sobre los endógeno durante la etapa prepuberal del efectos del consumo prolongado de THC en desarrollo, causa déficit específicos en las el sistema nervioso central, el único dato funciones de la atención que persisten en la concluyente por ahora es la reducción de la vida adulta (57). respuesta de la onda P50 en consumidores crónicos de marijuana libres de trastorno 1.2.2. Neurofisiopatológicos. mental (62). Desde hace unos 10 años se sabe que el Mediante tomografía cerebral computariza- electroencefalograma (EEG) en pacientes psi- da por emisión de fotones (SPECT), que infor- quiátricos fumadores crónicos (consumo ma sobre el flujo sanguíneo y la función repetido y prolongado) de THC en relación metabólica cerebrales, se estudiaron las imá- con los consumidores se caracteriza por genes de 30 jóvenes consumidores crónicos incremento absoluto y relativo de la actividad (uso semanal durante un mínimo de un año) alfa (ondas cerebrales de 8-12 ciclos/segun- de THC diagnosticados de trastorno por défi- do) en áreas frontal y frontocentral de ambos cit de la atención con hiperactividad y las de hemisferios (coherencia interhemisférica) 10 jóvenes con igual diagnóstico no consumi- denominado “Alpha Hiperfrontality” (58, 59). dores, interpretadas sin conocer los datos clí- Esta peculiar actividad fue confirmada poste- nicos. Los consumidores de THC presentaron riormente en nuevas muestras de sujetos imágenes con disminución de la perfusión siguiendo idéntica metodología, descartando, del córtex prefrontal en proporción similar a además, por el análisis combinado de ambas los no consumidores, y, además, acusado muestras, que el diagnóstico psiquiátrico o el descenso en la actividad de ambos lóbulos tratamiento hubieran influido en los resulta- temporales que guardaba relación con la dos (60). Esta hiperfrontalidad alfa se trans- intensidad del consumo de THC pero no forma en theta (ondas cerebrales de 4-8 necesariamente con el tiempo que se llevaba ciclos/segundo), con marcada coherencia consumiendo (63). Quiroga, M. 121

1.2.3. Neurotoxicidad. humo de cannabis se asocia con bronquitis La neurotoxicidad del cannabis ha sido obstructiva y aumenta el riesgo de invasión durante mucho tiempo subestimada, sin maligna (cáncer) en forma similar al tabaco (2). embargo, estudios reciente demuestran que En la población general, el seguimiento el THC induce la muerte celular con disminu- durante seis años de los efectos del humo ción del tamaño de las neuronas y fragmen- del cannabis sobre 1802 sujetos entre 15 y tación del ADN en el hipocampo (12). 60 años, después de ajustar las variables edad, consumo de tabaco y síntomas previos, la probabilidad estimada (odds ratio, OR) del grupo fumador de THC para la tos crónica 2. SISTEMA RESPIRATORIO era de 1,73 y para los ahogos de 2,01 (p<0.05); además presentaban una significati- Después de tabaco, el cannabis es la sus- va reducción (p<0.05) de la función pulmonar tancia más fumada en todo el mundo (2). un año o más después y ambas, síntomas y Además, en los fumadores de las dos sustan- reducción de la función pulmonar, se encon- cias un tercio empieza con la “marijuana” traron incluso fumando menos de un cigarri- (cigarrillo sólo de cannabis muy difundido en llo al día (67). USA, también llamado “marihuana” o “tía”) En personas consumidoras habituales de antes que con el tabaco, y el 85 por ciento de cannabis, fumar “porros” conteniendo entre los que dejan el tabaco continúan sólo con el 13 a 27 mg de THC no tiene efectos agudos cannabis (64). sobre la respiración central ni periférica, ni Con la excepción de la nicotina en el tabaco induce cambios en el consumo de oxígeno, y de unos 60 cannabinoides en el cannabis, el ni en la concentración de CO2, conclusiones humo de estos dos de compuestos comparte que no pueden aplicarse a los consumidores muchos de los mismos carcinógenos e irritan- ocasionales sin más investigaciones (68). tes respiratorios. Incluso, la fase de brea del En un estudio realizado en Alemania se humo del cannabis tiene un 50 por ciento más encontró que el recuento de linfocitos-T era de carcinógenos que una cantidad equipara- menor en los fumadores crónicos de THC, ble de humo de tabaco no filtrado (2). además de tener disminuida la respuesta lin- Además, el humo del “porro” sin conside- , focitaria a la fitohemaglutinación y la fagocito- rar el contenido de THC, produce una consi- sis por granulocitos polinucleares, lo que derablemente mayor carga respiratoria de implica para los fumadores un mayor riesgo monóxido de carbono y brea que fumando de padecer cáncer de células escamosas en una cantidad similar de tabaco (65). boca y faringe (69). Además, THC y tabaco tienen efectos diferentes sobre los 2.1. Efectos nocivos agudos linfocitos-T tanto a nivel alveolar como en la sangre (70). Parece ser que el único efecto agudo que La broncoscopia en jóvenes sin síntomas el THC, tanto fumado como ingerido, tiene respiratorios demostró cambios histológicos sobre el sistema respiratorio es una rápida (hiperplasia celular, estratificación, metaplasia broncodilatación (2, 66) y leve obstrucción celular en racimo, engrosamiento de la mem- cuando es fumado un mínimo de 4 días a la brana basal) en las vías aéreas superiores en semana durante 6-8 semanas (66). los fumadores crónicos de THC (2) similares en frecuencia, tipo y magnitud a los que se 2.2. Efectos nocivos crónicos producen en fumadores crónicos de tabaco (71). Los estudios experimentales con animales No parece que exista efecto aditivo entre sugieren que la exposición prolongada al el tabaco y el THC sobre las lesiones histoló- 122 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

gicas, aunque hay estudios contradictorios, intensidad de la experiencia subjetiva (80) sino más bien las debidas al cannabis pare- tanto al fumar como al ingerir el cannabis cen más importantes por cigarrillo fumado (81), están implicados tanto mecanismos que las causadas por uno de tabaco (2). simpáticos como parasimpáticos (2, 82). Comparando el análisis citológico del La taquicardia inducida por el THC puede esputo de 25 sujetos sanos fumadores úni- ser modificada por diferentes sustancias. Por camente de cannabis (edad media 27.5 ejemplo, la cocaína la incrementa (83, 84), y años), con un grupo de edad similar de 25 la indometacina la disminuye (85). fumadores de tabaco y otro de 25 no fuma- Las sensaciones de vértigo y desmayo que dores, se encontró que los fumadores de suceden al consumo de una dosis alta de cannabis presentaban en el esputo un conte- THC parecen deberse a la disminución de la nido significativamente mayor de todos los velocidad sanguínea cerebral, medida en la componentes citopatológicos, con menos arteria cerebral media, y de la presión arterial neutrófilos y magrófagos pigmentados que (86). los fumadores de tabaco (72, 73). En adolescentes y adultos jóvenes, grupo Fumar diaria y regularmente cannabis pare- de mayor prevalencia de consumo, los efec- ce disminuir la respuesta inmunitaria pulmo- tos cardiovasculares agudos del THC son nar a la invasión de microorganismo, sobre poco frecuentes; sin embargo, algunas todo en pacientes inmunodeprimidos, inclui- comunicaciones de infarto de miocardio en dos los afectados de SIDA, sin que esté sufi- jóvenes fumadores de cannabis merecen cientemente esclarecida la causa de esta dis- especial atención (2) minución (2). La inhalación de cannabis (también de cocaína) se asocia repetidamente con neu- 3.2. Efectos nocivos crónicos momediastino espontáneo, enfermedad relativamente infrecuente cuya incidencia varía En un estudio sobre seis varones sanos, en diferentes comunidades (74). voluntarios retribuidos, que durante 13 días consecutivos fumaron un cigarrillo diario de Respecto del cáncer pulmonar, fumar THC es un significativo factor de riesgo adicional marijuana (1.0 % de THC), seguido a los 15 (75) y recientemente se ha demostrado que minutos de infusión intravenosa de 52 micro- produce en el epitelio bronquial un incremen- gramos/minuto de THC atenuado durante 50 to (p < .05) en, al menos, cinco de los marca- minutos, el único efecto estadísticamente dores vinculados al riesgo de cáncer, princi- significativo fue el incremento de la frecuen- palmente (p ≤ .01) en los que indican cia cardíaca (87). anomalías moleculares (76). El consumo prolongado e intenso de can- Los efectos carcinógenos del THC siguen nabis puede originar daños poco aparentes siendo investigados (77-79). en el sistema cardiovascular, muy parecidos a la cardiotoxicidad del tabaquismo, pues THC y nicotina son similares en sus efectos car- 3. SISTEMA CARDIOVASCULAR diovasculares (2). En un estudio realizado sobre una muestra 3.1. Efectos nocivos agudos de 5115 sujetos (blancos, negros, hombres y mujeres) comprendidos entre 18 y 30 años La taquicardia, incremento de la frecuencia investigando la posible asociación entre hos- cardíaca reflejado en el pulso, es el principal, tilidad y riesgo de mortalidad por enfermedad y mejor estudiado, efecto agudo del THC coronaria, se demostró que las puntuaciones sobre el sistema cardiovascular (2). más altas en la escala de hostilidad de En este efecto, fácilmente reproducible, CooK-Medley se asociaban con fumar tabaco dosis dependiente y correlacionado con la y marijuana, elevado consumo de alcohol y Quiroga, M. 123

Tabla 2. CANNABIS: EFECTOS NOCIVOS CRÓNICOS PARA LA SALUD SISTEMA BIOLÓGICO EFECTO CRÓNICO BASE FUNCIONAL BASE MORFOLÓGICA CEREBRO - selectiva funciones - Hiperfrontalidad alfa y theta - Destrucción neuronal y cognitivas,no desaparece - Alteración P50 auditiva fragmentación ADN en tras dejar el consumo - actividad ambos lóbulos hipocampo temporales RESPIRATORIO - Cambios histológicos con - residuos cancerígenos - Hiperplasia, estratifica- ción, riesgo de malignización que tabaco metaplasia en racimo, engro- - capacidad inmunitaria pulmón - repuesta linfocitaria samiento membrana basal CARDIOVASCULAR Angeítis obliterante Desconocida Lesiones evidentes en arte- riografía INMUNITARIO y - macrófagos, IL-1, REPRODUCCIÓN CELULAR - interferón, células K, En estudio ADN, ARN - Altera división celular INTRAUTERINO - desarrollo fetal - dopamina en sistema y POSTNATAL - capacidad cognitiva ejecutiva mesolímbico - atención selectiva - cáncer infantil mayor ingesta de calorías en todos los suje- respuesta terapéutica. El otro continuó tos, sin distinción de sexo ni raza. Especial- fumando THC con persistencia de la enferme- mente importante, tras el ajuste de las varia- dad. Los autores concluyen que la presenta- bles sexo y nivel educacional, se mostró la ción de endarteritis juvenil, remedando a una asociación hostilidad con fumar tabaco y tromboangeítis obliterante, podría ser un efec- marijuana que llegó a tener una prevalencia 5 to secundario tóxico del THC (89). veces mayor en el cuartil de máxima hostilidad respecto del cuartil menos hostil (88). Fumar “porros” puede resultar peligroso 4. SISTEMA ENDOCRINO para quienes padezcan hipertensión, enfermedades cerebrovasculares o ateroesceloro- Los efectos del cannabis sobre el sistema sis coronaria, por el aumento de frecuencia y endocrino se estudian desde una doble pers- gasto cardíaco producido por el THC (2). pectiva. De un lado, sobre las hormonas En Francia, muy recientemente, se han hipofisarias (luteinizante ó LH, folículo- esti- comunicado dos casos en jóvenes (varones, mulante ó FSH, prolactina ó PRL, somatotro- 18 y 20 años), ambos fumadores habituales, pina o GH) responsables de la síntesis peri- no excesivos, de tabaco y de cannabis, de férica de las hormonas sexuales (estrógenos isquemia distal aguda en extremidades, que y testosterona) y reguladoras del desarrollo y recordaban a la arteritis inducida por cannabis funcionamiento del sistema reproductor descrita en los años sesenta en fumadores de sobre las que parece tener una acción princi- Kif del Norte de África. Los hallazgos clínicos palmente inhibitoria (90). Y de otro, sobre el y arteriográficos eran sugerentes de enferme- eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. dad de Winiwarter-Buerger, un tipo de trom- boangeítis obliterante de etiología desconoci- 4.1. Hormonas sexuales masculinas da pero en la que el tabaco es un importante mecanismo etiopatogénico. En un caso, dejar Si en los diseños experimentales sobre de fumar cannabis coincidió con una buena animales machos, los resultados indican 124 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

usualmente que el THC disminuye los niveles sas células, unas veces en el sentido de favo- plasmáticos de LH y testosterona (2), en los recerlas, otras al contrario, que parecen estudios humanos, varones consumidores deberse a factores experimentales (2, 100). crónicos de cannabis, se presentan resulta- Pero el mayor interés actual se centra en la dos tan contradictorios como ningún efecto relación entre el uso de drogas sociales y el (91, 92) frente a alteraciones selectivas del desarrollo de manifestaciones clínicas de control hipotalámico de LH (93). SIDA, por lo que es importante que los sero- positivos sanos que eviten el uso de “porros” y/o alcohol, aunque todavía sea pronto para 4.2. Hormonas sexuales femeninas estimar en qué medida esta advertencia impedirá el daño definitivo del sistema inmu- En modelos animales, el THC antagoniza el ne. (100, 101), tanto más cuando estudios efecto que sobre la hipófisis tiene el estradiol recientes formulan la hipótesis de que los (94), retrasa la aparición de la pubertad, dis- cannabinoides endógenos, principalmente a minuye el número de óvulos en el primer día través de los macrófagos, pueden participar de la ovulación (95). Tras la pubertad, los en el fracaso general del sistema inmune en ciclos menstruales son irregulares, disminu- personas seropositivas (102). yen los niveles séricos de LH, progesterona y prostagladinas, aumenta el tiempo de gesta- Recientemente se ha publicado que el THC ción, con incremento de nacidos muertos, y sus metabolitos disminuyen la producción aunque sin malformaciones (95). tumoral del factor alfa cuya consecuencia es la reducción de la apoptosis, inhibe la produc- ción de IL y de gamma interferón, merma la -1 4.3. Gónadas y conducta sexual competencia inmunológica de los macrófa- gos alterando su esencial papel trófico en el Siguiendo con modelos animales, el THC sistema nervioso central y, asimismo, esti- tiene efectos tóxicos directos sobre los ovarios mula la producción de productos de degrada- y los testículos (96), suprime la elevación plas- ción del ácido araquidónico por inhibición de mática de LH y prolactina que siguen a la exci- la ciclo-oxigenesa (Masset 1999). Además, tación sexual e inhibe la conducta sexual (97). tiene efecto sinérgico con los retrovirus provocando anergia en los linfocitos-T citotóxi- cos o células K (104). 4.4. Eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal Muchos estudios en modelos animales demuestran que el THC altera la secreción de 6. REPRODUCCIÓN CELULAR algunas hormonas relacionadas con el estrés (98). Se reconoce como efecto agudo del THC la disminución de la adrenalina y nor- El THC interacciona con el núcleo celular adrenalina en la médula adrenal, sin reduc- con efectos sobre la síntesis macromolecular, ción de la actividad tiroxina-hidroxilasa, que induce aberraciones cromosómicas, mutage- desaparece con la administración repetida de nicidad y carcinogénicidad (2). cannabis (98). Así mismo, eleva los niveles de El THC disminuye la síntesis de ADN, ARN corticosterona en suero (99). y proteínas, altera la formación de microtúbu- los, microfilamentos y los procesos de divi- sión celular, (2). Sobre las alteraciones cromosómicas (rup- 5. SISTEMA INMUNITARIO tura, delección, otros errores en la separa- ción) existe un acuerdo general sobre que El TCH tiene efectos sobre el sistema tanto el humo como ciertos constituyentes inmunitario, modificando la función de diver- de las preparaciones de cannabis pueden Quiroga, M. 125

tener efectos mutágenos (2). Por otro lado, el sexual, entre otras. Algunos de estos resulta- THC puro no ha mostrado estos efectos (2). dos dependen del sexo de las crías y de las En un reciente estudio llevado a cabo dosis de THC administrado a la madre duran- sobre embarazadas fumadoras de sólo can- te la gestación y lactancia (108). nabis (17) y no fumadoras (17), en las que se De los modelos animales está resultando midió la tasa de linfocitos variantes (mutan- que la exposición intraútero al THC aumenta tes) en sangre y en 5 hijos de cada grupo en la autoadministración (reinforcing, que signifi- el cordón umbilical tras el parto, se obtuvo ca que la toma de una sustancia conduce a una mayor tasa de linfocitos variantes en el repetir el uso de la misma sustancia) de mor- grupo de fumadoras de cannabis (p<.001) y fina en relación con el sexo y dosis depen- en sus hijos (p<.05) que en las no fumadoras diente (108, 109, 12), que podría deberse a la y sus recién nacidos. Estos datos indican interacción de los sistemas cannabinoide y para los fumadores de cannabis mayor riesgo opioide endógenos (110). de padecer cáncer, y para los hijos de madres En el trabajo que desde 1978 viene des- fumadoras mayor frecuencia de malformacio- arrollando el “Ottawa Prenatal Porspective nes y cánceres infantiles (105). Study” (111) sobre los efectos de fumar THC durante el embarazo demuestran que los niños a los 48 meses tienen un bajo rendi- 7. DESARROLLO INTRAUTERINO Y POST- miento verbal y de la memoria (112) y con NATAL cuatro años o más presentan problemas de conducta y disminución del rendimiento en la percepción visual, la comprensión del lengua- En modelos animales prevalecen los estu- je, el mantenimiento de la atención y la dios con THC puro para medir la cantidad de memoria (111). Posteriormente, comprueban sustancia que desde la placenta pasa al feto. que a los 9 y 12 años el contacto prenatal con En contraste, en los estudios humanos se uti- el THC no se relaciona significativamente con liza el humo del cannabis, de indeterminado le lectura o el lenguaje, a diferencia del taba- contenido de THC puro, que conlleva que a la co (113). Tampoco a los 9 y 12 años existe unidad feto-placenta lleguen concentraciones relación entre el consumo materno de THC desconocidas de droga activa. Estas diferen- durante el embarazo y la capacidad intelec- cias metodológicas hacen difícil la interpreta- tual global, sin embargo, sí está negativamen- ción de los efectos del cannabis sobre el des- te afectada la función ejecutiva (114). Estas arrollo intrauterino y postnatal (2). alteraciones podrían deberse a que el consu- De los trabajos más recientes sobre los mo continuado de THC afectaría la función efectos del THC en modelos experimentales del lóbulo prefrontal (111, 114). con fetos animales vivos cabe destacar el Los efectos del consumo materno de can- enlentecimiento del trazado electroencefalo- nabis durante el embarazo sobre el riesgo en gráfico (106) y el incremento de los movimien- el parto, el peso, talla, perímetro craneal, test tos respiratorios fetales (107), desapareciendo de Apgar y malformaciones en el recién naci- en ambos casos con la exposición repetida do son contradictorios. Unos aseguran que no del animal al THC (106, 107). existe asociación entre THC y prematuridad ni En modelos animales (ratas) de exposición malformaciones congénitas (115, 116); ni con perinatal al THC, las crías muestran alteracio- el aborto espontáneo de cariotipo conocido nes en los patrones ontogénicos de motrici- (117); ni con el grado de desarrollo del niño a dad espontánea, y los adultos expuestos al los 6 años ni en la frecuencia de anomalías THC intraútero y durante la lactancia presen- morfológicas (118); ni la habilidad motora a los tan alteraciones persistentes en las conduc- 3 años (119); ni la talla ni el peso al nacimiento tas de respuesta a lo nuevo, interacciones (120). Otros encuentran asociación significati- sociales, orientación y comportamiento va entre el consumo al menos semanal de 126 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

THC durante el embarazo y el desprendimien- 7 La incidencia de la exposición intrauterina . to de placenta (121); la disminución de la talla al THC sobre metabolismo fetal, nacimien- en el nacimiento (116, 122); el retraso en la to prematuro y cáncer infantil. maduración intrauterina y las malformaciones (123); el empobrecimiento del razonamiento abstracto/visual a los 3 años de edad (124); la CONCLUSIONES alteración de los potenciales visuales evocados (P1) al mes y 18 meses del nacimiento El consumo de cannabis produce efectos cuando la madre consumió THC durante el nocivos agudos (Tabla 1) y crónicos (Tabla 2) tercer trimestre del embarazo (125), así como en la salud. mayor número de errores y menor número de omisiones en pruebas de rendimiento conti- Los efectos agudos sobre el CEREBRO, nuo a los 6 años (126). debidos a la reducción bilateral del flujo san- guíneo cerebral, principalmente en polos frontales, ínsula y giro cingular, se manifiestan por retardo en la cognición y enlenteci- LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN miento psicomotor persistentes aún 24 horas después de haber realizado el consumo, Las líneas de investigación futura propues- efectos que inciden negativamente en la tas por la OMS sobre los aspectos de la habilidad para la conducción. salud que han ocupado el presente capítulo son (2) Sobre el sistema RESPIRATORIO los efectos nocivos agudos del consumo de canna- 1. Desarrollar test cognitivos y psicomotores bis, cuyo mecanismo aún no ha sido determi- que, reflejando la específica complejidad nado, son la broncodilatación a la que sigue de las tareas diarias permitan, determinar una leve obstrucción. mejor los efectos agudos y crónicos del THC sobre las mismas. El consumo de cannabis altera de forma aguda el sistema cardiovascular, principal- 2. Progresar en el establecimiento de la rela- mente el CORAZÓN, a través de un mecanis- ción entre concentración de THC en san- mo de predominio vagal causando taquicardia gre y otros fluidos corporales y la intensi- dosis dependiente, desmayos como conse- dad de las alteraciones en la conducta. cuencia de la disminución del flujo sanguíneo 3. Precisar clínica y epidemiológicamente los cerebral y de la presión arterial. También han efectos del THC sobre la función y enfer- ocurrido casos de infarto de miocardio en medades pulmonares, así como el riesgo jóvenes consumidores aparentemente sanos. de cáncer y a qué nivel de consumo puede ocurrir. En el sistema ENDOCRINO el consumo de cannabis altera tanto el eje hipotálamo-hipofi- 4. Posibles efectos crónicos del THC sobre el sario-adrenal como las hormonas responsa- sistema cardiovascular. bles del sistema reproductor y de la madura- 5. La incidencia del THC sobre la fertilidad ción sexual. En el primero, se observa una humana, debido a la cada vez mayor inci- reducción de secreción de adrenalina y nor- dencia de su consumo desde edades tem- adrenalina lo que podría alterar la respuesta al pranas. estrés. Sobre el segundo, hay una disminu- 6. Ahondar en los efectos del THC sobre la ción de todas las hormonas sexuales (luteini- función inmunológica. Tanto en la relación zante, folículo-estimulante, prolactina) con con la resistencia a infecciones, tumores, efectos inhibitorios sobre el deseo y la res- como en la regulación de síntesis de mole- puesta sexual, disminución de la fertilidad y cular, con particular atención sobre el en modelos animales aumento del número papel de los receptores cannabinoides. de nacidos muertos. Quiroga, M. 127

Los efectos nocivos crónicos del cannabis vioural Consequences of Cannabis Use. sobre el CEREBRO reconocen una base mor- Addition Research Foundation, Toronto, 1981. fológica (destrucción neuronal y fragmenta- Division of mental health and prevention of subs- ción del ADN en el hipocampo) y funcional tance abuse. World Health Organization. Can- (hiperfrontalidad alfa y theta, alteración de la nabis: a health perspective and research P50 auditiva, disminución de la actividad bioe- agenda. WHO/MSA/PSA/97.4, English Only léctrica en ambos lóbulos temporales) que Distr.: General. Geneva, 1997. tiene como consecuencia la disminución Hansen AC, Kristensen IB, Dragsholt C. Prevalence selectiva de las funciones cognitivas, que no of cannabinoids in urine samples from forensic desaparece tras dejar de consumir. autopsies. Med Sci Law 1999 Jul;39(3):228- 32. En el sistema CARDIOVASCULAR el con- Nahas G. Haschis, cannabis et marijuana. Pre- sumo crónico de cannabis causa en sujetos mièr Edition, Vendôme (France), Presses Uni- jóvenes una angeítis obliterante de etiología versitaires de Fance, 1976. desconocida. Nahas G, Latour C. The human toxicity of marijua- En los fumadores crónicos de cannabis se na. Med J Aust 1992 Apr;156(7):495-7 . han observado sobre el sistema RESPIRATO- Polen MR, Sidney S, Tekawa IS, Sadler M, Fried- RIO modificaciones histológicas de su epite- man GD. Health care use by frequent marijua- lio (hiperplasia, estratificación, metaplasia en na smokers who do not smoke tobacco. West racimo, engrosamiento de la membrana J Med 1993 Jun;158(6):596-601. basal), que junto con la disminución de la res- Thomas H. A community survey of adverse effects puesta linfocitaria local y el gran número de of cannabis use. Drug Alcohol Depend 1996 residuos cancerígenos (más que el tabaco) Nov;42(3):201-7. que transporta su humo, tienen un alto riesgo Robertson JR, Miller P Anderson R. Cannabis use , de malignización. in the community. Br J Gen Pract 1996 Este gran riesgo de cáncer orofaríngeo y Nov;46(412):671-4. pulmonar se ve agravado porque el uso cróni- Baldwin GC, Tashkin DP Buckley DM, Park AN, , co de cannabis reduce la actividad del sistema Dubinett SM, et al. Marijuana and cocaine INMUNITARIO y altera la REPRODUCCIÓN impair alveolar macrophage function and cyto- CELULAR tanto a nivel cromosómico como kine production. Am J Respir Crit Care Med mitocondrial. Estas alteraciones causan en 1997 Nov;156(5):1606-13. hijos de madres que siguieron fumando can- Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. nabis durante el embarazo un gran riesgo de Lancet 1998 Nov;352(9140):1611-16. nacer con malformaciones y de padecer cán- Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure and par- ceres infantiles. tial syntesis of an active component of has- Los hijos de mujeres fumadoras crónicas chish. Amer Chem Soc 1964; 86:1646-1647 . de cannabis alcanzan un menor grado de des- Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. arrollo INTRAUTERINO y en la etapa POST- Prog Neurobiol 1999 Jul; 58(4):315-48. NATAL se comprueba una disminución de las Mathew RJ, Wilson WH, Humphreys D, Lowe JV, funciones cognitivas, persistiendo alteradas Weithe KE. Depersonalization after marijuana la cognición ejecutiva y la atención selectiva smoking. Biol Psychiatry 1993 Mar;33(6):431- incluso a los 12 años de edad. 41. Block RI, Farinpour R, Braverman K. Acute effects of marijuana on cognition: relationships to chronic effects and smoking techniques. Pharma- BIBLIOGRAFÍA col Biochem Behav 1992 Nov;43(3):907-17 . Wilson WH, Ellinwood EH, Mathew RJ, Johnson K. Addiction Research Foundation/World Health Orga- Effects of marijuana on performance of a com- nization. Report of an ARF/WHO Scientific puterized cognitive-neuromotor test battery. Meeting on the Adverse Health and Beha- Psychiatry Res 1994 Feb;51(2):115-25. 128 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

Soderstrom CA, Trifillis AL, Shankar BS, Clark WE, Psychopharmacology (Berl)1994 Jun;113(3- Cowley RA. Marijuana and alcohol use among 4)346-50. 1023 trauma patients. A prospective study. Janowsky DS, Meacham MP Blaine JD, Schoor M, , Arch Surg 1988 Jun;123(6)733-7 . Bozzetti LP Simulated flying performance after . Budd RD, Muto JJ, Wong JK. Drugs of abuse found marihuana intoxication. Aviat Space Environ in fatally injured drivers in Los Angeles County. Med 1976 Feb;47(2)124-8. Drug Alcohol Depend 1989 Apr;23(2);153-8. Janowsky DS, Meacham MP Blaine JD, Schoor M, , Francis M, Eldemire D, Clifford R. A pilot study of Bozzetti LP Marijuana effects on simulated . alcohol and drug-related traffic accidents and flying ability. Am J Psychiatry 1976 Apr;133(4): death in two Jamaican parishes, 1991. West 384-8. Indian Med J 1995 Sep;44(3):99-101. Yesavage JA, Leirer VO, Denari M, Hollister LE. Lund AK, Preusser DF Blomberg RD, Williams AF , . Carry-over effects of marijuana intoxication on Drug use by tractor-trailer drivers. J Forensic aircraft pilot performance: a preliminary report. Sci 1998 May;33(3):648-61. Am J Psychiatry 1985 Nov;142(11):1325-9. Marquet P Delpla PA, Kerguelen S, Bremond J, , Leirer VO, Yesavage JA, Morrow DG. Marijuana, Facy F Garnier M, et al. Prevalence of drugs of , aging, and task difficulty effects on pilot perfor- abuse in urine of drivers involved in road acci- mance. Aviat Space Environ Med 1989 dents in France: a collaborative study. J Foren- Dec;60(12):1145-52. sic Sci 1998 Jul;43(4):806-11. Leirer VO, Yesavage JA, Morrow DG. Marijuana Walsh GW, Mann RE. On the high road: driving carry-over effects on aircraft pilot performance. under the influence of cannabis in Ontario. Can Aviat Space Environ Med 1991 Mar;62(3): J Public Health 1999 Jul-Aug;90(4):260-3. 221-7. Seymour A, Oliver JS. Role of drugs and alcohol in Heishman SJ, Huestis MA, Henningfield JE, Cone impaired drivers and fatally injured drivers in EJ. Acute and residual effects of marijuana: the Strathclyde police region of Scotland, 1995- profiles of plasma THC levels, physiological, 1998. Forensic Sci Int 1999 Jul 26;103(2):89- subjective, and performance measures. Phar- 100. macol Biochem Behav 1990 Nov;37(3):561-5. Battista HJ, Fleischhacker WW. Effect of cannabis Mathew RJ, Wilson WH, Humphreys DF Lowe JV, , use on cognitive functions and driving ability. J Wiethe KE. Regional cerebral blood flow after Clin Psychiatry 1999 Jun;60(6):395-9. manjuana smoking. J Cereb Blood Flow Belgrave BE, Bird KD, Chesher GB, Jackson DM, Metab 1992 Sep;12(5):750-8. Lubbe KE, Starmer GA, et al. The effect of (-) Mathew RJ, Wilson WH. Acute changes in cerebral trans-delta9-tetrahydrocannabinol, alone and in blood flow after smoking marijuana. Life Sci combination with ethanol, on human perfor- 1993;52(8):757-67. mance. Psychopharmacology (Berl) 1979 Mathew RJ, Wilson WH, Coleman RE, Turkington Mar;62(1):53-60. TG, DeGrado TR. Marijuana intoxication and Perez-Reyes M, Hicks RE, Bumberry J, Jeffcoat brain activation in marijuana smokers. Life Sci AR, Cook CE. Interaction between marihuana 1997;60(23):2075-89. and ethanol: effects on psychomotor perfor- Lukas SE, Mendelson JH, Benedikt R. Electroence- mance. Alcohol Clin Exp Res 1988 Apr;12(2): phalographic correlates of marihuana-induced 268-76. euphoria. Drug Alcohol Depend 1995 Feb;37 Heishman SJ, Arasteh K, Stitzer ML. Comparative (2):131-40. effects of alcohol and marijuana on mood, Patrick G, Straumanis JJ, Struve FA, Fitz-Gerald MJ, memory, and performance. Pharmacol Bio- Manno JE. Early and middle latency evoked chem Behav 1997 Sep;58(1):93-101. potentials in medically and psychiatrically nor- Stacy AW. Memory activation and expectancy as mal daily marihuana users: a paucity of signifi- prospective predictors of alcohol and marijuana cant findings. Clin Electroencephalogr 1997 use. J Abnorm Psychol 1997 Feb;106(1):61- Jan;28(1):26-31. 73. Azorlosa JL, Heishman SJ, Stitzer ML, Mahaffey Chait LD, Perry JL. Effects of alcohol pretreatment JM. Marijuana smoking: effect of varying delta on human marijuana self-administration. 9-tetrahydrocannabinol content and number of Quiroga, M. 129

puffs. J Pharmacol Exp Ther 1992 Apr;261 of cannabis use: a single case study of acute (1):114-22. and chronic cognitive effects, withdrawal and Zacny JP Chait LD. Response to marijuana as a , treatment. Life Sci 1995;56(23-24):2127-34. function of potency and breathhold duration. Solowij N, Michie PT, Fox AM. Differential impair- Psychopharmacology (Berl) 1991;103(2):223- ments of selective attention due to frequency 6. and duration of cannabis use. Biol Psychiatry Block RI, Erwin WJ, Farinpour R, Braverman K. 1995 May;37(10):731-9. Sedative, stimulant, and other subjective Solowij N. Cannabis and cognitive functioning. effects of marijuana: relationships to smoking Cambrige University Press. 1998. techniques. Pharmacol Biochem Behav 1998 Block, RI, Ghoneim, MM. Effects of chronic mari- Feb;59(2):405-12. juana use on human cognition. Psychophar- Huestis MA, Sampson AH, Holicky BJ, Henning- macology (Berl) 1993;110(1-2):219-28. field JE, Cone EJ. Characterization of the Pope HG Jr, Yurgelun-Todd D. The residual cognitive absorption phase of marijuana smoking. Clin effects of heavy marijuana use in college stu- Pharmacol Ther 1992 Jul;52(1):31-41. dents. JAMA 1996 Feb;275(7):521-7 . Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood can- Pope HG Jr, Jacobs A, Mialet JP Yurgelun-Todd D, , nabinoids. I. Absorption of THC and formation Gruber S. Evidence for a sex-specific residual of 11-OH-THC and THCCOOH during and after effect of cannabis on visuospatial memory. smoking marijuana. J Anal Toxicol 1992 Sep- Psychother Psychosom 1997;66(4):179-84. Oct;16(5):276-82. Hoehe MR. Specific attentional dysfunction in Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood can- adults following early start of cannabis use. nabinoids. II. Models for the prediction of time Psychopharmacology (Berl) 1999 Mar;142(3): of marijuana exposure from plasma concentra- 295-301. tions of delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) and Struve FA, Straumanis JJ, Patrick G, Price L. Topo- 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol graphic mapping of quantitative EEG variables (THCCOOH). J Anal Toxicol 1992 Sep-Oct;16 in chronic heavy marihuana users: empirical fin- (5):283-90. dings with psychiatric patients. Clin Electroen- Cone EJ, Huestis MA. Relating blood concentra- cephalogr 1989 Jan;20(1)6-23. tions of tetrahydrocannabinol and metabolites Struve F Straumanis J, Patrick G, Raz Y. Quantitati- , to pharmacologic effects and time of marijuana ve EEG studies of chronic THC abuse: (1). usage. Ther Drug Monit 1993 Dec;15(6):527- Replications of topographic findings, (2). Within 32. EEG band spectral power shifts, (3). Discrimi- Harder S, Rietbrock S. Concentration-effect rela- nant function analysis of chronic use vs non- tionship of delta-9-tetrahydrocannabiol and pre- use. NIDA Res Monogr 1991;105:608-9. diction of psychotropic effects after smoking Struve FA, Straumanis JJ, Patrick G. Persistent marijuana. Int J Clin Pharmacol Ther 1997 topographic quantitative EEG sequelae of chro- Apr;35(4):155-9. nic marihuana use: a replication study and Camí J, Guerra D, Ugena B, Segura J, de la Torre R. initial discriminant function analysis. Clin Elec- Effect of subject expectancy on the THC intoxi- troencephalogr 1994 Apr;25(2):63-75. cation and disposition from smoked hashish Struve FA, Patrick G, Straumanis JJ, Fitz-Gerald MJ, cigarettes. Pharmacol Biochem Behav 1991 Manno J. Possible EEG sequelae of very long Sep;40(1):115-9. duration marihuana use: pilot findings from Solowij N, Michie PT, Fox AM. Effects of long-term topographic quantitative EEG analyses of sub- cannabis use on selective attention: an event- jects with 15 to 24 years of cumulative daily related potential study. Pharmacol Biochem exposure to THC. Clin Electroencephalogr Behav 1991 Nov;40(3):683-8. 1998 Jan;29(1):31-6. Solowij N. Do cognitive impairments recover follo- Patrick G, Straumanis JJ, Struve FA, Fitz-Gerald MJ, wing cessation of cannabis use? Life Sci Leavitt J, Manno JE. Reduced P50 auditory 1995;(56(23-24):2119-26. gating response in psychiatrically normal chro- Solowij N, Grenyer BF Chesher G, Lewis J. Biops- , nic marihuana users: a pilot study. Biol ychosocial changes associated with cessation Psychiatry 1999 May;45(10):1307-12. 130 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

Amen DG, Waugh M. High resolution brain SPECT kers of marijuana, cocaine, and/or tobacco. J imaging of marijuana smokers with AD/HD. J Natl Cancer Inst 1998 Aug;909(16):1198-205. Psychoactive Drugs 1998 Apr;30(2):209-14. Hall W. The respiratory risks of cannabis smoking. Simmons MS, Tashkin DP The relationship of tobac- . Addiction 1998 Oct; 93(10):1461-3. co and marijuana smoking characteristics. Life Brigel P Marijuana and cancer risk. Postgrad Med . Sci 1995;56(23-24):2185-91. 1999 Jun;105(7):33, 36. Wu TC, Tashkin DP Djahed B, Rose JE. Pulmonary , Menkes DB, Howard RC, Spears GF, Cairns ER. hazards of smoking marijuana as compared Salivary THC following cannabis smoking corre- with tobacco. N Engl J Med 1988 Feb;318(6): lates with subjective intoxication and heart 347-51. rate. Psychopharmacology (Berl) 1991;103(2): Gold MS. Marihuana. Primera edición, Barcelona, 277-9. Ediciones en Neurociencias, 1991, 67-8. Chait LD, Zacny JP Reinforcing and subjective . Sherrill DL, Krzyzanowski M, Bloom JW, Lebowitz effects of oral delta 9-THC and smoked mari- MD. Respiratory effects of non-tobacco ciga- juana in humans. Psychopharmacology (Berl) rettes: a longitudinal study in general popula- 1992;107(2-3):255-62. tion. Int J Epidemiol 1991 Mar;20(1):132-7 . Newlin DB, Pretorius MB, Wong CJ, Dax EM. Wu HD, Wright RS, Sassoon CS, Tashkin DP Effects . Acute marijuana smoking reduces vagal tone. of smoked marijuana of varying potency on NIDA Res Monogr 1991;105:565-66. ventilatory drive and metabolic rate. Am Rev Foltin RW, Fischman MW. The effects of combina- Respir Dis 1992 Sep;146(3):716-21. tions of intranasal cocaine, smoked marijuana, Wengen DF. [Marijuana and malignant tumors of and task performance on heart rate and blood the upper aerodigestive tract in young patients. pressure. Pharmacol Biochem Behav 1990 On the risk assessment of marijuana]. Laryn- Jun;36(2):311-5. gorhinootologie 1993 May;72(5):264-7 . Lukas SE, Sholar M, Kouri E, Fukuzako H, Mendel- Wallace JM, Oishi JS, Barbers RG, Simmons MS, son JH. Marihuana smoking increases plasma Tashkin DP Lymphocytic subpopulation profiles . cocaine levels and subjective reports of eupho- in bronchoalveolar lavage fluid and peripheral ria in male volunteers. Pharmacol Biochem blood from tobacco and marijuana smokers. Behav 1994 Jul;48(3):715-21. Chest 1994 Mar;105(3):847-52. Perez-Reyes M, Burstein SH, White WR, McDonald Roth MD, Arora A, Barsky SH, Kleerup EC, Sim- SA, Hicks RE. Antagonism of marihuana mons M, Tashkin DP Airway inflammation in . effects by indomethacin in humans. Life Sci young marijuana and tobacco smokers. Am J 1991:48(6):507-15. Respir Crit Care Med 1998 Mar;157(3 Pt Mathew RJ, Wilson WH, Humphreys D, Lowe JV, 1):928-37. Wiethe KE. Middle cerebral artery velocity Roby TJ, Hubbard G, Swan, GE. Cytomorphologic during upright posture after marijuana smo- features of sputum samples from marijuana king. Acta Psychiatr Scand 1992 Aug;86 smokers. Diagn Cytopathol 1991;7(3):229-34. (2):172-8. Starr K, Renneker M. A cytologic evaluation of spu- Perez-Reyes M, White WR, McDonald SA, Hicks tum in marijuana smokers. J Fam Pract 1994 RE, Jeffcoat AR, Cook CE. The pharmacologic Oct;39(4):359-63. effects of daily marijuana smoking in humans. Okereke UN, Weber BE, Israel RH. Spontaneous Pharmacol Biochem Behav 1991 Nov;40(3): pneumomediastinum in an 18-year-old black 691-4. Sudanese high school student. J Natl Med Scherwitz LW, Perkins LL, Chesney MA, Hughes Assoc 1999 Jun; 91(6):357-9. GH, Sidney S, Manolio TA. Hostility and health Taylor FM. Marijuana as a potential respiratory tract behaviors in young adults: the CARDIA Study. carcinogen: a retrospective analysis of a com- Coronary Artery Risk Development in Young munity hospital population. South Med J 1988 Adults Study. Am J Epidemiol 1992 Jul;136 Oct;81(10):1213-6. (2):136-45. Barsky SH, Roth MD, Kleerup EC, Simmons M, Disdier P Swiader L, Jouglard J, Piquet P Christides , , Tashkin DP Histopathologic and molecular alte- . C, Moulin G, Harlé JR, Weiller PJ. [Cannabis- rations in bronchial epithelium in habitual smo- induced arteritis vs. Léo Buerger disease. Quiroga, M. 131

Nosologic discussion apropos of two new nal survey. Drug Alcohol Depend 1999 Aug cases] Presse Med 1999 Jan;16 28(2):71-4. 2;56(1):47-53. Wenger T, Töth BE, Martin BR. Effects of anandami- Gurwitz D, Kloog Y. Do endogenous cannabinoids de (endogen cannabinoid) on anterior pituitary contribute to HIV-mediated immune failure?. hormone secretion in adult ovariectomized Mol Med Today 1998 May;4(5);196-200. rats. Life Sci 1995;56(23-24):2057-63. Masset D, Bourdon JH, Arditti-Djiane J, Jouglard J. Friedrich G, Nepita W, Andrë T. [Serum testosterone [Impact of delta-9-tetrahydrocannabinol and its concentrations in cannabis and opiate users]. metabolites on the immune system]. Acta Clin Beitr Gerichtl Med 1990;48:57-66. Belg Suppl 1999; 1:39-43. Block RI, Farinpour R, Schlechte JA. Effects of chro- Ongrádi J, Specter S, Horváth A, Friedman H. nic marijuana use on testosterone, luteinizing [Additive effect of marihuana and retrovirus in hormone, follicle stimulating hormone, prolac- the anergy of natural killer cells in mice]. Orv tin and cortisol in men and women. Drug Alco- Hetil 1999 Jan 10;140(2):81-4. hol Depend 1991 Aug;28(2):121-8. Ammenheuser MM, Berenson AB, Babiak AE, Sin- Vescovi PP Pedrazzoni M, Michelini M, Maninetti L, , gleton CR, Whorton EB Jr. Frequencies of hprt Bernardelli F, Passeri M. Chronic effects of mutant lymphocytes in marijuana-smoking marihuana smoking on luteinizing hormone, mothers and their newborns. Mutat Res 1998 follicle-stimulating hormone and prolactin Jul;403(1-2):55-64. levels in human males. Drug Alcohol Depend 1992 Apr; 30(1):59-63. Szeto HH, Wu DL, Decena JA, Cheng Y. Effects of single and repeated marijuana smoke exposure Murphy LL, Rodriguez de Fonseca F, Steger RW. on fetal EEG. Pharmacol Biochem Behav delta 9-Tetrahydrocannabinol antagonism of 1991 Sep;40(1):97-101. the anterior pituitary response to estradiol in immature female rats. Steroids 1991 Feb Szeto HH, Wu DL, Cheng Y, Cheng PY, Decena JA. ;56(2):97-102. Maternal marijuana smoking alters respiratory timing in the fetal lamb. Pharmacol Biochem Wenger T, Croix D, Tramu G, Leonardelli J. [Marijua- Behav 1992 Feb;43(4):1227-31. na and reproduction. Effects on puberty and gestation in female rats. Experimental results Navarro M, Rubio P de Fonseca FR. Behavioural , Ann Endocrinol (Paris) 1992;53(1):37-43. consequences of maternal exposure to natural cannabinoids in rats. Psychopharmacology Treinen KA, Sneeden JL, Heindel JJ. Specific inhi- (Berl) 1995 Nov;122(1):1-14. bition of FSH-stimulated cAMP accumulation by delta 9-tetrahydrocannabinol in cultured rat Rubio P Rodríguez de Fonseca F Martín-Calderón , , granulosa cells. Toxicol Appl Pharmacol, 1993 JL, Del Arco I, Bartolomé S, Villanúa MA, et al. Jan;118(1)53-7 . Maternal exposure to low doses of delta9- Murphy LL, Gher J, Steger RW, Bartke A. Effects of tetrahydrocannabinol facilitates morphine-indu- delta 9-tetrahydrocannabinol on copulatory ced place conditioning in adult male offspring. behavior and neuroendocrine responses of Pharmacol Biochem Behav 1998 Nov;61(3): male rats to female conspecifics. Pharmacol 229-38. Biochem Behav 1994 Aug;48(4):41011-7 . Ambrosio E, Martín S, García-Lecumberri C, Crespo Rodríguez de Fonseca F, Fernández-Ruiz JJ, JA. The neurobiology of cannabinoid dependen- Murphy L, Eldridge JC, Steger RW, Bartke A. ce: sex differences and potential interactions Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol exposu- between cannabinoid and opioid systems. Life re on adrenal medullary function: evidence of Sci 1999;65(6-7):687-94. an acute effect and development of tolerance Fried PA. The Ottawa Prenatal Prospective Study in chronic treatments. Pharmacol Biochem (OPPS): methodological issues and findings— Behav 1991 Nov;40(3):593-8. it’s easy to throw the baby out with the bath Hollister LE. Marijuana and immunity. J Psychoac- water. Life Sci 1995;56(23-24):2159-68. tive Drugs 1992 Apr-Jun;24(2):159-64. Fried PA, Watkinson B. 36- and 48-month neurobe- Castilla J, Barrio G, Belza MJ, de la Fuente L. Drug havioral follow-up of children prenatally expo- and alcohol consumption and sexual risk beha- sed to marijuana, cigarettes, and alcohol. J Dev viour among young adults: results from a natio- Behav Pediatr 1990 Apr;11(2):49-58. 132 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud física

Fried PA, Watkinson B, Siegel LS. Reading and lan- children. Alcohol Clin Exp Res 1996 May;20 guage in 9- to 12-year olds prenatally exposed (3):455-61. to cigarettes and marijuana. Neurotoxicol Tera- Balle J, Olofsson MJ, Hilden J. [Cannabis and preg- tol 1997 May-Jun;19(3):171-83. nancy]. Ugeskr Laeger 1999 Sep 6;161(36): Fried PA, Watkinson B, Gray R. Differential effects 5024-8. on cognitive functioning in 9- to 12-year olds Williams MA, Lieberman E, Mittendorf R, Monson prenatally exposed to cigarettes and marihua- RR, Schoenbaum SC. Risk factors for abruptio na. Neurotoxicol Teratol 1998 May-Jun;20(3): placentae. Am J Epidemiol 1991 Nov;134(9): 293-306. 965-72. Witter FR, Niebyl JR. Marijuana use in pregnancy Thompson JM, Wright SP Mitchell EA, Clements , and pregnancy outcome. Am J Perinatol 1990 MS, Becroft DM, Scragg RK. Risk factors for Jan;7(1)36-8. small for gestational age infants: a New Zea- Day N, Cornelius M, Goldschmidt L, Richardson G, land study. New Zealand Cot Death Study Robles N, Taylor P The effects of prenatal . Group. N Z Med J 1994 Mar;107(973):71-3. tobacco and marijuana use on offspring growth Legido A. Exposición intrauterina a drogas. Rev from birth through 3 years of age. Neurotoxi- Neurol 1997 May;25(141):691-702. col Teratol 1992 Nov-Dec;14(6):407-14. Griffith DR, Azuma SD, Chasnoff IJ. Three-year out- Kline J, Hutzler M, Levin B, Stein Z, Susser M, War- come of children exposed prenatally to drugs. J burton D. Marijuana and spontaneous abortion Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994 of known karyotype. Paediatr Perinat Epide- Jan;33(1):20-7. miol 1991 Jul;5(3):320-2. Scher MS, Richardson GA, Robles N, Geva D, Day NL, Richardson GA, Geva D, Robles N. Alcohol, Goldschmidt L, Dahl RE, et al. Effects of prena- marijuana, and tobacco: effects of prenatal tal substance exposure: altered maturation of exposure on offspring growth and morphology visual evoked potentials. Pediatr Neurol 1998 at age six. Alcohol Clin Exp Res 1994 Aug;18 Mar;18(3):236-43. (4):786-94. Leech SL, Richardson GA, Goldschmidt L, Day NL. Chandler LS, Richardson GA, Gallagher JD, Day NL. Prenatal substance exposure: effects on atten- Prenatal exposure to alcohol and marijuana: tion and impulsivity of 6-year-olds. Neurotoxi- effects on motor development of preschool col Teratol 1999 Mar-Apr; 21(2):109-18. Quiroga, M. 133

Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental QUIROGA, M. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés” Melilla. España . Teniente Coronel Médico Especialista en Psiquiatría, Jefe del Servicio de Psiquiatría Enviar correspondencia a: Manuel Quiroga Gallego. Teniente Coronel Médico Psiquiatra. Servicio de Psiquiatría. Hospital Militar “Pagés” . C/ General Polavieja s/n, 52071 Melilla (España) Tf.: 952 67 11 45, Extensión 236 Correo electrónico: mquirogag.intersep.org Resumen Summary El consumo prolongado de THC puede producir un sín- The continuous THC consumption is related to a drome de dependencia donde los factores genéticos son dependency syndrome, where the genetic factors are más importantes que los ambientales. more important than the environmental. Some times we La interrupción del consumo continuado puede provocar find also a withdrawal syndrome characterized by un síndrome de abstinencia caracterizado por ansiedad, anxiety, tension, sleep and food disorders, mediated by tensión, desazón, alteraciones del sueño y cambios del endogenous cannabinoids agonist and its specific cere- apetito, mediado por agonistas endógenos y receptores bral receptor. There are acute psychotic episodes produ- cannabinoides cerebrales específicos. ced by cannabis, which must be differentiated from func- El THC puede causar episodios psicóticos agudos sin tional psychosis. It has not been possible to establish a alteración del nivel de conciencia que son diferenciables de las psicosis. No se ha podido establecer una psicosis per- persistent psychosis exclusively produced by cannabis, sistente por acción exclusiva del cannabis, pues sigue sin because its role is not still clear in relation to such determinarse si el THC es detonante, agravante, mero psychosis. acompañante o una forma de automedicación de un tras- The extended consumption of high dose of THC can torno mental primario. lead to a passiveness and nonchalance state (amotivatio- El consumo prolongado de dosis altas de THC puede nal syndrome), which begins to have neuropsychologi- conducir a un estado de pasividad e indiferencia (síndrome cals, morphologics and functionals evidences. amotivacional), del que empieza a haber evidencias neu- The early and repeated consumption of cannabis in ropsicológicas, morfológicas y funcionales. some subjects genetically predisposed, results in schi- El consumo precoz y repetido de cannabis en sujetos zophrenia whose first episode appears after smoking genéticamente predispuestos, puede estar relacionado con THC one year, with more positive psychotic symptoms, esquizofrenias cuyo primer episodio aparece tras un año de responding worse to the antipsychotic medication and fumar THC, presentan más síntomas positivos y menos with more relapses in the following 15 years than other negativos, responden peor a los antipsicóticos y tienen schizophrenics not using cannabis. This relation can be más recaídas en los siguientes 15 años que los esquizofré- due to the fact that the schizophrenia produces an alte- nicos no consumidores. Ello parece ser debido a que en los ration of the endogenous cannabinoid system similar to esquizofrénicos se produce una alteración del sistema can- the changes produced by cannabis intoxication in healthy nabinoide endógeno similar a la originada por la intoxicación subjects. cannábica en sujetos sanos. En los adolescentes, iniciarse precozmente en el consu- The cannabis early consumption in adolescents is mo de cannabis parece tener relación con agresividad, invo- related to aggressive behavior, to antisocial activities, to lucrarse en actividades delictivas, menospreciar el peligro undervalue the danger of using other drugs and to de utilizar otras drogas y descuidar la protección del SIDA. neglect the protection of AIDS. Palabras clave: cannabis, trastorno mental orgánico, psico- Key words: cannabis, mental disorder, psychosis, schi- sis, síndrome amotivacional, esquizofrenia, dependen- zophrenia, amotivational syndrome, dependence, cia, síndrome de abstinencia withdrawal syndrome. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 135

INTRODUCCIÓN a 15 mg de THC fumado; 20 a 40 mg de THC ingerido), su consumo modificaba la presen- tación de los síntomas en algunas enferme- l responsable directo de los efectos psí- E quicos del cannabis es el D9 Tetrahidro- cannabinol (THC), cuya concentración en las diferentes preparaciones usadas dades mentales (patoplastia), inducía reacciones ansioso-depresivas cuando el consumidor se encontraba en situaciones desfavorables y podía precipitar el inicio de una psicosis laten- (“porro” “marihuana” “kiffi” “bhang” “dagga” , , , , , te, en tanto que su uso intenso y prolongado “ganja” “dawamesc”) varía según el tipo de , (100 a 300 mg/día) producía en los adultos planta y la zona geográfica de cultivo (1). deterioro mental y físico y en los adolescen- La primera publicación científica en occi- tes impedía la adecuada maduración de la dente sobre los efectos psíquicos del THC, personalidad (2). “Du haschich et de l’aliénation mental” En las más recientes clasificaciones inter- (1845), se debe a Jacques-Joseph Moreau nacionales de los trastornos mentales (6,7) (1804-1884), médico francés del Hospital Psi- se recogen diversos cuadros psiquiátricos quiátrico de La Bicêtre (París), y es fruto de la inducidos por cannabis (intoxicación, deli- minuciosa observación del estado que él rium, alucinatorio), poco específicos pues mismo y sus colaboradores alcanzaban con la comparten criterios diagnósticos con otras ingestión de diferentes dosis de un prepara- drogas de naturaleza muy diferentes al THC. do de cannabis elaborado por el propio More- Desde el año 1997, la Organización Mun- au (2). En ella se refieren 8 síntomas que dial de la Salud (OMS) considera que el can- compartían la intoxicación cannábica y las nabis incide negativamente en la salud men- enfermedades mentales (alienación) de la tal porque parece ser capaz de ocasionar un época: euforia, excitación intelectual con síndrome de dependencia, similar al de otras disociación de las ideas, distorsión de la per- drogas, inducir psicosis propias, causar un cepción del espacio y del tiempo, hipersensi- síndrome amotivacional, y precipitar el inicio bilidad auditiva, ideas fijas y convicciones y exacerbar el curso de la esquizofrenia (8). delirantes, inestabilidad de las emociones, impulsos irresistibles, ilusiones y alucinaciones (2,3) que son dosis dependientes, sin menospreciar la susceptibilidad individual (3). OBJETIVOS Otro psiquiatra, Walter Bromberg, americano, basado en su experiencia personal y en El presente capítulo se centra en los efec- multitud de observaciones, describe en 1934, tos nocivos indicados por la OMS, revisando ochenta y nueve años después que Moreau, el estado actual de conocimientos y buscan- los efectos psíquicos agudos de la marihuana do los acuerdos y divergencias que sobre (cigarrillo de cannabis), cifrando la persisten- ellos pueda haber. cia de la intoxicación en dos a cuatro horas Finalmente, se reflejarán las principales tras fumarla y en cinco a doce cuando es líneas sobre las que la OMS considera debe ingerida (4). Los síntomas descritos por proseguir la investigación de los efectos noci- Bromberg, en otro lenguaje, son superponi- vos del cannabis sobre la salud mental. bles a los referidos por Moreau y comparti- dos por la mayoría de los observadores, con la reserva de que pueden variar ampliamente y, generalmente, son menos intensos (5). METODOLOGÍA Hace 25 años, aproximadamente, los efectos inmediatos directos del THC sobre la Partiendo de los principales hitos históricos salud mental se podían resumir en que, ade- en el ámbito occidental sobre los efectos psi- más de los estados de intoxicación aguda (10 copatológicos del cannabis, se revisa la litera- 136 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

tura profesional en torno a los cuatro efectos por adicción al cannabis, dos tercios presen- nocivos principales que para la OMS tiene el taron síndrome de abstinencia (11). cannabis sobre la salud mental. Una de las más actuales revisiones sobre la La exposición, en un intento de ser didácti- farmacología, posibilidades terapéuticas, efec- ca, los abordará por separado, aunque esta tos adversos, e implicaciones sociales del uso disección contradiga la realidad clínica. médico de la marihuana (THC) confirma que Por último, se sintetizan en sendas tablas tiene poder adictivo y produce síndrome de aquellos efectos que demuestren mayor evi- abstinencia, en menor grado que el alcohol, la dencia por consenso de los estudios realizados. cocaína, la heroína y la nicotina (12). La búsqueda de referencias bibliográficas Las sustancias endógenas de efectos simi- se ha realizado en MEDLINE® mediante Eva- lares al THC (anandamida) y los receptores luated Medline®[(http://www.biomednet. cannabinoides específicos (CB1) en el siste- com/db/medline) (http://www.research.bmn. ma nervioso central, al igual que sucede para com/medline)] la morfina y la nicotina, son las bases biológi- cas de la dependencia y la abstinencia del cannabis (13). ¿ PRODUCE SÍNDROME DE DEPENDENCIA Desde el punto de vista experimental, en EL CANNABIS? 1999 se publican dos trabajos (14,15) que demuestran que el consumo intermitente de Hasta no hace mucho tiempo, y aún hoy, la THC a dosis crecientes genera síntomas de gente y muchos profesionales sanitarios, cre- abstinencia que difieren según sea fumado o ían que el THC no producía dependencia físi- ingerido por vía oral. En los fumadores, los ca con su consecuente síndrome de absti- síntomas de abstinencia que se encontraron nencia, situación todavía reflejada en el fueron ansiedad, irritabilidad, gastralgia y dis- DSM-IV® (9). minución del apetito en relación con el que Sin embargo, hace ya 20 años, estudios en tenían antes del experimento (14). El síndro- animales y humanos demostraron efectos me de abstinencia debido al consumo de THC leves de tolerancia y que la supresión del ingerido, presentaba ansiedad, depresión, irri- consumo de THC se acompaña de un conjun- tabilidad, alteraciones en la calidad y cantidad to de síntomas característicos, de duración del sueño y disminución del apetito (15). media de 8 días (3). Por tanto, si hay toleran- De estos últimos trabajos se deduce que cia y abstinencia, el cannabis produce depen- una de las causas para seguir consumiendo dencia física. THC es evitar la aparición del síndrome de Más próximos a nuestros días, uno de los abstinencia. estudios más representativos de la existencia Estudios con parejas de gemelos de ambos de un síndrome de abstinencia debido al THC sexos, mono y dicigóticos, están demostrando es el realizado sobre 5611 hombres y muje- que en el desarrollo de la dependencia del can- res que fueron objeto de investigación entre nabis son más importantes los factores gené- 1991 y1995, y a los que se aplicaron los crite- ticos que los ambientales (16-18). rios diagnósticos estándar para el síndrome de dependencia, comprobándose que entre quienes habían consumido THC diariamente ¿INDUCE EL CANNABIS PSICOSIS PRO- durante 70 meses o más, presentaban un PIAS? síndrome de abstinencia característico: ansiedad, tensión, desazón, alteraciones del sueño Lo primero que hay que determinar, poner- y cambios en el apetito (10). se de acuerdo, al afrontar este apartado es En adolescentes, 165 chicos y 64 chicas, qué entendemos por psicosis inducidas, cau- entre 13 a 19 años, admitidos a tratamiento sadas, debidas, al cannabis. Quiroga, M. 137

Tabla 1. Cannabis: dependencia y abstinencia Año Metodología Autor Ref.nº estudio 1996 entrevista semiestructurada, cara a cara, aplicando criterios diagnósticos estándares Wiesbeck et al. 10 en 5611 hombre y mujeres 1998 escalas de diagnóstico para dependencia de sustancias, trastornos mentales y p Crowley et al. 11 atrones de abuso de sustancias en adolescentes (165 _ y 64 _) 1998 revisión bibliográfica de la farmacología, terapéutica, efectos adversos e implicaciones Taylor 12 sociales del uso médico del THC 1999 revisión bibliográfica sobre los efectos neurotóxicos del THC, morfina y nicotina, y de Kobayashi et al. 13 sus respectivos agonistas endógenos y recep-tores específicos 1999 síntomas de abstinencia tras fumar THC en 12 sujetos Haney et al. 14 1999 síntomas de abstinencia tras consumo oral de THC en 6 _ y 6 _ Haney et al. 15 La interrupción del consumo de cannabis provoca un síndrome de dependencia característico. Bajo tal término, podemos encontrar refe- (intoxicación, delirium, alucinatorio), más allá rencias a trastornos agudos debidos al consu- de los efectos que el consumidor busca mo de altas dosis de THC o como respuestas como propios de la embriaguez cannábica, idiosincrásicas patológicas a bajas dosis; tam- resultado directo de la concentración de la bién, trastornos mentales de varias semanas sustancia en el cerebro y de la sensibilidad de duración que se originaron consumiendo particular de éste hacia aquella. THC y han persistido después de dejar de Además, los síntomas asociados al consu- consumir; incluso, se han incluido alteracio- mo de cualquier sustancia psicotropa, legal o nes del humor y cognitivas que se atribuían a ilegal, y también el cannabis, pueden imitar haber consumido dosis muy altas de THC todas las formas de psicopatología primaria durante mucho tiempo. (20). Desde una perspectiva práctica, y con los inconvenientes de las simplificaciones, en 2) Aparición de episodios psicóticos sin alte- este capítulo nos referiremos a: 1) trastornos ración del nivel de conciencia. mentales orgánicos, esto es, alteraciones psi- Los trastornos psicóticos que aparecen copatológicas agudas debidas a la acción directamente relacionados con el consumo inmediata del THC; 2) aparición de episodios de cannabis, sin disminución del nivel de con- psicóticos sin alteración del nivel de concien- ciencia, presentan angustia, humor inestable cia con ocasión del consumo del THC; 3) de aspecto hipomaníaco, autolesiones, con- estados psicóticos persistentes tras inte- ducta desorganizada y hostilidad, suspicacia, rrumpir el consumo de THC (psicosis cannábi- ideación paranoide, aceleración del pensa- ca) que tengan una clínica y evolución que miento y fuga de ideas, sentimientos de permitan diferenciarlas de otras psicosis fun- grandiosidad, alucinaciones no verbales (21- cionales. 29). 1) Trastornos mentales orgánicos. Metodológicamente, algunos de los estu- Existe acuerdo universal (9, 16) en que el dios anteriores pueden ser discutidos pues THC causa trastornos mentales orgánicos no se basan en el estudio controlado de 138 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

Tabla 2. Episodios psicóticos con conciencia lúcida Año Metodología1 Autor Ref.nº estudio 1976 25 psicosis por cannabis vs 25 esquizofrénicos paranoides Thacore et al. 22 1982 20 psicóticos THC positivo en orina vs 20 psicóticos libres de cannabis Rottanburg et al. 23 1991 síntomas ingestión bhang en no psicóticos vs síntomas ingestión bhang en psicóticos Cahudry et al. 26 1992 psicóticos THC positivos en orina vs psicóticos sin THC, comparando síntomas a la Mathers et al. 27 semana, mes y seis meses 1999 20 casos de psicosis por cannabis vs 20 casos ‘episodio esquizofrénico agudo’ Basu et al. 30 1 Sólo estudios con control de casos casos, esto es, comparar la psicopatología y intoxicación cannábica, está aún vigente (8, el curso del episodio entre sujetos con orinas 32-34). positivas a cannabinoides frente a negativas Estudios realizados en diferentes zonas (8). geoeconómicas y culturales, tales como Tai- En estudios realizados mediante control de landia (35), Jamaica (36), Inglaterra (37, 40), casos, los episodios psicóticos debidos al Sudáfrica (38), Nigeria (39), Dinamarca (41) cannabis en comparación con los controles concluyen que los estados psicóticos repeti- libres de THC en orina, presentaban más con- dos en consumidores crónicos de cannabis ductas desorganizadas y violentas con pánico se presentan principalmente como esquizo- y menos alteraciones formales del pensa- frénicos o maníacos y corresponden a una miento (22); la evolución era más breve y con exacerbación y/o modificación patoplástica manifiestos aspectos hipomaníacos (23); de la psicosis primaria, con tendencia a la recidiva si se persiste en el consumo de THC. revisten el aspecto de un desorden maniforme con elementos paranoides y disfunción En un estudio, realizado en Inglaterra y cognitiva (26); las diferencias en síntomas al publicado en 1994, comparando 23 psicóticos ingreso desaparecían al cabo de una semana con THC positivo en orina frente a 46 psicóti- (27); tenían menos alteraciones formales del cos libres de droga, concluía que las psicosis pensamiento, al afectividad era reactiva y que se desarrollan o recurren en el contexto congruente, predomina el polimorfismo en del uso del cannabis no tienen características los síntomas clínicos, con corta duración y a psicopatológicas o forma de inicio, ni están restringidas a grupos étnicos, ni sociodemo- las recaídas les precedía siempre el consumo gráficos que las distingan de los controles de cannabis (30). (42). 3) Estados psicóticos persistentes (psicosis Recientemente, en Alemania, se han des- cannábica). crito dos casos de psicosis con intensas alte- La controversia (31), de si el consumo pro- raciones formales del pensamiento y de la longado de dosis elevadas THC (tasa en san- percepción, delirio y afectividad restringida gre mayor de 15 mg) origina psicosis típicas que se presentaron en ausencia de antece- (cannabis-induced psychosis) o se trata del dentes psicóticos, tras consumir continua- primer episodio de una psicosis funcional mente THC durante 8 y 18 meses, respecti- (esquizofrénica o afectiva) coincidente con la vamente (43). Quiroga, M. 139

Tabla 3. Psicosis persistentes debidas al cannabis2 Año Metodología Autor Ref.nº publicac. 1994 23 psicóticos THC positivos orina vs 46 psicóticos libres THC, no existen diferencias McGuire et al. 42 1999 dos casos de psicosis graves tras consumir 8 y 18 meses THC, sin antecedentes Leweke et al 43 psicóticos No existen evidencias concluyentes 2 ¿OCASIONA SÍNDROME AMOTIVACIO- Symptoms) (46). También se ha encontrado NAL? esta correlación entre la disfunción frontal identificada mediante examen neuropsicoló- gico y la hipoperfusión del córtex de los lóbu- Por ‘síndrome amotivacional’ se entiende los frontales especialmente en su zona un estado de pasividad e indiferencia, carac- medial (47). terizado por disfunción generalizada de las capacidades cognitivas, interpersonales y Respecto al cannabis, su consumo repeti- sociales (3) debido al consumo de cannabis do ha demostrado que reduce el flujo cere- durante años y que persistiría una vez inte- bral (SPECT) en ambos lóbulos temporales rrumpido dicho consumo. (48) y que altera el trazado del electroencefa- Para la OMS, sigue sin estar suficiente- lograma (EEG) de forma tal que en consumi- mente diferenciado este “síndrome amotiva- dores diarios de THC entre 15 a 24 años en cional” de los efectos directos de la intoxi- comparación con no consumidores y consu- cación crónica por THC (8). midores durante menos tiempo, se encontró que, además de la hiperfrontalidad alfa, la Comparando consumidores diarios durante actividad theta se alteraba bilateralmente en años (6 años de media) con otros que lo hacía la región fronto-central, al tiempo que incre- varias veces al mes durante menos tiempo mentaba su coherencia interhemisférica en (4.5 años de media), parece ser que los sínto- zonas centrales y posteriores (49), con mar- mas del síndrome amotivacional encontrados en el primer grupo corresponden a una cada reducción de la actividad alfa en aque- depresión (44). llos que habían estado consumiendo diariamente durante más años (50). Hay autores que consideran que el síndro- me amotivacional no sólo lo causa el consu- Quizás, continuar investigando correspon- mo prolongado de altas dosis de THC, sino dencias entre síntomas negativos y variacio- también, las anfetaminas, la cocaína y los sol- nes regionales del flujo sanguíneo cerebral y ventes volátiles orgánicos (45). en la actividad bioeléctrica cerebral, sea el camino para dilucidar si realmente existe un Y es precisamente en usuarios crónicos de síndrome amotivacional inducido por cannabis. solventes orgánicos volátiles, que se han descrito alteraciones del flujo cerebral, medi- do con tomografía computarizada por emi- sión única de fotones (SPECT), en el córtex CANNABIS Y ESQUIZOFRENIA frontal de ambos hemisferios cerebrales correlacionando la intensidad de la disminu- ción del flujo con el incremento de la puntua- La OMS admite que el consumo persistente ción en la escala “abolición-apatía” del SANS de THC en relación con la esquizofrenia (8) pre- (Scale for the Assessment of Negative cipita su inicio, sobre todo en quienes empe- 140 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

Tabla 4. Síndrome amotivacional1 Año Metodología Autor Ref.nº publicac. 1995 THC diario 6 años vs 4,5 años: síntomas primer grupo es una depresión Musty et al 44 1999 THC reduce flujo sanguíneo cerebral en ambos lóbulos temporales Okada et al. 48 1999 THC consumo crónico altera EEG: hiperfontalidad alfa, hipersincronía theta bilateral, Struve et al 50 reducción frecuencia alfa Comienzan a establecerse las bases morfofuncionales del síndrome 1 zaron con el cannabis antes de los 18 años, res cannabinoides cerebrales y sus activado- aumenta el número de recaídas en los siguien- res endógenos se encuentran alterados en tes 15 años y la gravedad de las mismas (51- esquizofrénicos no consumidores de THC. 53) reconociendo que ello es más factible En este sentido, se ha demostrado que la cuando el THC se consume sobre una predis- intoxicación cannábica en voluntarios sanos posición, vulnerabilidad, esquizofrénica (35, produce alteraciones similares a las observa- 54-57) y, quizás también, por la falta de trata- das en pacientes esquizofrénicos no consu- miento adecuado para sus dos patología, la de midores de THC en pruebas de visión estere- su dependencia y la de su esquizofrenia (53). oscópica (60, 61). Actualmente, la predisposición o vulnerabi- Más recientemente, comparando la con- lidad se está considerando, como el resulta- centración de cannabinoides endógenos do de la interacción de la organización genéti- (anandamida y plamitiletanolamida) en líquido ca personal con factores de riesgo ambiental, cefalorraquídeo de 10 pacientes con esquizo- entre los que se incluye el cannabis (58, 59). frenia con 11 no esquizofrénicos (controles), El mecanismo por el que se produce en se encontraron niveles significativamente consumidores de THC el inicio precoz y mayores en el grupo de esquizofrénicos que mayor número de recaídas en las psicosis en los controles, sin que estos resultados esquizofrénicas comienza a ser explicado estuvieran condicionados ni por el sexo, ni por sobre la base de que el sistema de recepto- la edad ni por la medicación antipsicótica (62). Tabla 5. Cannabis y esquizofrenia Año Metodología Autor Ref.nº publicac. 1999 27/39 esquizofrénicos con historia de abuso de THC actual vs 26/39 grupo control no Caspari et al. 52 usuario THC, fueron seguidos 68.7+28.3 meses 1998 en pruebas visión estereoscópica, intoxicación THC en voluntarios sanos causa altera- Schneider et al 61 ciones similares a las observadas en esquizofrénicos no consumidores THC 1999 Cannabinoides endógenos en LCR en 10 esquizofrénicos libres drogas concentración Leweke et al. 62 mayor que 11 no esquizofrénicos controles El consumo de THC precipita el inicio a edad temprana de la esquizofrenia y agrava su curso. La acción del cannabis parece mediada por el sistema cannabinoide endógeno. Quiroga, M. 141

OTROS TRASTORNOS ción con los niveles pre-abstinencia, la agresividad aumentaba desde el día 3 al 28 tras la supresión del THC (69). Para la OMS, el trastorno amnésico está suficientemente demostrado, en tanto que la En la práctica forense, tres aspectos son despersonalización y los flash-back (revivir importantes: 1) determinar la concentración una intoxicación sin haber consumido THC) de THC en sangre capaz de producir efectos se sustentan en algunas descripciones de psicofísicos subjetivos; 2) dilucidar hasta qué casos, sin poder afirmar que el cannabis, y no punto el THC es el factor más importante en otras drogas, sea el único responsable de la aparición de una conducta; y, 3) las reper- estos dos cuadros(8). cusiones médicolegales de la inhalación pasi- Se han descrito casos de intoxicación con va del humo del cannabis. síntomas gastrointestinales y psicológicos Hoy en día existen modelos farmacodiná- tras comer ensalada aliñada con aceite de micos (70) y de predicción de exposición al semillas de cáñamo (63). THC (71) que han permitido concluir que para El seguimiento de consumidores de THC experimentar un 50% de los efectos subjeti- desde el inicio de la adolescencia demostró vos más intensos se precisan concentracio- que 5 años después abandonaban los estu- nes plasmáticas de THC entre 7 y 29 ng/ml dios, no percibían peligro en otras drogas, (72). A título de ejemplo, el Departamento de menospreciaban el uso de preservativos en Defensa americano ha fijado el límite de 15 las relaciones sexuales, con el consiguiente ng/ml de 11-nor-delta-tetrahidrocannabinol-9- incremento del riesgo para el SIDA y se invo- carboxílico (THCA) en orina como la concen- lucraban en actividades delictivas (64). tración que se considera no punible militar- mente (73). Un problema particular lo plantea la rela- ción entre cannabis y la agresividad, estre- Sigue siendo un tema controvertido el dilu- chamente vinculados antiguamente (años cidar hasta qué punto es el cannabis el res- 1090 al 1260) hasta el punto de que de esa ponsable, principal o exclusivo, de una con- creencia se hace proceder la palabra asesino ducta ilícita durante un episodio psicótico (74, (65). 75), así como su importancia en las muertes En un experimento en el que los sujetos violentas en jóvenes (76-78). fumaban placebo o cigarrillos de THC con tres La inhalación pasiva de humo de cannabis, diferentes concentraciones, se evidenció que que supondría la involuntaria intoxicación del las respuestas agresivas incrementaban en la sujeto y, por tanto, su falta de responsabili- primera hora después de fumar THC y no dad penal, ha planteado la necesidad de descendían al nivel del placebo hasta un día investigar modelos que permitan relacionar después (66). su presencia en el aire en el interior de loca- Inversamente, la agresividad preadoles- les con la concentración urinaria del THCA cente es un factor de riesgo para el consumo (73). de cannabis, alcohol, otras drogas y conductas delictivas en la adolescencia (67), que hace que los chicos se decanten por el THC y las drogas mucho más que las chicas, dife- LINEAS PARA PROSEGUIR LA INVESTIGA- rencia que no se observa para el alcohol (68). CION En el año 1999 se publica un estudio sobre la conducta agresiva durante el síndrome de Delimitar mediante técnicas neurorradioló- abstinencia en sujetos que habían fumado gicas y electroencefalográficas el daño cere- cannabis en al menos 5.000 ocasiones (el bral que pueda causar el consumo crónico, y, equivalente a un “porro” diario durante casi con ello, las características morfofuncionales 14 años), encontrándose que, en compara- y clínicas del síndrome amotivacional. 142 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

Delimitar con estudios controlados de Se presentan episodios psicóticos agudos casos los síntomas de la dependencia y de la sin alteración del nivel de conciencia que se abstinencia, incluyendo medidas de trata- distinguen de las psicosis funcionales porque miento y reinserción. tienen menos alteraciones formales del pen- Diseños experimentales bien controlados y samiento, la afectividad suele reactiva, con- estudios de casos-control para identificar clí- gruente y tomar un aspecto maniforme, la nica y evolutivamente las psicosis agudas y/o conducta es a menudo hostil, la duración es crónicas debidas al cannabis. breve y su reaparición siempre va precedida del consumo de THC. Estudios de seguimiento prolongado de casos de esquizofrenia que se iniciaron con- Sin embargo, no se ha podido establecer sumiendo cannabis para ver cómo la supre- todavía una psicosis persistente por acción sión del THC condiciona la evolución. exclusiva del cannabis, pues sigue sin deter- Profundizar en las alteraciones del sistema minarse si el cannabis es el detonante, un cannabinoide endógeno tanto en estados de agravante, mero acompañante o una forma intoxicación en voluntarios sanos, como en de automedicación de un trastorno mental esquizofrénicos consumidores y no consumi- primario. (53, 79). dores de cannabis. El consumo de dosis altas de THC durante mucho tiempo conduce a un estado de pasividad e indiferencia caracterizado por disfun- ción generalizada de las capacidades cogniti- CONCLUSIONES vas, interpersonales y sociales (llamado síndrome amotivacional) del que empieza a El cannabis, la droga ilegal más utilizada haber evidencias neuropsicológicas, morfoló- por la población joven y la que más precoz- gicas y funcionales. mente se empieza a consumir, causa efectos El consumo repetido y precoz de cannabis nocivos agudos y crónicos sobre la salud en sujetos genéticamente predispuestos, mental. sobre todo cuando coinciden la predisposi- El consumo prolongado de THC produce ción para depender de la droga y para la un síndrome de dependencia (tolerancia, con esquizofrenia, resulta en esquizofrenias cuyo necesidad de proseguir el consumo para evi- primer episodio aparece tras un año de contar la abstinencia), en el que los factores sumo de THC, generalmente antes de los 18 genéticos son más importantes que los años, que presentan más síntomas positivos ambientales. y menos negativos, con peor respuesta a los antipsicóticos, y más recaídas en los siguien- La interrupción del consumo continuado de cannabis provoca un síndrome de absti- tes 15 años que los esquizofrénicos no con- nencia caracterizado por ansiedad, tensión, sumidores. desazón, alteraciones del sueño y cambios La razón de esta particular influencia del del apetito, con discretas diferencias en la THC en la esquizofrenia parece ser debida a intensidad y duración de los síntomas según que en los esquizofrénicos se produce una que el THC se haya fumado o ingerido, alteración del sistema cannabinoide endóge- mediado por agonistas endógenos (ananda- no similar a la originada por la intoxicación mida) y receptores cannabinoides cerebrales cannábica en sujetos sanos. específicos (CB1). En los adolescentes, iniciar precozmente El THC produce trastornos mentales orgá- el consumo de cannabis tiene como efectos nicos, esto es, estados de inicio brusco y nocivos peculiares a corto plazo menospre- duración de horas, no necesariamente dosis ciar el peligro de utilizar otras drogas, descui- dependientes, que exceden de los efectos dar la protección del SIDA, la agresividad e buscados por el consumidor. involucrarse en actividades delictivas. Quiroga, M. 143

En los jóvenes, el consumo de cannabis Division of mental health and prevention of subs- complica mucho la valoración psiquiátrico tance abuse. World Health Organization. Can- forense en aquellas conductas psicóticas que nabis: a health perspective and research agenda. WHO/MSA/PSA/97 Distr.: General. Geneva .4 suceden en el marco de un uso reiterado, y, 1997. además es un factor de riesgo de muerte vio- Frances RJ, Franklin JE. Trastornos por uso del alco- lenta. hol y otras sustancias psicoactivas. En Hales Un aspecto novedoso es la creciente RE, Yudofsky SC, Talbot JA, Directores de Trata- importancia medicolegal de la inhalación pasi- do de Psiquiatría, Segunda Edición, Ancora va del humo del THC. S.A., Barcelona, 1996;11:373-434. Wiesbeck GA, Schuckit MA, Kalmijn JA, Tipp JE, Bucholz KK, Smith TL. An Evaluation of the His- tory of a Marijuana Withdrawal Syndrome in a BIBLIOGRAFÍA Large Population. Addiction 1996;91(10):1469- 1478. Crowley TJ, Macdonald MJ, Whitmore EA, Miku- Beneit Montesinos JV, Portoles Pérez A, Lizasoain lich, SK. Cannabis dependence, withdrawal, Hernández I. Características químicas y farma- and reinforcing effects among adolescents cocinéticas de los cannabinoides. En Beneit with conduct symptoms and substance use Montesinos JV, López Corral JC, editores de disorders. Drug Alcohol Depend 1998;50(1):27- Drogodependencias. Aspectos famacológicos 37 . y clínicos, Escuela Universitaria de Enfermería, Fisioterapia y Podología, Universidad Complu- Taylor HG. Analysis of the medical use of marijuana tense de Madrid, 1990:167-81. and its societal implications. J Am Pharm Assoc (Wash) 1998;38(2):220-7 . Nahas G. Haschis, cannabis et marijuana. Premièr Edition, Vendôme (France), Presses Universitai- Kobayashi H, Suzuki T, Kamata R, Saito S, Sato I, res de Fance, 1976:243-95. Tsuda S, Matsusaka N. Recent progress in the neurotoxicology of natural drugs associated Gold MS. Marihuana Ediciones en neurociencias, with dependence or addiction, their endoge- Primera Edición, Barcelona, 1991:91-101. nous agonists and receptors. J Toxicol Sci Grinspoon L. Dependencia de las drogas: agentes 1999;24(1):1-16. no narcóticos. En Freedman AM, Kaplan HI, Haney M, Ward AS, Comer SD, Foltin RW, Fis- Sadock BJ, editores de Tratado de psiquiatría, chman MW. Abstinence symptoms following Salvat Editores S.A., Barcelona 1982;II (23.2): smoked marijuana in humans. Psychopharma- 1467—81. cology (Berl) 1999;141(4):395-404. Grinspoon L, Bakalar JB. Drogodependencia: agen- Haney M, Ward AS, Comer SD, Foltin RW, Fis- tes no narcóticos. En Kaplan HI, Sadock BJ, chman MW. Abstinence symptoms following Cancro R, directores de Tratado de Psiquiatría, oral THC administration to humans. Psycho- Segunda Edición. Salvat Editores S.A., Barcelo- pharmacology (Berl) 1999;141(4):385-94. na 1989:II(22.2):995-1007. Organización Mundial de la Salud. Libro de casos Organización Mundial de la Salud. F10-F19 “Tras- de la CIE-10: Las diversas caras de los trastor- tornos mentales y del comportamiento debi- nos mentales: Historias clínicas de casos de dos al consumo de sustancias psicotropas” En . trastornos mentales y del comportamiento en Décima revisión de la Clasificación Internacio- personas adultas, comentadas según las des- nal de Enfermedades. Trastornos mentales y cripciones de la CIE-10. Editorial Médica Pan- del comportamiento. Descripciones clínicas y americana S.A., Madrid 1999:62-3. pautas para el diagnóstico. Meditor y JJ López van den Bree MB, Johnson EO, Neale MC, Pickens Ibor, Madrid 1992:97-112. RW. Genetic and environmental influences on American Psychiatric Association. Trastornos rela- drug use and abuse/dependence in male and cionados con Cannabis. En DSM-V. Manual female twins. Drug Alcohol Depend 1998;52 diagnóstico y estadístico de los trastornos (3):231-41. mentales. Cuarta Revisión. Edición española Kendler KS, Prescott CA. Cannabis use, abuse, and Salvat Editores S.A. Barcelona 1995:227-33. dependence in a population-based sample of 144 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

female twins. Am J Psychiatry 1998;155(8): Campbell J. Cannabis: the evidence. Nurs Stand 1016-22. 1999;13(44):45-7. Kendler KS, Karkowski LM, Neale MC, Prescott Ungerleider JT. Marijuana: still a “signal of misun- CA. Illicit psychoactive substance use, heavy derstanding” Proc Assoc Am Physicians 1999; . use, abuse, and dependence in a US popula- 111(2):173-81. tion-based sample of male twins. Arch Gen Kroll P Psychoses associated with marijuana use in . Psychiatry 2000;57(3):261-9. Thailand. J Nerv Ment Dis 1975 Sep;161(3): Frances A, Ross R. DSM-IV(r) Estudio de casos. 149-56. Guía clínica para el diagnóstico diferencial. Knight F Role of cannabis in psychiatric disturban- . Masson S.A. Barcelona 1999;55-68. ce. Ann N Y Acad Sci 1976;282:64-71. Farini Duggan J, Aust M. Marihuana psychoses. Johnson BA. Psychopharmacological effects of Acta Psiquiatr Psicol Am Lat 1976 Jan;22(1):63- cannabis. Br J Hosp Med 1990 Feb;43(2):114-6. 70. Solomons K, Neppe VM, Kuyl JM. Toxic cannabis Thacore VR, Shukla SR. Cannabis psychosis and psychosis is a valid entity. S Afr Med J 1990 paranoid schizophrenia. Arch Gen Psychiatry Oct 20;78(8):476-81. 1976 Mar;33(3):383-6. Imade AG, Ebie JC. A retrospective study of Rottanburg D, Robins AH, Ben-Arie O, Teggin A, Elk symptom patterns of cannabis-induced psycho- R. Cannabis-associated psychosis with hypoma- sis. Acta Psychiatr Scand 1991 Feb;83(2):134-6. nic features. Lancet 1982 Dec;2(8312):1364-6. Thomas H. Psychiatric symptoms in cannabis users Thornicroft G. Cannabis and psychosis. Is there epi- [see comments]. Br J Psychiatry 1993 Aug; demiological evidence for an association?. Br J 163:141-9. Psychiatry 1990 Jul;157:25-33. [published erra- Kristensen FW. Cannabis and psychoses. Ugeskr tum appears in Br J Psychiatry 1990 Sep;157: Laeger 1994 May;156(19):2875-8. 460]. McGuire PK, Jones P Harvey I, Bebbington P Toone , , Crespo MD, Morales MP Vinas R, Rios B, Ruiz L, , B, Lewis S, Murray RM Cannabis and acute Franco B. Psicosis y consumo de cannabis: psychosis. Schizophr Res 1994 Sep;13(2):161- estudio de las diferencias psicopatológicas y 167 . factores de riesgo. Actas Luso Esp Neurol Psi- quiatr Cienc Afines 1990 Apr;18(2):120-4. Leweke FM, Emrich HM. Carbamazepine as an adjunct in the treatment of schizophrenia-like Chaudry HR, Moss HB, Bashir A, Suliman T Canna- psychosis related to cannabis abuse. Int Clin bis psychosis following bhang ingestion. Br J Psychopharmacol 1999;14(1):37-9. Addict 1991 Sep;86(9):1075-1081. Musty RE, Kaback L. T Relationships between Mathers DC, Ghodse AH. Cannabis and psychotic motivation and depression in chronic marijuana illness. Br J Psychiatry 1992 Nov;161:648-53. users Life Sci 1995; 56(23-34):2151-8. Quiroga Gallego M. Cannabis et psychopathologie Ashizawa T, Saito T, Yamamoto M, Shichinohe S, parmis les jeunnes hommes. Types de troubles Ishikawa H, Maeda H et al. [A case of amotiva- mentaux avec la cannabis positive dans l’urine. tional syndrome as a residual symptom after Europ Psychiatry 1996;11(4):327s. methamphetamine abuse]. Nihon Arukoru Sembhi S, Lee JW. Cannabis use in psychotic Yakubutsu Igakkai Zasshi 1996;31(5):451-61. patients. Aust N Z J Psychiatry 1999;33(4):529- Okada S, Yamanouchi N, Kodama K, Uchida Y, Hirai 32. S, Sakamoto T, Noda S, Komatsu N, Sato T. Basu D, Malhotra A, Bhagat A, Varma VK. Cannabis Regional cerebral blood flow abnormalities in psychosis and acute schizophrenia. a case-con- chronic solvent abusers. Psychiatry Clin Neu- trol study from India. Eur Addict Res 1999;5 rosci 1999;53(3):351-6. (2):71-3. Kitabayashi Y, Ueda H, Matsuda M, Narumoto J, Negrete JC. Effect of cannabis use on health. Acta Kobayashi T, Fukui K. [A case report of organic Psiquiatr Psicol Am Lat 1983 Dec;29(4):267-76. solvent abuse with amotivational syndrome]. Court JM. Cannabis and brain function. J Paediatr Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 1999; Child Health 1998;34(1):1-5. 34(2):130-7. Quiroga, M. 145

Amen DG, Waugh M. High resolution brain SPECT Van Os J, Verdoux H. Aspects environnementaux imaging of marijuana smokers with AD/HD. J et psychosociaux de la recherche genetique en Psychoactive Drugs 1998;30(2):209-14. psychiatrie. Encephale 1998;24(2):125-31. Struve FA, Patrick G, Straumanis JJ, Fitz-Gerald MJ, Emrich HM, Leweke FM, Scneider V. Towards a Manno J. Possible EEG sequelae of very long cannabinoid hypotesis of schizophrenia: cogni- duration marihuana use: pilot findings from tive impairments due to dysregulation of the topographic quantitative EEG analyses of sub- endogenous cannabinoid system. Pharmacol jects with 15 to 24 years of cumulative daily Biolchem Behav 1997;56:803-7 . exposure to THC. Clin Electroencephalogr Schneider U, Leweke FM, Mueller-Vahl KR, Emrich 1998;29(1):31-6. HM. Cannabinoid/anandamide system and Struve F.A, Straumanis J.J, Patrick G, Leavitt J, schizophrenia: is there evidence for associa- Manno J.E, Manno B.R. Topographic quantitati- tion?. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl ve EEG sequelae of chronic marihuana use: a 2):110-3. replication using medically and psychiatrically Leweke FM, Giuffrida A, Wurster U, Emrich HM, Pio- screened normal subjects. Drug Alcohol melli D. Elevated endogenous cannabinoids in Depend 1999;56(3):167-79. schizophrenia. Neuroreport 1999;10(8):1665-9. van Amsterdam JG, van der Laan JW, Slangen JL. Meier H, Vonesch HJ. [Cannabis poisoning after [Cognitive and psychotic effects after cessation eating salad]. Schweiz Med Wochenschr of chronic cannabis use]. Ned Tijdschr Gene- 1997;127(6):214-8. eskd 1998;142(10):504-8 (published erratum Brook J.S, Balka E.B, Whiteman M. The risks for appears in Ned Tijdschr Geneeskd 1998 Mar late adolescence of early adolescent marijuana 28;142(13):752). use. Am J Public Health 1999;89(10):1549-54. Caspari D. Cannabis and schizophrenia: results of a Enciclopedia Universal Ilustrada Europeo-America- follow-up study. Eur Arch Psychiatry Clin Neu- na. Espasa-Calpe, S.A., Madrid, 1909. Reimpre- rosci 1999;249(1):45-9. sión de 1985. Tomo 6(ARD-AZZ):626-7 . Rubio Valladolid G. Consumo de cannabis en dife- Cherek DR, Roache JD, Egli M, Davis C, Spiga R, rentes grupos de población. En Cabrera Fornei- Cowan K. Acute effects of marijuana smoking ro J, Editor de Cannabis ¡Hasta dónde!. Agen- on aggressive, escape and point-maintained cia Antidroga, Consejería de Sanidad y responding of male drug users. Psychopharma- Servicios Sociales, Comunidad de Madrid. Edi- cology (Berl) 1993;111(2):163-8. ciones Harcourt, Madrid 1999;12:167-84. Lochman JE, Wayland KK. Aggression, social acceptance, and race as predictors of negative Varma SL; Sharma I. Psychiatric morbidity in the adolescent outcomes. J Am Acad Child Ado- first-degree relatives of schizophrenic patients. lesc Psychiatry 1994;33(7):1026-35. Br J Psychiatry 1993 May;162:672-8 [published erratum appears in Br J Psychiatry 1993 Steele RG, Forehand R, Armistead L, Brody G. Pre- Nov;163:700]. dicting alcohol and drug use in early adulthood: the role of internalizing and externalizing beha- Hall W. The public health significance of cannabis vior problems in early adolescence. Am J use in Australia. Aust J Public Health 1995 Orthopsychiatry 1995;65(3):380-8. Jun;19(3):235-42. Kouri EM, Pope HG Jr, Lukas SE. Changes in McGuire PK; Jones P; Harvey I; Williams M; aggressive behavior during withdrawal from McGuffin P; Murray RM. Morbid risk of schi- long-term marijuana use. Psychopharmacology zophrenia for relatives of patients with canna- (Berl) 1999;143(3):302-8. bis-associated psychosis. Schizophr Res 1995 Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood can- May;15(3)277-81. nabinoids. I. Absorption of THC and formation Williams JH, Wellman NA, Rawlins JN. Cannabis of 11-OH-THC and THCCOOH during and after use correlates with schizotypy in healthy peo- smoking marijuana. J Anal Toxicol 1992 Sep- ple. Addiction 1996 Jun;91(6):869-77. Oct;16(5):276-82. van Os J, Marcelis M. The ecogenetics of schizoph- Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood can- renia: a review. Schizophr Res 1998;32(2):127- nabinoids. II. Models for the prediction of time 35. of marijuana exposure from plasma concentra- 146 Cannabis: efectos nocivos sobre la salud mental

tions of delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) and tification associated with aggression. J Foren- 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol sic Sci 1997;42(3):406-10. (THCCOOH). J Anal Toxicol 1992 Sep-Oct;16(5): Marquet P Delpla PA, Kerguelen S, Bremond J, , 283-90. Facy F Garnier M, et al. Prevalence of drugs of , Cone EJ, Huestis MA Relating blood concentra- abuse in urine of drivers involved in road acci- tions of tetrahydrocannabinol and metabolites dents in France: a collaborative study. J Foren- to pharmacologic effects and time of marijuana sic Sci 1998;43(4):806-11. usage. Ther Drug Monit 1993 Dec;15(6):527- 32. Hansen AC, Kristensen IB, Dragsholt C Prevalence of cannabinoids in urine samples from forensic Giardino NJ. An indoor air quality-pharmacokinetic autopsies. Med Sci Law 1999 Jul;39(3):228-32. simulation of passive inhalation of marijuana smoke and the resultant buildup of 11-nor- Seymour A, Oliver JS Role of drugs and alcohol in delta-9-tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid impaired drivers and fatally injured drivers in in urine. J Forensic Sci 1997 Mar;42(2):323-5. the Strathclyde police region of Scotland, 1995- Hollweg M, Soyka M, Nedopil N. [Forensic psychia- 1998. Forensic Sci Int 1999 Jul 26;103(2):89- tric expert evaluation of so-called drug-induced 100. psychoses] Psychiatr Prax 1995 Sep;22(5):197- Krystal JH, D’Souza DC, Madonick S, Petrakis IL. 200. Toward a rational pharmacotherapy of comor- Silva JA, Leong GB, Rhodes LJ, Weinstock R. A bid substance abuse in schizophrenic patients. new variant of “subjective delusional” misiden- Schizophr Res 1999;35(Supp 1):S35-49. Quiroga, M. 147

Utilidad terapéutica del Cannabis y derivados LORENZO, P LEZA, J.C. .; Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Dirigir correspondencia: P Lorenzo. Dpto. de Farmacología -Fac. de Medicina-. Univ. Complutense. . 28040 Madrid. Tel./fax 91 394 1463. e-mail: Pedrolor@eucmos.sim.ucm.es Resumen Summary En este capítulo se expone el estado actual del This chapter aims to present the current knowled- conocimiento sobre las propiedades terapéuticas del ge of the therapeutic properties of cannabinoids Cannabis (marihuana y derivados sintéticos). En los (marijuana and its synthetic derivatives). A growing últimos años se han presentado un gran número de body of evidence has been presented over the last evidencias científicas sobre las propiedades terapéu- years about the therapeutic properties of cannabi- ticas de los cannabinoides, en especial analgesia, dis- noids including analgesia, ocular hypotension, antie- minución de la presión intraocular, efecto antiemético mesis in cancer chemotherapy, muscle-relaxing pro- en vómitos inducidos por quimioterapia antineoplási- perties in multiple sclerosis, medullar traumatisms ca, propiedades relajantes musculares en esclerosis and movement disorders. Furthermore, recent múltiple, traumatismos medulares y alteraciones del reports indicates other potential therapeutic roles for movimiento. Además, algunas aportaciones recientes cannabinoids as neuroprotectants (in animal models indican otros posibles usos de estas sustancias como of neurodegenerative diseases and brain ischaemia), neuroprotectores (en modelos animales de enferme- antiathsmatic or anticonvulsivants. More recently dades neurodegenerativas e isquemia cerebral), some naturally occurring compounds as well as seve- antiasmáticos y anticonvulsivantes. Más reciente- ral others CB agonists receptor have demonstrated mente, algunos compuestos naturales y agentes sin- antineoplastic effects both in vitro and in vivo. A large téticos agonistas de receptores CB han demostrado international debate is currently carry on scientific evi- efectos antineoplásicos in vivo e in vitro. En la actuali- dences versus legal restrictions about the possible dad se está llevando a cabo un amplio debate interna- use of these compounds. More clinical studies are cional sobre las evidencias científicas versus las res- needed to establish a rationale for dosage regimen, tricciones de tipo legal sobre el posible uso de estos routes of administration, and a complete risk - benefit compuestos. Se necesitan más estudios clínicos cpn balance comparing cannabinoids and other therapeu- el fin de establecer qué dosis, vías de administración tic approaches. son las más adecuadas en cada caso, así como el balance entre beneficio y riesgo comparando los can- Key words: cannabinoids, cannabis, marihuana, nabinoides con otras estrategias terapéuticas. medical uses, therapeutic uses, legal problems. Palabras clave: cannabinoides, marihuana, usos médicos, usos terapéuticos, problemas legales. INTRODUCCIÓN sino también como aditivo alimentario. Muy pronto sus preparaciones fueron incorpora- a planta Cannabis sativa ha sido utilizada das como remedio para el alivio de ciertas L desde la antigüedad, no sólo como fuente de fibra para la confección de tejidos, enfermedades. En este Capítulo se detalla la evolución histórica y los conocimientos actua- VOL. 12. SUPLEMENTO 2 149

les sobre las propiedades terapéuticas de los tas listas de los Convenios Internacionales cannabinoides. que regulan el control de estas sustancias, también ha sido polémica y cambiante en los distintos países. 2.a.- En el Reino Unido, el Cannabis y algu- 1. HISTORIA DEL USO DEL CANNABIS nos cannabinoides psicoactivos y derivados CON FINES MEDICINALES (cannabinol y sus derivados tetrahidrocanabi- nol y los homólogos 3-alquil de cannabinol así Las propiedades medicinales del Cannabis como el derivado tetrahidro) clasificados en la ya fueron reconocidas en China hace más de Lista I del Acta de 1971 de “Drogas de 4.000 años. Desde allí, el cultivo de la planta Abuso” dentro de las sustancias que no tie- se extendió por India y el sudeste asiático, nen efecto terapéutico, no pueden ser pres- donde fue ampliamente utilizado como medi- critas por el médico ni dispensadas por los cina durante varios siglos. El Cannabis llegó farmacéuticos, según un informe de la British desde Oriente hasta la civilización romana, Medical Association de 1997. Sólo pueden quienes introdujeron la planta en toda Europa ser utilizadas con fines de investigación con como un remedio efectivo. El uso del canna- un permiso oficial de las autoridades sanita- bis como medicina y como droga de abuso rias. Si la investigación incluye ensayos clíni- persistió en el lejano y medio oriente durante cos, se requiere un permiso adicional de la toda la Edad Media, pero su uso fue desva- Agencia de Control de Medicamentos. neciéndose en el Norte de Europa al final de Otros dos cannabinoides no psicoactivos, esta era. La planta de cannabis fue reintrodu- cannabidiol y cannabicromeno, a pesar de su cida como remedio medicinal en el Reino analogía estructural con el cannabinol, no Unido en 1842 por un cirujano irlandés, O’S- están e las listas de drogas controladas, y si haughnessy, que la había utilizado durante su bien no están autorizados como medicinas, estancia en la India. Este cirujano recomen- tampoco están prohibidos y nada impide al daba el cannabis para el tratamiento del reu- médico poder recetarlos. Sin embargo, sí matismo, asma, espasmos y convulsiones está autorizada la prescripción médica de dos musculares y dolor (Goodwin, 1985). Sin cannabinoides: nabilona y dronabinol (∆9- embargo, su uso medicinal no fue muy dura- tetrahidrocannabinol, ∆9–THC, en aceite de dero, ya que a comienzos del siglo XX fue sésamo). retirado de la práctica médica y considerada La nabilona, un análogo sintético del una sustancia ilegal debido a sus efectos ∆9–THC, está autorizada para su prescripción nocivos sobre el sistema nervioso central a pacientes con náuseas o vómitos provoca- (Evans, 1997). dos por quimioterapia anticancerosa y que no respondan a otros fármacos antieméticos. Por otra parte, un cambio en la legislación 2. SITUACIÓN ACTUAL EN DISTINTOS PAÍ- internacional permitió la prescripción del dro- SES nabinol en la misma indicación terapéutica, siguiendo el informe de la OMS a la Comisión de Narcóticos de las Naciones Unidas, según En los últimos años se ha acrecentado la el cual el dronabinol ha demostrado utilidad polémica acerca de la posible utilidad tera- médica en el tratamiento de las náuseas y péutica del cannabis y sus derivados y la con- vómitos producidos por la quimioterapia anti- veniencia de su prescripción médica en cancerosa. Según este cambio legislativo, la determinados procesos patológicos. La legis- Comisión de Narcóticos de las Naciones Uni- lación referida al control de sustancias psico- das reclasificó el dronabinol en las Listas del tropas, en cuanto a la clasificación de éstas, Convenio sobre sustancias psicotropas de incluido el cannabis y derivados, en las distin- 1971, pasándole de la Lista I a la Lista II (utili- 150 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

dad terapéutica limitada) lo que llevó al personas que cultivasen o utilizasen peque- gobierno del Reino Unido a pasarlo también ñas cantidades de Cannabis con fines médi- de la Lista I a la Lista II del Acta de Drogas de cos si podían demostrar que lo hacían por Abuso. recomendación médica. La asociación de Sin embargo, el dronabinol no está autori- estas personas dio lugar al denominado Club zado en el Reino Unido y debe ser especial- de Cannabis. Sin embargo, según la legisla- mente importado para su prescripción, con ción federal en USA, el Cannabis sigue sien- un control personal del paciente en la citada do considerado una sustancia narcótica ilegal indicación. y los médicos que recomiendan su uso a los pacientes pueden ser procesados y perder La Marihuana (Cannabis) sin embargo, está sus prerrogativas para prescribir medicamen- considerada potencialmente adictiva y sin uti- tos según las normas de la DEA. lidad médica, a pesar de que inhalada es más fácil de dosificar que el dronabinol, ya que 2.c.- En Italia, los pacientes que necesiten este se absorbe muy lentamente, incremen- Cannabis con fines terapéuticos están autori- tándose los niveles plasmáticos muy lenta- zados a cultivar la planta según sus necesida- mente durante 4-6 horas, causando un retra- des una vez que hayan conseguido una certi- so en la aparición de los efectos beneficiosos. ficación de la correspondiente autoridad local. El informe de la Asociación Médica Británi- 2.d.- En Alemania, la nabilona no tiene ca (British Medical Association, 1997) conclu- licencia autorizada, pero puede ser importada ye que el cannabis no es adecuado para el para su prescripción. uso médico por riesgo de carcinogénesis y 2.e.- En Holanda, hasta agosto de 1997 los por la complejidad de su composición quími- médicos podían, aunque de manera no ofi- ca, lo que hace difícil controlar la dosis; pero cial, prescribir Cannabis que era dispensado que algunos cannabinoides individuales tie- por los farmacéuticos. Sin embargo, y de nen un potencial terapéutico en determina- acuerdo con un informe posterior del Conse- das condiciones, que puede ser superior a jo Holandés de la Salud que consideraba que otros tratamientos conocidos. no había pruebas suficientes de sus benefi- Esta Asociación recomienda al gobierno cios médicos, las Autoridades de Servicios modificar la ley para permitir que los médicos de Inspección Sanitaria prohibieron la pres- puedan prescribir los cannabinoides, insta la cripción del Cannabis. El cáñamo aún está realización de ensayos clínicos controlados y disponible en los “brown coffee shops” pero , sugiere la investigación de nuevos análogos sin que haya pasado ningún control de cali- del cannabis para ampliar las posibilidades dad. terapéuticas. 2.f.- En la mayoría de los demás países de Además de la situación en el Reino Unido, Europa (incluyendo España) el Cannabis y los otros países no están exentos de polémica cannabinoides no están legalizados para su en cuanto a la posible utilización terapéutica uso terapéutico. del cannabis y sus derivados (Pertwee, 1997). 2.b.- En USA en 1966 el estado de Arizona aprobó una ley que permitía a los médicos 3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS prescribir algunas drogas de las que figuran en la Lista I, del Convenio de Sustancias Psi- cotropas de 1971, incluyendo el Cannabis, Los principales procesos patológicos en pero esta ley fue revocada por la FDA al año los que bien el Cannabis o los cannabinoides siguiente. parecen haber demostrado en grado variable En el mismo año, el estado de California alguna eficacia terapéutica son: votó en un referéndum la aprobación de una –Náuseas y vómitos asociados a la quimio- ley que suprimía las penas legales a aquellas terapia anticancerosa. Lorenzo, P Leza, J.C. .; 151

–Espasticidad muscular. Metoclopramida: es también un antagonis- • Esclerosis múltiple. ta de receptores dopaminérgicos. Su mecanismo de acción y reacciones adversas son • Lesiones de médula espinal. análogas a las de fenotiacinas, pudiendo oca- • Trastornos del movimiento. sionar también diarrea y cuadros depresivos. –Dolor. Domperidona: actúa igual que los anterio- –Anorexia. res, bloqueando receptores dopaminérgicos –Epilepsia. en el centro emético, pero al no atravesar la –Glaucoma. barrera hematoencefálica, apenas origina efectos en sistema nervioso central, aunque –Asma bronquial. ocasionalmente puede dar lugar a reacciones –Otras posibles indicaciones. distónicas agudas. Antagonistas selectivos de los receptores 3.1. Náuseas y vómitos por quimiotera- serotoninérgicos 5HT3 (ondansetrón, granise- pia anticancerosa. trón, tropisetrón). Son los más modernos y eficaces y están especialmente indicados en Uno de los procesos más angustiosos en pacientes en los que fracasaron o no fueron medicina son las náuseas y vómitos prolon- tolerados los antieméticos anteriores. Los gados que regularmente acompañan al trata- principales efectos adversos producidos por miento con muchos quimioterápicos antican- estos fármacos son: estreñimiento, cefaleas cerosos. Este cuadro puede ser tan intenso y alteraciones hepáticas en grado variable. Se que los pacientes llegan a temer el tratamien- administran por vía oral, pero puede ser to y algunos consideran estos efectos colate- necesaria la vía endovenosa en caso de vómi- rales peores que la propia enfermedad. Otros tos intensos. consideran estos síntomas tan intolerables Cannabis y cannabinoides. De toda la que rechazan seguir el tratamiento a pesar de información disponible sobre el posible uso ser conscientes de que tienen una enferme- terapéutico de los cannabinoides, la más con- dad maligna. trastada es la relativa a su eficacia en las náu- Con algunos agentes anticancerosos seas y vómitos por la quimioterapia antican- (dacarbacina, cisplatino, ciclofosfamida, doxo- cerosa. rubicina y metrotexato (dosis altas)) las náu- seas y los vómitos son tan frecuentes que es Existen numerosos ensayos clínicos rando- obligado administrar fármacos antieméticos mizados y por método doble ciego con drona- antes y después del tratamiento. binol y con nabilona. El dronabinol (∆9 THC en aceite de sésamo) está autorizado en USA, Los principales fármacos antieméticos úti- prescrito con control personal del paciente y les en el tratamiento de las náuseas y vómi- la nabilona es el único cannabinoide autoriza- tos por la quimioterapia anticancerosa son: do para uso terapéutico en el Reino Unido. Fenotiacinas (haloperidol, procloperacina, La conclusión de todos estos ensayos clíni- etc.). Son antagonistas de receptores dopa- cos es que tanto el dronabinol como la minérgios, bloqueando estos receptores en nabilona pueden ser eficaces antieméticos la zona de disparo quimioreceptora en el centro emético. A pesar de su eficacia, ocasio- en pacientes tratados con quimioterapia anti- nan numerosos efectos colaterales: parkinso- cancerosa (Nagy et al. 1978; Formukon et al. nismo y otras distonías especialmente en 1989). niños, ancianos y pacientes debilitados, som- Algunos estudios sugieren que los canna- nolencia y síntomas anticolinérgicos: visión binoides son más efectivos que los antiemé- borrosa, sequedad de boca, retención urina- ticos convencionales, mientras que otros los ria, hipotensión y reacciones alérgicas. equiparan en eficacia terapéutica. 152 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

También existe algún ensayo clínico que mejorarse administrándolo en aerosol nasal demuestra que el dronabinol es menos eficaz (Schwartz y Voth, 1995). que los fármacos antieméticos estándar o el Los cannabinoides son, sin duda, eficaces placebo, mientras que la asociación del dro- como agentes antieméticos en pacientes nabinol con fenotiacinas (proclorperacina) es cancerosos tratados con quimioterápicos más eficaz que ambos fármacos administra- inductores de vómitos y su eficacia es com- dos por separado; asimismo la nabilona aso- parable a la de algunos agentes antieméticos ciada a proclorperacina es más eficaz que la convencionales. Sin embargo, se plantean asociación metoclopramida-dexametasona. varias interrogantes que sólo la investigación Parece que las fenotiacinas asociadas a can- futura podrá contestar: nabinoides pueden contrarrestar los efectos –Así, no existen resultados de ensayos clí- disfóricos producidos por éstos (Vincent et al. nicos comparativos de los cannabinoides con 1983; Plasse et al. 1991). los antagonistas de los receptores serotonér- La mayoría de los ensayos clínicos han gicos 5HT3 (ondansetrón, granisetron, tropi- demostrado también que los efectos colate- setrón, etc.), que puedan demostrar la efica- rales producidos por el dronabinol y la nabilo- cia relativa de los cannabinoides o la posible na son más importantes que los ocasionados potenciación de efectos al asociar los canna- por los fármacos antieméticos, siendo los binoides con otros agentes antieméticos. más frecuentes: somnolencia, sequedad de –Tampoco se ha establecido un régimen boca, ataxia, alteraciones visuales y reaccio- óptimo de administración de cannabinoides nes disfóricas. Los efectos adversos del dro- respecto a posología, frecuencia de adminis- nabinol han sido descritos por algunos tración e interacciones con otros fármacos. pacientes como intolerables, mientras que Las conocidas reacciones adversas: somno- otros, incluidos algunos niños, prefieren los lencia y disforia que limitan su uso clínico, cannabinoides a otros antieméticos, a pesar quizá se redujesen al combinar los cannabi- de sus efectos colaterales más intensos (Bri- noides en dosis bajas con otros antieméticos, tish Med.Ass. 1997). manteniéndose o incluso incrementándose También existen datos sobre ensayos clíni- su eficacia terapéutica. cos con el cannabinoide sintético levonantra- –Asimismo, tampoco existen resultados dol; los resultados son equívocos y aunque contrastados sobre qué cannabinoides son en algunos casos ha demostrado eficacia los más adecuados para cada tipo de pacien- antiemética, los efectos colaterales adversos te y para cada tipo de quimioterapia antican- son importantes, especialmente intensa cerosa. Parece, según algunos datos, que los somnolencia y reacciones disfóricas (Lewit, cannabinoides no son eficaces sobre los 1986; Johnson y Melvin, 1986). Parece espe- vómitos causados por la administración de ranzado un ensayo clínico que demuestra que adriamicina y ciclofosfamida, mientras que sí el ∆8 THC produce intensos efectos antiemé- lo son sobre los vómitos causados por la ticos, desprovisto de efectos psicotropos, en administración de cisplatino y doxorubicina. niños sometidos a quimioterapia anticancero- –Por otra parte, tampoco ha sido estableci- sa (Abrahamov et al. 1995). da la eficacia terapéutica relativa, ni se ha Algunas investigaciones han demostrado evaluado la gravedad de las reacciones adver- que fumar Marihuana es más eficaz que dro- sas, incluida una posible acción inmunosupre- nabinol administrado por vía oral, quizá debi- sora, en pacientes por otra parte ya inmuno- do por una parte a que la absorción por vía deprimidos, de los diferentes cannabinoides. inhalatoria es más rápida que por vía oral y, También sería interesante investigar la posi- por otra, a que la Marihuana contiene otras ble eficacia de los cannabinoides sobre las sustancias que pueden reforzar el efecto del náuseas y vómitos producidos por otras cau- dronabinol. La absorción de dronabinol puede sas distintas a la quimioterapia anticancerosa. Lorenzo, P Leza, J.C. .; 153

Podemos concluir, que si bien está demos- mono y polisináptica de las motoneuronas e trada la eficacia antiemética de algunos can- interneuronas, reduciendo la espasticidad nabinoides en las náuseas y vómitos desen- muscular, principalmente la de origen espinal, cadenados por el tratamiento con fármacos pudiendo desarrollar tolerancia al efecto rela- anticancerosos, es necesaria una investiga- jante muscular y al suspender su administra- ción más completa que permita establecer ción, producirse un efecto rebote, con un claro perfil farmacológico-clínico y toxico- aumento de la espasticidad muscular. Sus lógico de estos compuestos, en orden a su principales reacciones adversas incluyen: utilidad terapéutica (British Med.Ass. 1997). sedación, somnolencia y náuseas como más frecuentes; también puede ocasionar hipoto- 3.2. Espasticidad muscular. nía muscular, debilidad, vértigo, confusión, cefaleas e insomnio. La espasticidad muscular con dolor y El Dantroleno es un inhibidor de la libera- calambres musculares así como otras altera- ción de calcio del retículo sarcoplásmico en el ciones neuromusculares tales como debili- músculo por lo que reduce la espasticidad dad muscular, temblor, distonía, movimientos muscular. Sus reacciones adversas más anormales, ataxia o alteraciones neurovege- importantes son diarrea, náuseas, somnolen- tativas como pérdida del control de la vejiga cia y debilidad muscular que puede llegar a urinaria o del intestino, tienen lugar en incapacitar al paciente para caminar. Se han muchas enfermedades neurológicas, tales descrito reacciones idiosincráticas de toxici- como esclerosis múltipe, parálisis cerebral, dad hepática en mujeres mayores de 35 años lesiones de la médula espinal, etc. y, si bien que toman estrógenos, que aparecen unos existen terapéuticas farmacológicas paliati- 45 días después de iniciado el tratamiento. vas, no hay resultados satisfactorios en la Es necesario monitorizar la función hepática mayoría de los casos. durante el tratamiento y debe administrarse Los principales fármacos eficaces sobre con precaución en pacientes que tienen alte- los procesos de espasticidad muscular son: rada la función cardíaca o pulmonar. Diacepam y otras benzodiacepinas (clonace- En cuanto a las alteraciones neurovegetati- pam, etc.) que por su mecanismo de acción vas que acompañan a estos procesos, como gabamimético, al aumentar la acción del la disfunción de la vejiga urinaria, son útiles GABA, neurotransmisor inhibidor, sobre los fármacos anticolinérgicos (propantelina, diversas estructuras del sistema nervioso flavoxato, etc.) para reducir la frecuencia de central, producen relajación muscular a nivel la micción, aumentando la capacidad de la supraespinal. Las reacciones adversas por vejiga y disminuyendo las contracciones del benzodiacepinas son frecuentes, pudiendo músculo detrusor; sus reacciones adversas aparecer somnolencia, confusión, ataxia, son las típicas del bloqueo de los receptores amnesia y, en ocasiones y especialmente en muscarínicos: sequedad de boca, visión ancianos, reacciones paradójicas de excita- borrosa, estreñimiento y dificultad para la ción nerviosa. Asimismo y en tratamientos micción. largos (más de 4 meses) puede manifestarse una dependencia con síndrome de abstinen- Cuando existe hipotonía vesical y se trata cia al suspender el tratamiento, especialmen- de mejorar el vaciamiento de la vejiga aumente si se trata de benzodiacepinas de acción tando las contracciones del músculo detrusor corta. El Baclofén, derivado del GABA, ade- están indicados los fármacos colinérgicos más de acciones gabamiméticas por estímu- (carbacol, betanecol, prostigmina, etc.) sien- lo de receptores GABA-B, disminuye la libera- do sus reacciones adversas las típicas de un ción de neurotransmisores excitadores estímulo colinérgico generalizado: salivación, (glutamato, aspartato), en las terminaciones náuseas, vómitos, visión borrosa, cólicos presinápticas, deprimiendo la excitación intestinales y bradicardia. 154 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

La disfunción de la vejiga existe casi siem- del Reino Unido y de USA, el 50% de los pre en la esclerosis múltiple de larga evolu- encuestados (112) manifestaron que consu- ción y en las lesiones de la médula espinal. mían cannabis para mejorar el dolor y los La terapéutica farmacológica actuall no es espasmos musculares especialmente noctur- muy eficaz, por lo que resulta de gran interés nos, el temblor, la depresión, la ansiedad, las el estudio de nuevos fármacos. parestesias, la debilidad muscular, el equili- Para el alivio de los síndromes dolorosos brio, la constipación y la pérdida de memoria que acompañan frecuentemente a los proce- (Consroe et al. 1996). sos espásticos se han utilizado carbamacepi- 2b) Lesiones de la médula espinal. na, fenitoína, clonacepan, antidepresivos tricí- En las lesiones de la médula espinal los clicos, AINEs y también analgésicos síntomas son con frecuencia análogos a los opiáceos, aunque los resultados no siempre observados en la esclerosis múltiple: dolores son satisfactorios, especialmente en el dolor musculares espásticos, espasticidad muscu- crónico y nocturno de las lesiones medulares lar y alteraciones del control de la vejiga uri- y de la esclerosis múltiple (Consroe y naria. Sandyk, 1992). Existen datos que sugieren una mejoría de los síntomas en estos pacientes, tales como Cannabis y cannabinoides. espasticidad y dolor muscular, cefaleas, dolor 2a) Esclerosis múltiple. de miembro fantasma, etc., cuando son tratados con Cannabis o el cannabinoide dronabi- Existen muchos informes, algunos de nol. divulgación científica y otros basados en ensayos clínicos controlados, que sugieren En algún ensayo clínico controlado el dro- que el Cannabis bien por inhalación (fumado) nabinol se mostró igual de eficaz que la code- o con la administración oral de dronabinol ína como analgésico y ambos fármacos más puede aliviar los síntomas en pacientes con eficaces que el placebo (Maurer et al. 1990). esclerosis múltiple, en los que otros fárma- 2c) Trastornos del movimiento. cos habían fracasado, si bien los resultados Existen, resultados de algunos ensayos clí- de los ensayos clínicos no siempre son con- nicos con el cannabinoide no psicoactivo can- cluyentes, siendo además reducido el núme- nabidiol en enfermos de Parkinson que ro de pacientes utilizado. En la mayoría de los demuestran una mejoría (20-50% de los casos se manifestó una mejoría subjetiva, casos) de la distonía, pero no del temblor o la aunque los signos objetivos de la enferme- acinesia, que incluso se agravan en algunos dad: debilidad muscular, espasticidad, coordi- casos. Según otras investigaciones el canna- nación, temblor, ataxia, reflejos, etc. no siem- bidiol tampoco se muestra eficaz en los tras- pre experimentan una mejoría. En algunos tornos del movimiento de la enfermedad de ensayos con Cannabis fumado se obtuvo Huntington (Consroe y Snider, 1986; Consroe mejoría objetiva del control postural y el equi- et al. 1991). librio (Grinspoon y Bakalar, 1993; James, En pacientes con Síndrome de la Tourette, 1993; Ferriman, 1993). se observó mejoría de los tics, al fumar Can- En un ensayo clínico con nabilona (1 mg nabis, aunque quizá debido a un efecto ansio- cada dos días) en dos periodos de cuatro lítico más que a un efecto antidiscinético semanas, ésta produjo en un caso una signi- (Sandyk y Awerbuch, 1988). ficativa mejoría del estado general, de los Tampoco fumar Marihuana demostró efec- espasmos musculares y de la frecuencia de tos beneficiosos en pacientes con síndromes la nicturia, respecto al grupo placebo (Martyn extrapiramidales (Parkinson y discinesia tar- et al. 1995). día) ocasionados por neurolépticos en enfer- Una encuesta llevada a cabo por Gonsroe mos esquizofrénicos; asimismo, se ha en 1996 en pacientes de esclerosis múltiple demostrado en enfermos esquizofrénicos Lorenzo, P Leza, J.C. .; 155

fumadores de marihuana un agravamiento de bis) es rechazable debido a los numerosos los síntomas psicóticos con recaídas más compuestos tóxicos del humo, mientras que precoces y frecuentes (Biezanek, 1994; Cant- la administración oral da lugar en muchos well y Harrison, 1996). preparados a una absorción lenta e irregular, Por otra parte, hay que señalar que el Can- por lo que se hace necesaria la investigación nabis y los cannabinoides son capaces de de nuevas formulaciones galénicas de los dis- desencadenar por sí mismos los trastornos tintos cannabinoides en orden a conseguir neurológicos que se pretenden aliviar con su una biodisponibilidad adecuada, bien conside- administración. Así, la administración de Can- rada globalmente o de manera individualiza- nabis, dronabinol, nabilona y otros cannabi- da. Con estas condiciones se podría afrontar noides en sujetos normales producen fre- el estudio de la posible utilidad terapéutica de cuentemente ataxia, incoordinación motora, los cannabinoides en aquellas enfermedades temblor y debilidad muscular y, a dosis eleva- neurológicas, no satisfactoriamente controladas, espasmos mioclónicos. Igualmente oca- das con la terapéutica farmacológica conven- sionan retardo en el tiempo de reacción, alte- cional. raciones de la función psicomotora y de los reflejos extensores (Consroe y Snider, 1986; 3.3. Dolor. Consroe y Sandyk, 1992). En resumen, los pretendidos efectos El dolor es quizás el más frecuente de beneficiosos del Cannabis o los cannabinoi- todos los síntomas en numerosos procesos des sobre los trastornos neurológicos de la patológicos que requiere tratamiento farma- esclerosis múltiple, las lesiones medulares o cológico. los trastornos del movimiento se basan en los resultados obtenidos en un reducido Los muchos analgésicos disponibles, unos número de pacientes, cuando no en uno antiguos y otros de más reciente introduc- sólo. ción en terapéutica, son eficaces en la mayo- ría de los casos; sin embargo, aún existen La investigación correcta requiere ensayos muchos pacientes en los que el control del clínicos controlados con gran número de pacientes con una evaluación precisa de los dolor no es todavía satisfactorio, bien sea el resultados, teniendo en cuenta que si bien dolor nociceptivo de tipo inflamatorio, bien el algunos cannabinoides pueden producir efec- dolor de tipo neuropático o el dolor con tos beneficiosos en algunos pacientes, tam- ambos componentes como el dolor cancero- bién pueden agravarlos en otros. so. Otro problema a considerar en los trata- El arsenal de fármacos analgésicos es muy mientos crónicos con cannabinoides es el numeroso y puede resumirse en los siguien- desarrollo de tolerancia farmacológica. Es por tes grupos: ello necesario investigar los efectos a largo Fármacos antiinflamatorios no esteroideos plazo, en distintos regímenes de dosis, así (AINEs): aspirina, paracetamol, metamizol, como los efectos adversos por el uso cróni- derivados de fenilpirazolona, fenamatos, ibu- co. Los ensayos clínicos controlados llevados profeno, naproxeno, ketoprofeno, piroxicam, a cabo hasta ahora son en su mayoría estu- etc. Están indicados en dolores de leve a dios a corto plazo, de poco valor cuando se moderada intensidad; son fármacos seguros trata de enfermedades crónicas progresivas, pero no están exentos de posibles reaccio- como la esclerosis múltiple, que requieren un nes adversas: irritación gástrica y hemorragia tratamiento de por vida. (aspirina), alteraciones hepáticas en dosis ele- Es de gran importancia tener en cuenta la vadas (paracetamol) y reacciones adversas vía de administración de los cannabinoides. variadas (hematológicas, renales, neurológi- En principio, la vía inhalatoria (fumar Canna- cas, etc.) con otros grupos farmacológicos. 156 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

Analgésicos opiáceos: codeína, dextropro- noides, no psicoactivos, que tienen propieda- poxifeno, morfina, petidina, metadona, fenta- des analgésicas. Así, el cannabidiol, cannabi- nilo, etc.. La mayoría son potentes analgési- noide no psicoactivo, tiene un potente efecto cos (excepto codeína y dextropropoxifeno), analgésico, aunque limitado por un efecto estando indicados en el dolor intenso espe- techo (Evans, 1991). Dos cannabinoides sin- cialmente el dolor visceral y el dolor cancero- téticos en fase de investigación animal, el ∆8 so. Sus principales efectos adversos son: THC-11oico y el (-)-HU-210 parecen tener náuseas, vómitos, estreñimiento, estados de disociados el efecto analgésico y el psicomi- euforia y disforia; dosis elevadas producen mético (Consroe y Sandyk, 1992; British depresión respiratoria e hipotensión y pre- Med.Assoc. 1997). sentan tolerancia farmacológica a los efectos Existen pocos datos de ensayos clínicos analgésicos, siendo necesario ajustar las controlados con cannabinoides como analgé- dosis. Sin un adecuado control médico pue- sicos, siendo de interés los llevados a cabo den ocasionar dependencia por su elevado con ∆9 THC (THC) en pacientes con dolor can- potencial de abuso. ceroso, en los que el alivio del dolor fue signi- En los dolores de tipo neurálgico (neuralgia ficativo (Noyes et al. 1975a,b). Las reacciones del trigémino, dolores postherpéticos) y otros adversas más frecuentes fueron somnolencia síndromes dolorosos de origen central pue- y obnubilación mental y en algunos casos den ser útiles la carbamacepina y los antide- euforia como efecto psicoactivo. En otros presivos tricíclicos, bien solos o en combina- ensayos el THC mostró un efecto analgésico ción con otros analgésicos. en el dolor canceroso y en el dolor por lesión de la médula espinal semejante al producido En el dolor de la migraña están indicados, por codeína y otros analgésicos menores, además de los AINEs (aspirina, ibuprofeno, pero de mayor duración (Maurer et al. 1990). etc.) la ergotamina y el sumatriptán (nunca Asimismo, ensayos clínicos en pacientes con asociados). Los principales efectos colatera- dolor postoperatorio, con el levonantrodol, les de la ergotamina son: náuseas, vómitos, demostraron un alivio significativo del dolor dolor abdominal y calambres musculares. con este cannabinoide sintético frente a pla- Como efectos adversos del sumatriptán se cebo (Jain et al. 1981). han descrito: efecto rebote con aumento de la frecuencia de ataques migrañosos y dolor Sin embargo, en otros ensayos con THC en en distintas zonas del cuerpo, incluido el pacientes con dolor por cirugía dental o con pecho, que simula un dolor de cardiopatía cannabidiol en pacientes con dolor neuropáti- isquémica, hipertensión, taquicardia y arrit- co crónico (causalgia, neuralgia postherpética) mias cardíacas y otros trastornos gastrointes- no se observaron efectos analgésicos signifi- tinales y neurológicos (convulsiones). cativos (Raft et al. 1977; Lindstron et al. 1992). El dolor en enfermos terminales requiere Ensayos clínicos llevados a cabo con Nabilo- analgésicos opiáceos solos o asociados a na, han demostrado cierta eficacia analgésica otros fármacos (AINEs, neurolépticos, antide- en distintos tipos de dolor crónico, neuropáti- presivos, anticonvulsivantes) además de co, espástico, canceroso, etc.; potenciándose otras técnicas analgésicas no farmacológicas. asimismo el alivio del dolor, cuando se asoció a otros analgésicos convencionales (Notcutt et al. 1997). Cannabis y cannabinoides. En general, la respuesta analgésica de los Muchos cannabinoides tienen propiedades cannabinoides es irregular, existiendo varia- analgésicas y antiinflamatorias demostradas ciones importantes según el tipo de dolor y en modelos animales y en la observación clí- según la receptividad del paciente. Por otra nica. El efecto analgésico se ha considerado parte, en los escasos ensayos clínicos contro- inseparable del efecto psicomimético; sin lados con distinto régimen de dosis, no exis- embargo, existen datos de algunos cannabi- te una clara relación dosis-respuesta. Lorenzo, P Leza, J.C. .; 157

Es necesaria una investigación más profun- administración de Cannabis en sujetos nor- da sobre el efecto analgésico de los cannabi- males se produce aumento del apetito, retar- noides en el dolor crónico y en el postopera- do de la saciedad e incremento del gusto por torio, llevando a cabo ensayos clínicos los alimentos, especialmente por los alimen- controlados con un elevado número de tos dulces; sin embargo, la administración pacientes, así como la búsqueda de nuevos crónica o dosis elevadas suprimen el apetito compuestos desprovistos de efectos psico- (Mattes et al. 1994). miméticos, si bien este extremo carece de Los ensayos clínicos llevados a cabo en importancia cuando se trata de dolor en pacientes con anorexia de distinta etiología enfermos terminales. ofrecen resultados contradictorios. Los cannabinoides podrían ser útiles aso- El THC no se mostró eficaz en pacientes ciados a otros fármacos analgésicos en dis- con anorexia nerviosa, además de causar gra- tintos tipos de dolor (dolor crónico, dolor en ves reacciones disfóricas en algunos casos enfermos terminales, etc.). En este sentido, (Gross, 1983); no obstante, hay que tener en también son necesarios ensayos clínicos en cuenta que la anorexia nerviosa no es un centros hospitalarios o clínicas del dolor que buen modelo de anorexia por falta de apetito, comparen la eficacia analgésica de estas aso- ya que el problema de estos enfermos no es ciaciones farmacológicas frente a los fárma- la falta de apetito sino un rechazo compulsivo cos individualmente considerados (British a la ingestión de alimentos, aunque tengan Med.Ass. 1997; Holdcroft et al. 1997). sensación de hambre. Se ha sugerido que las Ultimamente se están evaluando algunos reacciones disfóricas pudieran deberse a que cannabinoides sintéticos como agentes el THC aumentase el apetito, colocando al antiinflamatorios (Burstein, 1999), en concre- paciente en una situación de conflicto mental to el ácido DMH-THC-11-oico, que posee al tener que elegir entre saciar el hambre y acción inhibidora de la enzima ciclooxigenasa- rechazar el alimento. Se piensa que aunque 2 (Zurier et al. 1998). los cannabinoides, THC u otros, no sean eficaces como antianoréxicos, pueden evitar la pérdida de peso por su efecto antiemético en 3.4. Anorexia. pacientes con vómitos asociados a quimioterapia anticancerosa, o en pacientes con SIDA La disponibilidad de fármacos convencio- que reciben tratamiento con fármacos antivi- nales útiles en el tratamiento de la anorexia rales (Zidovudina), que ocasionen como reac- es muy limitada. Tiene cierta utilidad terapéu- ción adversa náuseas y vómitos (Bruera y tica la ciproheptadina con acciones antihista- Neumann, 1998). mínica y antiserotonínica, su acción antisero- Existen algunos ensayos clínicos controla- tonínica es la responsable de su acción dos con dronabinol en pacientes con SIDA o estimulante del apetito al activar neuronas enfermedades relacionadas, tratados con del hipotálamo lateral e inhibir neuronas glu- terapia antiviral. En uno de estos ensayos cosensibles del hipotálamo ventromedial. (Plasse et al. 1991), con escaso número de Sus principales reacciones adversas son: pacientes (10), éstos recibieron dronabinol somnolencia, efectos anticolinérgicos (seque- (2,5 mg) 3 veces al día durante 5 meses. dad de boca, retención urinaria, alteraciones Estos pacientes, antes del tratamiento perdí- de la acomodación visual, etc.). Dosis eleva- an una media de casi 1 kg cada mes, mien- das pueden llegar a producir alucinaciones. tras que durante el tratamiento recuperaban cada mes más de 0,5 kg. Cannabis y cannabinoides. En otro ensayo clínico con 72 pacientes El Cannabis aumenta el apetito por un con enfermedades relacionadas con el SIDA mecanismo no bien conocido; se ha podido en fase avanzada, el dronabinol (2,5 mg 2 demostrar que después de tres horas de la veces/día) redujo de manera significativa las 158 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

náuseas y vómitos, incrementó el apetito y coadyuvantes en el tratamiento de los mis- detuvo la pérdida de peso y el deterioro men- mos procesos convulsivos. El clobazan y el tal, no observándose mejoría en el grupo pla- clonacepan, del grupo de las benzodiazepinas, cebo (Beal et al. 1995). Debido a los resulta- tienen utilidad terapéutica administrados de dos de este estudio, la FDA aprobó el manera intermitente para evitar el desarrollo dronabinol para su uso en la anorexia asocia- de tolerancia. La etosuximida, indicada en el da a SIDA y enfermedades relacionadas. tratamiento de la ausencia y las convulsiones La nabilona, a pesar de su eficacia como atípicas de la infancia, no es útil en el trata- antiemético no resultó útil como estimulate miento de las convulsiones tónico-clónicas del apetito. generalizadas. Existen algunos otros datos del efecto Todos estos fármacos son capaces de des- beneficioso de fumar Cannabis en pacientes encadenar numerosas reacciones adversas: con SIDA que no toleraban la Zidovudina aumento de peso, temblores, alopecia, tras- (Grinspoon y Bakalar, 1993). tornos gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia, hepatotoxicidad y trombo- A pesar de los resultados favorables de citopenia (raras)) (valproato sódico); vértigo, algunos estudios sobre el efecto estimulante del apetito del Cannabis y algunos cannabi- cefaleas, mareos, vómitos, somnolencia, noides, son necesarios más ensayos clínicos exantemas cutáneos ocasionales (carbama- para confirmar este efecto y, por otra parte, cepina); insomnio, confusión mental, cefale- ensayos selectivos que discriminen el efecto as, ataxia, acné, hirsutismo, incoordinación antianoréxico con ganancia de peso y el efec- motora, hiperplasia gingival, (fenitoína); to antiemético. depresión del SNC (fenobarbital); somnolencia, fatiga, irritabilidad, aumento de peso, psi- Por otra parte, parece demostrado que el cosis (vigabatrina); diplopia, mareos, ataxia, uso crónico de los cannabinoides en pacien- cefalea, somnolencia, dermatitis exfoliativa, tes con SIDA o que reciben quimioterapia síndrome de Stevens Johnson (lamotrigina); anticancerosa ocasiona efectos inmunosu- somnolencia, fatiga, temblor, displopia, vérti- presores, lo que supone un efecto adverso go, dispesia (gabapentina); astenia, vértigo, añadido en individuos que ya tienen el siste- diarrea, parestesias (topiramato); sedación y ma inmune comprometido (Hall et al., 1994). convulsiones por retirada del fármaco (clobazan, clonazepan); dispesia, anorexia, náuseas, 3.5. Epilepsia. vómitos, somnolencia, depresión de la médu- la ósea (etoxusimida). Esta enfermedad afecta aproximadamente Si bien el tratamiento de la epilepsia ha al 1% de la población mundial. Los fármacos conseguido mejores resultados en los últimos antiepilépticos disponibles protegen contra años con la introducción de nuevos fármacos, las convulsiones sólo en dos tercios de los las reacciones adversas y las interacciones paciente; además deben ser tomados duran- farmacológicas con otros antiepilépticos pue- te largos periodos de tiempo, a veces duran- den limitar su utilidad clínica. te toda la vida, pudiendo producir reacciones adversas de gravedad variable. Cannabis y cannabinoides. Los principales fármacos antiepilépticos de utilidad clínica son: Valproato sódico, carbama- Los cannabinoides tienen acciones com- cepina, fenitoína, primidiona, fenobarbital, úti- plejas sobre la actividad convulsiva pudiendo les en el tratamiento de cuadros convulsivos ejercer efectos anticonvulsivantes y procon- parciales o generalizados. Otros fármacos vulsivantes (Consroe y Sandyk, 1992). antiepilépticos de introducción en terapéutica Según datos de investigación animal en más reciente: vigabatrina, lamotrigina, gaba- epilepsias experimentales, el cannabidiol pentina, topiramato, etc., son útiles como parece ser el más prometedor como antiepi- Lorenzo, P Leza, J.C. .; 159

léptico pues tiene un espectro de propieda- sus principales reacciones adversas por des anticonvulsivantes más amplio que el absorción sistémica, son: visión borrosa, dronabinol y el de otros antiepilépticos con- cefaleas, salivación excesiva, bradicardia, vencionales, además de ser un cannabinoide dolores cólicos intestinales y broncoespas- sin efectos psicoactivos. mo. En epilepsia humana apenas existen datos –Simpaticomiméticos (adrenalina, guaneti- sobre efectos terapéuticos de los cannabinoi- dina, etc.), reducen la presión introcular, tam- des. Sólo existen algunos informes, la mayo- bién por aumento del flujo del humor acuoso; ría observaciones breves no contrastadas o producen irritación conjuntival. estudios e uno o unos pocos pacientes con –Beta-bloqueantes (timolol), reducen la resultados contradictorios. En algunos casos presión intraocular por disminución de la for- fumar cáñamo desencadenó cuadros convul- mación del humor acuoso; no deben adminis- sivos, mientras que en otros mitigó las con- trarse en pacientes con asma, bradicardia o vulsiones en pacientes epilépticos (Grispoon bloqueo cardíaco. y Bakalar, 1993). En administración oral son útiles los inhibi- Existen ensayos clínicos controlados con dores de la anhidrasa carbónica (azetazolami- cannabidiol que demuestran que este canna- da) ya que disminuyen la formación de humor binoide asociado a la terapéutica antiepilépti- acuoso; pueden ocasionar hipokalemia, pares- ca convencional durante varios meses, mejo- tesias, anorexia, somnolencia y depresión. ra el cuadro convulsivo de algunos pacientes, La mayoría de estos fármacos son eficaces mientras que en otros ensayos clínicos el como antiglaucomatosos y con baja inciden- cannabidiol no demostró eficacia alguna cia de reacciones adversas, aunque suelen (Cunha et al. 1986; Ames y Gridland, 1986; desarrollar tolerancia farmacológica. El trata- Tsembly et al. 1990). miento farmacológico racional del glaucoma El cannabidiol parece el compuesto de solo será posible cuando se conozca de mayor utilidad clínica potencial asociado a manera más precisa su mecanismo de pro- otras medicaciones que por sí solas no son ducción. capaces de controlar satisfactoriamente la situación clínica del paciente. Además, posee Cannabis y cannabinoides. mínimos efectos secundarios, incluso a dosis elevadas. La observación de Hepler y Frank (1971) de que en los fumadores de Cannabis se produ- cía un descenso de la presión intraocular, dió 3.6. Glaucoma. lugar a numerosos estudios sobre este efecto de los cannabinoides, administrados por dis- Es la causa más común de ceguera en el tintas vías tanto en experimentación animal mundo occidental. Su mecanismo de produc- como en ensayos humanos. Sólo los cannabi- ción no es bien conocido, aunque se supo- noides con efectos psicoactivos (∆8 THC, ∆9 nen involucrados factores vasculares y dege- THC (dronabinol) y 11OH THC) resultaron efi- nerativos, además del aumento de la presión caces, mientras que el cannabinol, cannabidiol intraocular. La forma más común de glauco- y beta-OH-THC, sólo producían mínimas ma es el de ángulo abierto, caracterizado por reducciones de la presión intraocular (Pérez un incremento gradual de la presión intraocu- Reyes et al. 1976; Adler y Geller, 1986). lar por obstrucción al flujo del humor acuoso. Por otra parte, la información disponible La terapéutica farmacológica convencional sobre si los cannabinoides pueden ser útiles del glaucoma incluye en forma de colirios: para reducir la presión intraocular en pacien- mióticos (parasimpaticomiméticos) pilocarpi- tes con glaucoma es muy escasa. No se han na, carbacol, etc., reducen la presión intrao- llevado a cabo estudios a largo plazo, aunque cular facilitando el flujo del humor acuoso; existen varios informes con escaso número 160 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

de pacientes con glaucoma en los que se pero en investigación animal sólo fueron efi- refieren mejorías después de fumar o ingerir caces administrados por vía venosa (Green, cannabis y descenso de la presión intraocular, 1982). después de que la terapéutica farmacológica 3º) De los estudios llevados a cabo en la convencional hubiese fracasado (Grispoon y especie humana con los cannabinoides, pare- Bakalar, 1993). ce deducirse que el descenso de la presión Merece citarse un ensayo piloto abierto de intraocular producido por los más eficaces se Hepler et al. (1976), con 11 pacientes con debe a efectos sistémicos con el inconve- glaucoma a los que se administró THC fuma- niente de que, también ocasionan efectos do o por vía oral; en 7 pacientes hubo un sig- psicoactivos y cardiovasculares. nificativo descenso de la presión intraocular, 4º) Además, los cannabinoides ocasionan mientras que en los otros 4 no se produjo reacciones adversas oculares: fotofobia, con- ningún efecto. Asimismo, existen dos ensa- juntivitis, disminución de la secreción lacri- yos clínicos controlados doble ciego en mal, queratitis y úlceras corneales y alteracio- pacientes con glaucoma (Merritt et al. 1980). nes del tamaño de la pupila. En uno de ellos se administró dronabinol al Por otra parte, dada la breve duración de 2% fumado a 18 pacientes, observándose un sus efectos como reductores de la presión significativo descenso de la presión intraocu- intraocular, sería necesario administrarlos lar, acompañado de hipotensión arterial, palpi- varias veces al día, controlando sus efectos taciones y efectos psicotropos. En el otro adversos oculares, cardiovasculares y centra- estudio con 8 pacientes con glaucoma, se les (Adler y Geller, 1986). administró THC en un ojo en gotas (0,01%) en 2 pacientes y en los otros 6 con concen- En resumen, si bien los cannabinoides traciones de 0,05% (en 3) y 0,1% (en otros reducen la presión intraocular en sujetos nor- 3). En los pacientes a los que se aplicaron las males, no hay evidencia clara de su utilidad soluciones de THC más concentradas, des- clínica en pacientes con glaucoma. Son cendió significativamente la presión arterial, pocos los ensayos clínicos realizados y con habiéndose observado este efecto en los dos escaso número de pacientes; no existen ojos, lo que sugiere un mecanismo de acción ensayos a largo plazo y además no se han sistémico, a pesar de la aplicación tópica. hecho estudios comparativos entre los canna- Aunque estos estudios sugieren una efica- binoides y los fármacos antiglaucomatosos cia clínica de los cannabinoides en el trata- convencionales, ni se ha ensayado la posible miento del glaucoma, sin embargo no están utilidad de la asociación de ambos. exentos de inconvenientes que limitan su uti- La teórica utilidad clínica de algunos canna- lidad clínica, tales como: binoides en la terapéutica del glaucoma debe 1º) Tolerancia farmacológica que se mani- ser contrastada con más investigaciones fiesta en los 10 primeros días de tratamiento básicas y clínicas, siendo necesario, a su vez, con la administración oral de dronabinol y con el desarrollo de nuevos fármacos que reduz- aparición de efecto rebote al suspender su can la presión intraocular, preferiblemente administración (Jones et al. 1976). con aplicación local, evitando los efectos colaterales sistémicos (Green, 1998). 2º) La aplicación tópica, la más útil para evitar efectos sistémicos, presenta la dificultad de que los cannabinoides son muy liposolu- 3.7. Asma bronquial. bles e insolubles en agua y su aplicación en soluciones oleosas les resta eficacia. Se han La prevención y el tratamiento del asma ensayado compuestos hidrosolubles extraí- bronquial está bien establecido y consensua- dos de la planta bruta del cañamo, que des- do por sociedades médicas de distintos paí- cienden la presión intraocular y pudieran ses. El tratamiento farmacológico incluye los suponer una alternativa a los cannabinoides, fármacos broncodilatadores: estimulantes β- Lorenzo, P Leza, J.C. .; 161

adrenérgicos: salbutamol, terbutalina; antico- te la función respiratoria (Williams et al. linérgicos: ipatropio; xantinas: teofilina y 1976). otros; siendo eficaces como preventivos los En algunos casos el THC, en aerosol, tam- corticoides y el cromoglicato de sodio. Estos bién produce broncoconstricción, tos y fármacos, aunque no están desprovistos de malestar torácico, lo que limita su utilidad efectos secundarios, ejercen un buen control terapéutica (Graham, 1986). de la enfermedad, si bien en algunos casos el El cannabinol, cannabidiol y nabilona se tratamiento profiláctico de los ataques agu- mostraron ineficaces como broncodilatado- dos de asma, puede crear graves problemas res. en pacientes resistentes a los corticoesteroi- des (British National Formulary 1996). Si bien parece demostrada la eficacia far- macológica del Cannabis y algunos cannabinoides como broncodilatadores, es necesario Cannabis y cannabinoides. para establecer su posible utilidad clínica, lle- Es conocido que dosis elevadas de Canna- var a cabo ensayos con resultados a largo bis y dronabinol ejercen un efecto broncodila- plazo, evaluar la posible aparición de toleran- tador sobre los bronquiolos pulmonares, si cia, así como su eficacia asociados a otros bien su mecanismo de acción no conocido, broncodilatadores, y orientar la investigación parece ser distinto al de los β-estimulantes y al desarrollo de nuevos compuestos con demás fármacos antiasmáticos convenciona- efectos broncodilatadores selectivos y des- les. El peligro que puede suponer el uso cró- provistos de efectos psicoactivos y cardiovas- nico de β-estimulantes, ha planteado la posi- culares. ble utilidad terapéutica de los cannabinoides en el asma bronquial (Hollister, 1986; Gra- 3.8. Otras posibles indicaciones. ham, 1986). Existen varios estudios sobre el efecto Alteraciones mentales. broncodilatador de los cannabinoides en Se han atribuido al Cannabis y cannabinoi- pacientes asmáticos. des efectos antidepresivos, ansiolíticos, Según uno de estos estudios en 14 volun- sedantes, hipnóticos y eficacia en el trata- tarios asmáticos el Cannabis fumado o admi- miento del Síndrome de abstinencia al alco- nistrado por vía oral produjo una significativa hol y a los opiáceos. Existe algún ensayo clí- broncodilatación de unas 2 horas de duración nico controlado que parece demostrar un siendo este efecto equivalente al producido efecto ansiolítico con nabilona (Fabe y por una dosis clínica de isoprenalina (Tashkin McLendon, 1981), efectos hipnóticos con et al. 1976). cannabidiol (Carlini y Cunha, 1981), efectos Fumar Cannabis también consiguió revertir antidepresivos en pacientes cancerosos con broncoespasmos inducidos experimental- dronabinol (Regelson et al. 1976) y efectos mente, aunque esta no sea una opción tera- beneficiosos en pacientes con enfermedad péutica correcta por los componentes tóxicos bipolar (Grinspoon y Bakalar, 1998). del humo. El THC por vía oral presenta el No obstante, no hay evidencia de que inconveniente de una absorción muy irregular estos efectos sean de utilidad clínica igual o lo que le resta utilidad terapéutica como superior a la de los fármacos convencionales broncodilatador; dosis elevadas, que asegura- disponibles para el tratamiento de estos pro- rían una mejor biodisponibilidad, causarían cesos. En todo caso, existe algún informe alteraciones psicológicas y cardiovasculares. que sugiere la utilidad del THC y el cannabi- En otro estudio en el que se comparó el nol, en el tratamiento de los síntomas del efecto del dronabinol y el salbutamol, ambos Síndrome de abstinencia a opiáceos, pero se administrados en aerosol en 10 sujetos requieren más estudios que apoyen esta asmáticos, éstos mejoraron significativamen- sugerencia (Chesher y Jackson, 1985). 162 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

Neuroprotección. La Marihuana es conocida desde hace El ∆ –THC y algunos análogos psicoacti- 9 unos 5.000 años y no fue considerada como vos, así como otros análogos sintéticos dex- medicina según los criterios de la medicina canabinol (HU-211) han demostrado poseer científica. Dentro de un contexto sanitario de efectos neuroprotectores en estudios realiza- lucha contra el consumo de alcohol y de taba- dos in vitro. Concretamente, resultan efica- co, sería un contrasentido incitar al consumo ces en la prevención de la neurotoxicidad de marihuana, aunque fuese con pretendidos inducida por glutamato (Skaper et al. 1996). fines terapéuticos (Bennetts, 1995). Los mecanismos implicados en este efecto La investigación farmacológica debe estar son: antagonismo de receptores NMDA, inhi- orientada a conseguir compuestos químicos bición de la entrada de Ca2+ a la célula, y efec- con efectos específicos en situaciones pato- to antioxidante (Hampson et al. 1998). lógicas específicas, y con una posología con- En la actualidad hay varias investigaciones trolada y estable, condiciones que no se dan en curso para evaluar la capacidad neuropro- con la inhalación de marihuana. tectora del cannabidiol y otros agonistas CB La imagen de fumar marihuana, aunque en modelos animales de enfermedad cerebro- sea con fines medicinales, está inevitable- vascular. Además los efectos neuroprotecto- mente ligada en nuestra cultura a la imagen res de los cannabinoides, junto con su acción de uso de drogas ilícitas y podría interpretar- inmunomoduladora podrían ser de utilidad en se como un mensaje de que el uso de la el control de enfermedades neurológicas aso- marihuana es bueno, con el peligro de que el ciadas con un exceso de actividad inflamato- consumo de esta droga constituyese una ria. Sin embargo, no se dispone de resultados puerta de entrada a formas más graves de en humanos que confirmen este efecto. adicción (Kanof, 1997). Sería temerario permitir que los médicos pudieran prescribir marihuana, debido, por una parte a la presión a que se verían someti- 4. ¿QUÉ DECISIÓN TOMAR? CRITERIOS dos por parte de determinados ambientes PARA EL DEBATE relacionados con el tráfico ilegal de drogas y, por otra parte, por el peligro de que el propio El debate científico acerca del uso de la médico se viese inmerso en situaciones Marihuana (Cannabis) como agente terapéuti- incompatibles con la ética y la deontología co gira fundamentalmente alrededor de tres médica (Taub, 1997). criterios (Ortíz Lobo, 1998): Desde el punto de vista de las reacciones –Mantener la prohibición de la marihuana adversas, la marihuana tiene sustancias can- como sustancia terapéutica. cerígenas, como el tabaco; su consumo deprime el sistema inmune y no parece acon- –Permitir su uso como sustancia terapéuti- sejable su utilización por pacientes inmuno- ca sólo como tratamiento paliativo. deprimidos (SIDA) o portadores de otras –Permitir su uso médico en todas las enfermedades (Tashkin et al. 1997; Ortíz enfermedades que respondan a sus efec- Lobo, 1998). tos terapéuticos. 4.2. Permitir su uso como sustancia 4.1. Mantener la prohibición de Mari- terapéutica sólo como tratamiento huana como sustancia terapéutica. paliativo. Esta postura se basa en argumentos histó- Teniendo en cuenta que una parte impor- ricos, antropológicos, culturales y médicos, tante de la praxis médica es de tipo paliativo que se pueden resumir en los siguientes: en situaciones irreversibles para el paciente, Lorenzo, P Leza, J.C. .; 163

la administración de marihuana en estos efectos, dada la investigación exhaustiva que casos puede contribuir a sedar al enfermo y a se ha llevado a cabo tratando de demostrar atenuar su sufrimiento. Si además les produ- sus efectos nocivos y dependígenos; estos ce un cierto grado de euforia, estamos contri- datos aportan conocimientos sobre la mari- buyendo a mitigar una situación desesperada, huana mayores que los obtenidos en los siendo perfectamente legítima esta conducta ensayos clínicos para fármacos de prescrip- médica (Kassirer, 1997). Muchos oncólogos ción médica. permiten a sus pacientes fumar marihuana La prescripción médica controlada de la para aliviar las náuseas inducidas por la qui- marihuana no tiene por qué caer en el abuso. mioterapia y contribuir indirectamente a El abuso de drogas depende de su disponibi- mejorar su estado emocional y a paliar el lidad incontrolada en la calle, y no cuando sufrimiento de su enfermedad terminal e irre- éstas se utilizan por prescripción médica. versible. Por otra parte, la marihuana ofrece venta- jas sobre los cannabinoides aislados. Por 4.3. Permitir su uso médico en todas las ejemplo, el dronabinol utilizado como antie- enfermedades que respondan a sus mético es difícil de dosificar y sus efectos efectos terapéuticos. son tardíos por sus características farmacoci- néticas (absorción lenta y gran latencia en la Es la conducta más permisiva para el uso respuesta) siendo además inadecuada la vía médico de la Marihuana y sus defensores se oral ante un cuadro de vómitos intensos y rei- basan en los siguientes argumentos: terados. La Marihuana, sin embargo resulta La Marihuana puede considerarse una más útil en cuanto a la vía de administración medicina segura ya que produce pocos efec- (inhalación), dosificación y eficacia, siendo tos adversos sobre las principales funciones incluso su precio más barato al de otros fisiológicas y no se han registrado casos de antieméticos. muerte por sobredosis. En cuanto a los efectos secundarios, si se Es mucho menos creadora de dependen- hace una valoración beneficio/riesgo, compa- cia que muchos medicamentos de uso médi- rándola con otros fármacos, el beneficio de la co y de prescripción legal (hipnóticos, analgé- marihuana es mayor que el de otros muchos sicos, opiáceos, etc.). fármacos que tienen un margen terapéutico Aunque fumar Cannabis ocasione efectos muy estrecho con grave peligro de sobredosi- nocivos sobre el aparato respiratorio iguales o ficación (morfina, meperidina, etc.) (Grinspon peores que el tabaco por su contenido en y Bakalar, 1995). alquitranes y otros agentes tóxicos, la canti- A veces el debate sobre la prohibición/ dad que se necesita fumar con fines terapéu- legalización del cannabis se ha simplificado ticos es muy pequeña, estando prácticamen- en exceso dividiéndose la opinión entre los te exenta de peligrosidad. que consideran que se trata de una sustancia Los datos que ponen de manifiesto la evi- segura, hasta los que creen que se trata de dencia científica de los efectos terapéuticos una droga peligrosa, negando además su de Cannabis han sido ocultados muchas valor terapéutico e impidiendo las investiga- veces por legislaciones y normas burocráti- ciones para demostrarlo (Hall, 1997). cas interesadas, restringiendo el uso de los Por otro lado, resulta difícil acumular mayor cannabinoides a una sola indicación clínica, evidencia científica de sus propiedades tera- como antieméticos en la quimioterapia anti- péuticas ya que la legislación actual en la cancerosa (Warden, 1998). mayoría de los países pone muchos obstácu- Si bien no hay estudios clínicos controla- los a la investigación en este campo. dos con la Marihuana según los estándares De esta manera se hace prácticamente de la FDA, sí existen muchos datos sobre sus imposible un planteamiento racional del uso 164 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

médico del Cannabis, ya que el debate se los receptores cannabinoides hará posible el deriva, casi siempre, hacia el consumo recre- desarrollo de agonistas y antagonistas selec- ativo como droga de abuso. tivos con vistas a un racional uso terapéutico No se puede decir que el Cannabis sea o y a su utilización como herramientas experi- una medicina o una droga de abuso. Es las mentales que ayuden a establecer el papel dos cosas, siendo lo importante y fundamen- fisiológico de estos receptores y de sus ligan- tal diferenciar el debate de la prescripción dos endógenos, las anandamidas. Esta inves- médica del debate del uso recreativo. Si esto tigación puede llevar a la síntesis de nuevos se consigue, quizás el Cannabis podría ocu- fármacos más selectivos que el Cannabis y par un lugar en la farmacopea como lo ocu- los cannabinoides actuales y que estén des- pan otros muchos fármacos de prescripción provistos de las acciones adversas que éstos médica legal (Ortíz Lobo, 1998). poseen. Las Anandamidas aún no se han ensayado en humanos, por su rápida degra- dación metabólica, pero es posible la utilidad de algunos derivados que tengan acciones 5. CONCLUSIONES específicas sobre algunos receptores cannabinoides, y no solo en SNC, sino también en tejidos periféricos, sobre los que también A pesar de los efectos favorables del Can- podrían actuar cannabinoides que no atrave- nabis y los Cannabinoides, sobre algunos pro- sasen la barrera hematoencefálica y estuvie- cesos patológicos, demostrados en algún caso con ensayos clínicos controlados, aun- sen desprovistos de efectos centrales. que en la mayoría de los casos basados en No obstante, la información disponible con informes anecdóticos, no podemos conside- evidencia científica sobre la utilidad terapéuti- rar estas sustancias como integradas dentro ca del Cannabis y los distintos cannabinoides del arsenal terapéutico con utilidad clínica. naturales o sintéticos, es aún muy escasa, Por una parte es necesario establecer el siendo necesarias investigaciones básicas y balance beneficio/riesgo en cada caso y con clínicas más amplias. los distintos cannabinoides, pues si bien la toxicidad aguda de la mayoría de ellos es extremadamente baja, son muy frecuentes BIBLIOGRAFIA los efectos adversos sobre distintos órganos y sistemas con el uso crónico, tales como alteraciones psíquicas y neurológicas, endo- ABRAHAMOV A, ABRAHAMOV A, MECHOULAM crinológicas, ginecológicas y obstétricas con R. “An efficient new cannabinoid antiemetic in afectación fetal, efectos inmunosupresores, pediatric oncology” Life Sci (1995) 56: 2097- . 2102. alteraciones cardiovasculares, pulmonares (bronquitis, enfisema), carcinoma (fumar can- ADAMS IB, MARTIN BR. “Cannabis: pharmacology nabis), enfermedades infecciosas, etc. and toxicology in animals and humans” Addic- . tion (1996) 91: 1585-1614. Asimismo, sería necesario establecer las ADLER MW, GELLER EB. “Ocular effects of canna- dosis y vías de administración más adecua- binoids” In: Cannabinoids as therapeutic . das, resolver problemas galénicos con impor- agents (ed R Mechoulam) pp 51-70. Boca tante repercusión sobre la farmacocinética de Raton: CRC Pess (1986). los distintos compuestos así como determi- AMES FR, CRIDLAND S. “Anticonvulsant effect of nar las posibles interacciones medicamento- cannabidiol” South Afr Med J (1986) 69: 14. . sas y contraindicaciones aún no bien estable- BEAL JA, OLSON R, LAUBENSTEIN L, MORALES cidas. JO, BELLMAN P YANGCO B, LEFKOWITZ L, , Finalmente, es necesaria una investigación PLASSE TF SHEPARD KV. “Dronabinol as a tre- , básica más profunda. El descubrimiento de atment for anorexia associated with weight Lorenzo, P Leza, J.C. .; 165

loss in patients with AIDS” J Pain symp Manag . CUNHA JM, CARLINI EA, PEREIRA E, RAMOS (1995) 10: 89-97 . OL, PIMENTEL C, GAGLIARDI R, SANVITO BENNETTS RW. “Marijuana as medicine” JAMA . WL, LANDER N, MECHOULAM R (1980). (1995) 274: 1837. “Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients” Phar- . BIEZENEK A. “Pot eased my daughter’s pain” BMA . macology (1980) 21: 175-185. News Review (1994), March 25. CHESSSHER GB, JACKSON DM. “The quasi-mor- BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND THE phine withdrawal syndrome: effect of cannabi- ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF nol, cannabidiol and tetrahydrocannabinol” . GREAT BRITAIN. “British National Formulary, Pharmacol Biochem Behav (1985) 23: 13-15. Number 32” London: The British Medical Asso- . ciation and the Pharmaceutical Press (1996). EVANS FJ. “The medicinal chemistry of cannabis: O’Shaughnessy’s Legacy” Pharmaceut Sci . BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. “The misuse of (1997) 3: 533-537. drugs” Amsterdam: Harwood Academic Publis- . hers (1997). FABRE LF McLENDON D. “The efficacy and safety , of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the tre- BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. Therapeutic atment of anxiety. J Clin Pharmacol (1981) 21: uses of cannabis. Amsterdam: Harwood Aca- 377S-382S. demic (1997). FERRIMAN A. “Marihuana: The best medicine?” BRUERA E, NEWMANN CM. “The use of psycho- The Times 4th May (1993). tropics in symptom menagement in advanced cancer” Psychooncology (1998) 7: 346-358. . FORMUKONG EA, EVANS AT, EVANS FJ. “The medicinal use of cannabis and its constituents” . BURSTEIN S. “Marijuana as a medicine” Nature . Phytother Res (1989) 3: 219-231. (1997) 386: 320. GRAHAM JDP “The bronchodilator action of can- . BURSTEIN SH. “The cannabinoid acids: nonpsy- nabinoids. In: Cannabinoids as therapeutic choactive derivatives with therapeutic poten- agents (ed R Mechoulam) pp 147-158. Boca tial” Pharmacol.Ther. (1999) 82: 87-96. . Raton: CRC Press (1986). CANTWELL R, HARRISON G. “Substance misuse GREEN K, ROTH M. “Ocular effects of topical in the severeyl mentally ill” Adv Psych Treat . administration of ∆9 –tetrahydrocanna-binol in (1996) 2: 117-124. man” Arch Ophthalmol (1982) 100: 265-267 . . CARLINI EA, CUNHA JM. “Hypnotic and atiepilep- GREEN K. “Marijuana smoking vs cannabinoids for tic effects of cannabidiol” J Clin Pharmacol . (1981) 21: 417-427S. glaucoma therapy” Arch Ophthalmol. (1998) . 116: 1433-1437. CONSROE P LAGUNA J, ALLENDER J, SNIDER S, , STERN L, SANDYK R, KENNEDY K, SCHRAM GRINSPOON L, BAKALAR JB. “Marihuana, the K. “Controlled clinical trial of cannabidiol in Forbidden Medicine” New Haven and London: . Huntington´s Disease” Pharmacol Biochem . Yale University Press (1993). Behavr (1991) 40: 701-708. GRINSPOON L, BAKALAR JB. “The use of canna- CONSROE P MUSTY R, TILLERY W, PERTWEE , bis as a wood stabilizer in bipolar disorder: RG. “The perceived effects of cannabis smo- Anecdotal evidence and the need for clinical king in patients with multiple sclerosis” Proce- . research” J Psychoact Drugs (1998) 30: 171- . edings of the International Cannabinoid Rese- 177. arch Society. P7 (1996). GRINSPOON L, BALAKAR JB. “Marihuana as a CONSROE P SANDYK R. “Potential role of canna- , medicine: a plea for reconsideration. JAMA binoids for therapy of neurological disorders. (1995) 273: 1875-1876. In: Marijuana/Cannabinoids. Neurobiology and GROSS H, EGBERT MH, FADEN VB, GODBERG Neurophysiology (eds Murphy L, Bartke a) pp SC, KAYE WH, CAINE ED, HAWKS R, ZIN- 459-524, Boca Raton: CRC Press (1992). BERG N. “A double-blind trial of delta-9-THC in CONSROE P SNIDER R. “Therapeutic potential of , primary anorexia nervosa” J Clin Psychophar- . cannabinoids in neurological disorders. In: Can- macol (1983) 3: 165-171. nabinoids as Therapeutic Agents (ed R HALL W, SOLOWIJ N, LEMON J (eds). “The Mechoulam) pp 21-49, Boca Raton: CRC Press Health and Psychological Consequences of (1986). Cannabis Use” National Drug Strategy Mono- . 166 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

graph Series No 25, Canberra, Australian MARTYN CN, ILLIS LS, THOM J. “Nabilone in the Government Publishing Service (1994). treatment of multiple sclerosis” Lancet (1995) . HALL W, SOLOWIJ N. “Long-term cannabis use 345: 579. and mental health. Br J Psychiatry (1997) 1171: MATTES RD, ENGELMAN K, SHAW LM, ELSOHLY 107-108. MA. “Cannabinoids and appetite stimulation” . HAMPSON AJ, GRIMALDI M, AXELROD J, WINK Pharmacol Biochem Behav (1994) 49: 187-195. D. “Cannabidiol and (-) ∆9 –tetra-hydrocannabi- MAURER M, HENN V, DITTRICH A, HOFMANN A. nol are neuroprotective antioxidants” Proc Natl . “Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispas- Acad Sci USA (1998) 95: 8268-8273. tic and analgesic effects in a single case double-blind trial” Eur Arch Psychiatr and Clin Neu- . HEPLER RS, FRANK IM, PETRUS R. “Ocular rosci 240: 1-4. effects of marihuana smoking” In: The Pharma- . cology of Marihuana volume 1 (ed MC Braude, MERRITT JC, CRAWFORD WJ, ALEXANDER PC, S Szara) New York: Raven Press (1976). ANDUZE AL, GELBART SS. “Effect of marijuana on intraocular and blood pressure in glauco- HEPLER RS, FRANK IR. “Marihuana smoking and ma” Ophthalmology (1980) 87: 222-228. . intraocular pressure” JAMA (1971) 217: 1392. . NAGY CM, FURNAS BE, EINHORN LH, BOND HOLDCROFT A, SMITH M, JACKLIN A, HODGSON WH. “Nabilone: antiemetic crossover study in H, SMITH B, NEWTON M, EVANS F. “Pain cancer chemotherapy patients” Proceedings of . relief with oral cannabinoids in familial Medite- the American Society for Cancer Research rranean fever” Anaesthesia (1997) 52: 483-488. . (1978) 19: 30. HOLLISTER LE. “Health aspects of cannabis” Phar- . NOTCUTT W, PRICE M, CHAPMAN G. “Clinical macol Rev (1986) 38: 1-20. experience with Nabilone for chronic pain” . JAIN AK, RYAN JR, McMAHON FG, SMITH G. Pharmaceut Sci (1997) 3: 551-555. “Evaluation of intramuscular levonantradol and NOYES R, BRUNK SF, BARAM DA, BARAM A. placebo in acute postoperative pain” J Clin . “Analgesic effect of delta-9-tetrahydro-cannabi- Pharmacol. (1981) 21: 320S-326S. nol” J Clin Pharmacol (1975a) 15: 139-143. . JAMES T. “Breaking the law to beat MS”The Yorks- . NOYES R, BRUNK SF, BARAM DA, CANTER A. hire Post, 27th September (1993). “The analgesic properties of delta-9-THC and JOHNSON MR, MELVIN LS. “The discovery of codeine” Clin Pharmacol Ther (1975b) 18: 84- . nonclassical cannabinoid analgesics” In: Canna- . 89. binoids as Therapeutic Agents (ed R Mechou- ORTIZ LOBO, A. “Cannabis: ¿medicina o droga?. lam) pp 121-145. Boca Raton: CRC Press Psiquiatría Pública (1998) Vol. 10 (6); 408-412. (1986). PEREZ-REYES M, WAGNER D, WALL ME, DAVIS JONES RT, BENOWITZ N, BACHMAN J. “Clinical KH. “Intravenous administration of cannabi- studies of cannabis tolerance and dependen- noids and intraocular pressure” In: The Pharma- . ce” In: Chronic Cannabis Use (ed RL Dornbush, . cology of Marihuana (eds MC Braude, S Szara) AM Freedman, M Fink) pp 221-239, New York: pp 829-32, New York: Raven Press (1976). New York Academy of Sciences (1976). PERTWEE RG. “Cannabis and cannabinoids: Phar- KANOF PD. “Medicinal marijuana?” N Engl J Med macology and rationale for clinical use” Phar- (1997) 336: 1184. maceut Sci (1997) 3: 539-545. KASSIER JP “Federal foolishness and marijuana” N . . PLASSE TF, GORTER RW, KRASNOW SH, LANE Engl J Med (1997) 336: 336-337 . M, SHEPARD KV, WADLEIGH RG. “Recent cli- LEVITT M. “Cannabinoids as antiemetics in cancer nical experience with dronabinol” Pharmacol . chemotherapy” In: Cannabinoids as Therapeu- . Biochem Behav (1991) 40: 695-700. tic Agents (ed R Mechoulam) pp 71-83, Boca RAFT D, GREGG J, GHIA J, HARRIS L. “Effects of Raton: CRC Press (1986). intravenous tetrahydrocannabinol on experi- LINDSTROM P LINDBLOM U, BOREUS L. “Lack , mental and surgical pain. Psychological correla- of effect of cannabidiol in sustained neuropa- tes of the analgesic response” Clin Pharmacol . thia” Paper presented at Marijuana ’87 Int. . Ther (1977) 21: 26-33. Cont. on Cannabis, Melbourne, September 2 REGELSON W, BUTLER JR, SCHULZ J, KIRK T, to 4, 1987 (cited by Consroe & Sandyk, 1992). . PEEK L, GREEN ML, ZALIS MO. Delta-9-THC Lorenzo, P Leza, J.C. .; 167

as an effective antidepressant and appetite-sti- Marihuana (eds MC Braude, S Szara), New mulating agent in advanced cancer patients” . York: Raven Press (1976). In: The Pharmacology of Marihuana (eds MC TAUB A. “Medicina marijuana?” N Engl J Med Braude, S Szara) pp 763-776, New York: Raven (1997) 336: 1185. Press (1976). TREMBLY B, SHERMAN M. “Double-blind clinical SANDYK R, AWERBUCH G. “Marijuana and Touret- study of cannabidiol as a secondary anticonvul- te’s syndrome” J Clin Psychopharmacology . sant” Paper presented at Marijuana ’90 . (1988) 8: 444. In.Conf. on Cannabis and Cannabinoids, Kolym- SCHWARTZ RH, VOTH EA. “Marijuana as medici- pari (Crete), July 8 to 11 1990. (cited by Cons- ne: making a silk purse out of a sow’s ear” J . roe & Sandyk, 1992). Addict Dis (1995) 14: 15-21. VICENT BJ, McQUISTON DJ, EINHORN LH, NAGY SKAPER SD, BURIANI A, DAL TOSO R, PETRELL CM, BRAMES MJ. “Review of cannabinoids IL, ROMANELLO L, FACCI L, LEON A. “The and their antiemetic effectiveness” Drugs . ALIAmide palmitoglethandemide and cannabi- (1983) 25 (suppl. 1): 52-62. noids, dot not anandamide, are protective in a WARDEN J. “UK experts will speed up work on delayed postglutamate paradigm of oxytotoxic cannabis” Br Med J (1998) 316: 1333. death in cerebellar granule neurons” Proc Natl . WILLIAMS SJ, HARTLEY JPR, GRAHAM JDP . Acad Sci USA (1996) 93: 3984-3989. “Bronchodilator effect of delta-9-THC adminis- TASHKIN DP ROTH MD, DUBINETT SM. “Medici- , tered by aerosol to asthmatic patients” Thorax . nal marijuana?” N Engl J Med (1997) 336: (1976) 31: 720-723. 1186. ZURIER RB, ROSSETTI R, LANE JH, GOLDBERG TASHKIN DP SHAPIRO BJ, FRANK IM. “Acute , JM, HUNTER SA, BURSTEIN SH. “Dimetyl- effects of marihuana on airway dynamics in septyl-THC-II-oic acid: a nonpsychoactive antiin- spontaneous and experimentally produced flammatory agent with a cannabinoid template bronchial asthma” In: The Pharmacology of . structure” . 168 Utilidad terapéutica del cannabis y derivados

Toxicología del cannabis BALCELLS OLIVERÓ, M. Doctor en Medicina. Unidad de Alcohología de la Generalitat de Cataluña. Hospital Clínico de Barcelona Enviar correspondencia a: Mercè Balcells Oliveró. Unitat d’Alcohologia esc. 6b soterrani. Hospital Clínic de Barcelona c/ Villarroel 170 Barcelona 08036. Tel: 93 227 5548 Fax: 93 227 5454. Email. Olivero@clinic.ub.es Resumen Summary Se resume de forma estructurada y comprensible There are different existing ways to monitor canna- las múltiples informaciones existentes sobre de la bis and the major cannabinoid metabolites in human detección del cannabis y sus metabolitos en el orga- body. These subject included information about pha- nismo. Para ello se repasan de forma concisa varios macokinetics and metabolism of tetrahydrodannabi- aspectos farmacocinéticos de la marihuana que per- nol and other cannabionoids to allow comprehension miten comprender e interpretar los resultados analíti- and interpretation of analytical results. Detection of cos. En la detección del THC del organismo se pue- marijuana can be done in the laboratory with several den utilizar principalmente tres técnicas de laboratorio methodology like chromatography, immunoassay and que son la cromatografía , el inmunoensayo y la cro- Gas chromatography with mass spectrometer in diffe- matrogafía de gases con o sin espectrometría de rent body fluids. The different methodology for drug masas. Los diversos métodos de laboratorio se dife- test used will differed on sensitivity, specificity, diffi- rencian en su sensibilidad, especificidad, complejidad culty and cost. The choice for one or another will y coste. La elección de un método de laboratorio depend on the different aim of the test. dependerá de los objetivos de la prueba. Aunque no Although no new data have emerged regarding the hayan aparecido en los últimos años nuevas informa- metabolic profile of ∆9-Tetrahydrocannabinol in ciones sobre el perfil metabólico del ∆9-Tetrahydro- humans in the past few years, interest in the mea- cannabinol en humanos, sí podemos decir que el inte- surement of urinary metabolites for forensic and rés por detectar y medir metabolitos del THC en orina medical purpose has increased. u otros fluidos biológicos para determinaciones foren- ses o médicas ha ido incrementando. Key words: cannabis, detection, urine, blood, control. Palabras clave: cannabis, detección, orina, sangre, control. INTRODUCCIÓN prender el significado de los resultados obtenidos con los distintos métodos analíticos existentes. Hay que tener en cuenta que la ste capítulo aborda las características E de la investigación y de la detección del cannabis y sus metabolitos en el organismo. Para ello empezaremos describiendo farmacocinética de este producto dependerá de la vía de administración y de la forma de consumo. Además, se revisan las distintas opciones existentes para detectar el cannabis las características farmacocinéticas del can- en los fluidos corporales y se apuntan algu- nabis. Estas características permiten com- nas consideraciones médico-legales. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 169

FARMACOCINÉTICA al torrente circulatorio. De estas consideraciones se desprende que la dosis de THC que se absorbe con un cigarrillo está entre 0,2 mg y Los preparados del cannabis proceden en 4,4 mg. Cuando se fuma, la dosis mínima de gran medida de la planta Cannabis sativa. El THC necesaria para producir efectos farmaco- principal componente psicoactivo del cannabis lógicos está entre 2 mg y 22 mg. La dosis que es el ∆9-Tetrahydrocannabinol (∆9-THC) y, en induce la aparición de efectos psicoactivos menor cantidad y ligeramente menos potente, depende de la frecuencia del consumo (Mar- el ∆8-THC, aunque la planta del cannabis contin, 1986). Los fumadores ocasionales pueden tiene al menos 60 cannabinoides distintos obtener efectos psicoactivos con una dosis de entre los 400 compuestos químicos identifica- 2-3 mg (aproximadamente un cigarrillo). Los dos (Dewey, 1986). Hay diversas variedades fumadores habituales pueden necesitar 5 o de Cannabis sativa, su contenido en THC varia más cigarrillos para desarrollar manifestacio- y puede llegar a ser superior al 20%. La parte nes psicoactivas. Precisamente, debido a la de la planta que contiene mayor cantidad de incertidumbre sobre el contenido de THC y THC son los brotes florecientes de la parte por tanto la cantidad real que se absorbe, el superior y en menor cantidad las hojas, tallos y consumo excesivo de cannabis se define en semillas. La marihuana, con un contenido de función del patrón de consumo (diario o casi THC del 0,5 al 5%, se prepara a partir de las diario) y no de la dosis que teóricamente se flores, hojas y tallos de pequeño tamaño dese- consume (Adams and Martin, 1996). cados y triturados. El hachís consiste en un preparado de resina exudada y flores prensa- Tras inhalar el humo de un cigarrillo, las das. El hachís puede contener del 2 al 20% de concentraciones plasmáticas de THC alcan- THC. La resina o aceite de cannabis, que zan su máximo (alrededor de 100 ng/ml) en puede llegar a contener del 15% al 50% de poco minutos y desaparecen rápidamente, THC, se recoge de la secreción de las brácte- gracias a un importante proceso de redistri- as y de las terminaciones de los tallos, esta bución. Los efectos psicotrópicos del THC secreción también cubre las flores. son tempranos. Las concentraciones plasmá- Las concentraciones de THC en plasma o ticas máximas se alcanzan en 20-30 minutos en otros fluidos biológicos dependerán en y pueden durar de 2 a 3 horas. La dosis oral gran medida de la procedencia de la planta, tiene menos efectos que la dosis inhalada y de la forma de preparar la droga y de la vía de en general debe ser 3 a 5 veces mayor para administración. La forma más frecuente de que aparezcan las mismas manifestaciones. consumir el cannabis es fumado en cigarrillos (Hall, W. And Solowij N., 1998). (“porros”) o pipas, mezclándolo con tabaco. Una vez el THC entra en el torrente circula- Habitualmente los consumidores realizan torio es redistribuido por el organismo. La inhalaciones profundas para incrementar la mayor parte del THC circula unido a protei- absorción de THC a través de los pulmones. nas, preferentemente a lipoproteinas (LDL). La marihuana y el hachís también se pueden Una parte del THC que se une a proteinas se consumir a través de la vía oral, pero esta es encuentra acoplado a las células sanguíneas. una vía de administración menos usada por- Sólo el 3% del THC circula libre en el plasma, que retrasa y disminuye los efectos psicoacti- lo que explica que sólo una pequeña propor- vos de la droga. ción penetre en el sistema nervioso central Un cigarrillo suele contener entre 0,5 y 1 (alrededor del 1%). Una vez entra en el siste- gramo de cannabis, cuyo contenido en THC ma nervioso central, el THC se concentra dependerá del preparado. En función del sobretodo en tálamo, núcleo estriado, amíg- número de inhalaciones y de su intensidad la dala, hipocampo, septum y cortex. (Harris cantidad de THC que suministra el “porro” S.L. and Martin W. D. ,1991). varía entre el 20% y el 70% de su contenido. Los cannabinoides actúan en un receptor Del THC inhalado, sólo del 10% al 25 % pasa cerebral específico, que esta ampliamente 170 Toxicología del cannabis

distribuido en regiones cerebrales implicadas centraciones plasmáticas de algunos fárma- en la cognición, memoria, percepción del cos (Huestis et. Al., 1992). dolor y en la coordinación motora. Estos Los metabolitos del THC tienen un elevado receptores se activan mediante un ligando periodo de eliminación debido a la alta liposo- endógeno, la anandamida, que tiene menor lubilidad de estos compuestos y por su eleva- potencia y menor duración que el THC. La do volumen de distribución. La semivida de identificación de antagonistas específicos las concentraciones plasmáticas de los can- para los cannabinoides puede mejorar en un nabinoides, tras la inhalación del humo del futuro próximo nuestra comprensión sobre las cigarrillo, es de 56 horas en individuos no acciones de los cannabinoides en el funciona- consumidores y 28 horas en consumidores miento cerebral. En estudios experimentales crónicos. Sin embargo es posible detectar en animales, se ha observado que los niveles metabolitos de THC en orina o heces des- cerebrales de THC son muy bajos, llegando al pués de transcurrido un mes desde el consu- cerebro únicamente un 1 % de la dosis dispo- mo. Se ha calculado que al cabo de una nible en el pico plasmático (Agurell et al., semana se ha excretado un 50-70% de la 1986). Si inferimos una distribución similar en sustancia absorbida. El THC y sus metaboli- humanos, solo de 2 a 44 µg de THC traspasa- tos se concentran en los tejidos con alto con- rían la barrera hemato-encefálica. tenido lipídico, como el tejido adiposo, pul- El THC experimenta una primera metaboli- mones, riñones, hígado, corazón, bazo y zación a nivel pulmonar y hepático, transfor- glándula mamaria, que se comportan como mándose en 11-hidroxi-THC (11-OH-THC). Este reservorios de THC y justifican la elevada metabolito es activo y posee una potencia duración de estos compuestos en el organis- ligeramente superior al ∆9-THC. Además, el mo. Se ha implicado a la acumulación de THC 11-OH-THC atraviesa más fácilmente la barre- en tejidos grasos en el fenómeno de la tolera hemato-encefálica. Después de una segun- rancia inversa, que se asocia al consumo cró- da metabolización hepática el 11-OH-THC se nico de cannabinoides. Este fenómeno con- convierte en varios metabolitos inactivos siste en el desarrollo de una intoxicación como el 11-nor-carboxi-∆9-THC (THC-COOH), aguda por cannabinoides en sujetos consumi- que es el metabolito más abundante en plas- dores habituales en periodos de abstinencia ma y en orina. Exiten otras rutas metabólicas tras la inhalación de dosis mínimas o tras alternativas; se han identificados más de 80 periodos de ayuno prolongado por liberación metabolitos distintos del THC. Estos metabo- de sustancias activas a la sangre desde los litos sufren diversos procesos de metaboliza- reservorios en tejidos grasos. ción que incluyen la conjugación con ácidos Aunque al igual que en el caso del tabaco, grasos de cadena larga (oléico y esteárico). existe la posibilidad de sufrir una exposición Los metabolitos del THC se excretan principal- pasiva al humo del cannabis, se considera muy mente por la bilis y las heces (65-70%); el difícil que esta fuente de exposición produzca resto se elimina por la orina. La eliminación concentraciones plasmáticas o urinarias lo urinaria tiene mayor importancia en consumi- suficientemente elevadas como las que se dores crónicos, siendo los metabolitos urina- detectan en los fumadores activos de canna- rios fundamentalmente ácidos como el THC- bis. Este es un aspecto muy controvertido, COOH (Adams and Martin, 1996). Esta que tiene importantes consecuencias médico- sustancia se utiliza habitualmente como mar- legales (Perez-Reyes et al 83; Cone et al 87). cador biológico de consumo. Los cannabinoides pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos, porque tienen efectos ANÁLISIS DE LABORATORIO inhibidores sobre enzimas del grupo citocromo P450. La inhibición de estos enzimas por Es posible detectar el consumo de canna- parte de THC produce un aumento de las con- bis analizando diversas muestras corporales. Balcells, M. 171

La detección de cannabinoides han de inter- Es un método sensible que se puede emplear pretarse en función de las circunstancias en en forma de enzimo inmunoensayo (ELISA) o que se realizó el consumo, el análisis y la radio inmunoensayo (RIA). El principal inconve- recogida de la muestra. Un resultado positi- niente de este método es la presencia de reac- vo, una vez excluida una reacción falsa, indi- ciones cruzadas con otras sustancias, por lo can que ha habido exposición a cannabis. Sin que puede dar lugar a resultados que son fal- embargo, como se deduce de las característi- sos positivos. Así mismo, diversas sustancias cas farmacocinéticas del THC, en muy raras adulterantes, como por ejemplo cloro, cloruro ocasiones será posible estimar la intensidad de sodio o vinagre, pueden dar lugar a falsos de la exposición. Por estos motivos un resul- negativos. Algunas compañías, que se anun- tado positivo en una prueba de detección, cian en internet, ofrecen productos para nega- únicamente indica la existencia de consumo tivizar los resultados. La prueba de inmunoen- o exposición previa. Existen diversos méto- sayo más empleada es el EMIT (enzyme dos de laboratorio para demostrar la presen- multiple immunoassay technique) y el EMIT- cia de cannabinoides. Los diversos métodos d.a.u.. Esta prueba detecta concentraciones de de laboratorio se diferencian en su sensibili- 200 ng/ml. La fiabilidad del EMIT es del 95%. dad, especificidad, complejidad y coste. La (Gold et al., 1987). elección de un método de laboratorio depende de los objetivos de la prueba: control de Cromatografía de gases. un tratamiento deshabituador, selección de Espectrometría de masas personal laboral, diagnóstico clínico, determi- nación en accidentes de tráfico o determina- La cromatografía de gases se basa en ción en accidentes laborales. calentar la muestra orgánica hasta la ebulli- ción y analizar de mediante una columna de cromatografía que separa los componentes Cromatografía en función de sus características fisicoquími- La cromatografía consiste en la separación cas. Esta técnica se puede complementar del componente sólido y del contenido líqui- con la espectrometría de masas que consi- do del fluido que se examina. El sedimento gue una precisión del 100% y detecta canti- sólido es tratado químicamente para extraer dades muy pequeñas de cannabinoides. los compuestos que contiene. Tras exposi- (Gold et al., 1987). El elevado coste de esta ción a diversos preparados, la presencia de prueba, hace que se limite la realización de una droga determinada produce un cambio esta prueba a casos seleccionados en los de color. Este cambio de coloración se inter- que se precise confirmar el resultado. preta como un resultado positivo. La croma- tografía es un método sencillo y de bajo Detección de THC en sangre coste, que por estos motivos se emplea con mucha frecuencia para la detección de diver- A diferencia de otras intoxicaciones, como sas drogas en orina. Sin embargo, esta técni- la intoxicación etílica, no existe una buena ca es poco sensible para la detección de can- correlación entre las concentraciones plasmá- nabinoides. Para la identificación de una ticas de cannabinoides en sangre y los efec- muestra positiva se requieren concentracio- tos psicoactivos. Además, los niveles de THC nes de 1000-2000 ng/ml, mientras que con el son muy bajos y desaparecen rápidamente inmunoensayo bastan concentraciones de 20 tras el consumo. Por estos motivos no se ng/ml. (Gold et al., 1987) suele utilizar la sangre para determinar la presencia cannabinoides. Este método puede emplearse para el diagnóstico de la intoxica- Inmunoensayo ción aguda y en caso de accidentes en los Este método se fundamenta en el uso de un que sólo se dispone muestras de sangre. Las anticuerpo dirigido contra los cannabinoides. concentraciones suelen ser indetectables 172 Toxicología del cannabis

después de 22 horas de haberse producido la sangre y orina tras exposición pasiva, las con- inhalación. (Hall, W. And Solowij N., 1998). centraciones que se alcanzan en esta cir- cunstancia (<10 ng/ml) están por debajo de los niveles que se consideran positivos en las Detección de THC en orina pruebas de detección estándar. La orina es el fluido biológico que se Es difícil determinar la responsabilidad atri- emplea con mayor frecuencia para el diag- buible a los efectos del cannabis, porque a nóstico de consumo de THC. Las concentra- diferencia de otras drogas, no existe una ciones de THC en orina son bajas. Sin embar- buena correlación entre las concentraciones go es posible detectar diversos metabolitos, plasmáticas y los efectos psicoactivos. El como el 11-OH-THC, que se encuentra en cannabis produce alteraciones cognitivas y concentraciones elevadas. En el consumidor motoras que se relación con la dosis, pero esporádico, la detección de cannabinoides en hay una gran variabilidad interindividual. Estas muestras de orina se puede detectar hasta 6 alteraciones pueden interferir en la capacidad días después del consumo. En el consumidor de conducir un vehículo o manejar maquina- crónico la presencia de cannabinoides en ria pesada. Los trastornos más importantes orina se mantiene hasta 25 días después del se observan en los que dependen del mante- último consumo. nimiento de la atención. Las consecuencias más graves son los accidentes de tráfico des- Detección de THC en otras muestras pués del consumo agudo de cannabis. Se han estudiado los efectos del cannabis en la Aunque el THC no se secreta en saliva, su capacidad de conducir en situaciones de labo- presencia puede detectarse porque durante ratorio, con resultados dispares. Algunos el consumo puede adherirse a la mucosa investigadores consideran que los efectos del oral. Por lo tanto la detección de THC en sali- cannabis en la conducción son similares a va puede ser útil para detectar que se ha niveles sanguíneos de alcohol de 0,07% a fumado un cigarrillo que contiene cannabis 10%. Otros estudios consideran que los efec- durante las últimas 12 horas. También es tos sobre la conducción son menores (Perez- posible la detección de THC en muestras de Reyes et al., 1988). Los estudios epidemioló- sudor, cabellos y uñas (Lemos et al, 1999). gicos en accidentes de tráfico son de difícil interpretación por la presencia asociada de Aspectos médico-legales alcohol u otras drogas. Es probable que en estos casos el cannabis actúe potenciando Los dos motivos más frecuentes por los los efectos del alcohol. que se solicita la detección de cannabinoides en muestras orgánicas son para el esclarecimiento de la existencia de consumo de can- BIBLIOGRAFÍA nabis y para determinar la imputabilidad legal en un caso de accidente o agresión. En el primer caso una de las consideraciones a tener Adams BI. And Martin RB. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addic- en cuenta es la posibilidad de un resultado tion (1996) 91(11) 1585-1614. falso positivo. En estos casos se puede utili- Agurell S., Halldin M., Lindgren J. E . Phamacokine- zare la técnica de cromatografía de gases/ tics and metabolism of tetrahydrodannabinol and espectrometría de masas para confirmar los other cannabionoids with emphasis on man. resultados. Otra posibilidad es que mediante Pharmacological Reviews (1986), 38, 21-43. el uso de técnicas de elevada sensibilidad se Cone EJ., Johnson RE., Darwin WD., Youseffnejad detecten concentraciones de cannabinoides D Mell LD Paul BD and Mitchell J. Passive inha- que sean secundarias a una exposición pasi- lation of marijuana smoke: Urinoanalysis and va. Aunque se ha demostrado en diversos room air levels of delta-9-tetrahydrocannabinol. estudios, la posibilidad de detectar THC en J Anal Toxicol (1987)11: 89. Balcells, M. 173

Dewey WL. Cannabinoid pharmacology. Pharma- Martin BR. Cellular effects of cannabinoids. Phar- col Rev (1986) 38:151-178. macol Rev (1986) 38:45-74. Gold MS., Bensinger PB. The Complete Guide to Lemos NP Anderson RA. And Robertson JR. Nail ., Drug Testing (1987), Random House (NY) analysis for drug of abuse: extraction and Hall W. And Solowij N. Adverse effects of cannabis. determination of cannabis in fingernails by RIA The Lancet (1998); 352: 1611-16. and GC-MS. Journal of Analytical Toxicology. (1999) 23(3): 147-52. Harris S.L. and Martin W.D. Marijuana and the Can- nabinoids. In Drug abuse and drug abuse Perez-Reyes M., Guiseppi SD., Mason AP and . research (1991) DHHS Publication No. (ADM) Davis KH. Passive Inhalation of Marihuana 91-1704 pp131-144. Smoke and Urinary excretion of Cannabinoids. Clin Pharmacol Ther (1983) 34: 36-41. Huestis M.A., Hennindfield J.E and Cone E.J. Blood cannabinoids: I. Absorption of THC and Perez-Reyes M Hicks RE Blumberry J Jeffcoat AR formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and Cook CE. Interactions between Marihuana and after smoking marijuana. Journal of and Ethanol: Effects on Psychomotor Perfor- analytical Toxicology (1992), 16, 276-282. mance. Alcoholism (NY) (1988) 12: 268-276. 174 Toxicología del cannabis

Factores de riesgo y escalada cannabinoide VAZQUEZ, F BECOÑA, E. .; Universidad de Santiago de Compostela Enviar correspondencia a: F.L. Vázquez. Universidad de Santiago de Compostela. Facultad de Psicología. Departamento de Psicología Clínica y Psicobiología. Campus Universitario Sur. 15702 Santiago de Compotela. Resumen Abstract El objetivo de esta revisión es analizar los predicto- The purpose of this review is to analyse cannabis res de uso y abandono del consumo de cannabis, la consumption and cessation predictors, the stepping- hipótesis de la escalada, los conceptos de causalidad stone hypothesis, the concepts of causality and pro- y probabilidad y, especialmente, los factores de ries- bability, and, particularly, the risk factors related to go relacionados con la escalada cannabinoide. Estu- cannabis escalation. The studies carried out in various dios realizados en distintos países han confirmado countries confirm the existence of a significant rela- que existe una relación significativa entre el consumo tionship between the consumption of legal substande sustancias legales, alcohol y tabaco, en consumi- ces (alcohol and tobacco) and cannabis consumption. dores de cannabis respecto a los que no consumen. There is also evidence of the role of cannabis in facili- También hay evidencia del papel del cannabis como tating the escalation towards the abuse of other una sustancia que facilita la escalada para el abuso de drugs like heroine of cocaine. Other factors intervene drogas como la heroína o la cocaína. En el proceso in the process of escalation such as personality, lifes- de escalada intervienen también otros factores tales tyle, and other environmental factors. The initiating of como la personalidad, el estilo de vida y distintos fac- cannabis consumption, besides being related with a tores ambientales. La iniciación al consumo de can- prior consumption of alcohol and cigarettes, is mainly nabis, además de estar relacionado con el consumo related to the young person’s age, being male, low previo de alcohol y cigarrillos, está relacionado princi- school satisfaction, low academic achievement, fee- palmente con la edad del joven, ser varón, baja satis- ling unloved by family, mental health problems, lack of facción escolar, bajo rendimiento académico, sentirse popularity, and belonging to a peer group that consu- no querido por la familia, problemas de salud mental, mes drugs. no ser popular y formar parte de un grupo de compa- Key words: cannabis, risk factors, stepping-stone ñeros que consumen drogas. hypothesis. Palabras clave: cannabis, factor de riesgo, escalada. INTRODUCCIÓN 13.7 para el alcohol, 14.9 para el éxtasis, 15.0 para el cannabis, 15.4 para los alucinó- genos, 15.5 para las anfetaminas y 15.7 para n la última encuesta nacional que se ha E hecho sobre el consumo de drogas en una muestra representativa de la población escolar de 14 a 18 años (Plan la cocaína. Aunque de menor importancia cuantitativa, el inicio al consumo de las sustancias volátiles es más temprano, a los 13.1 años. Además, hay un incremento del Nacional sobre Drogas, 1997), se encontró consumo de tabaco, alcohol y otras sustan- que las edades de inicio de las distintas sus- cias en función de la edad, especialmente a tancias son de 13.3 años para el tabaco, partir de los 13 años. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 175

En los jóvenes europeos que “salen de parte de un continuo que incluye el consumo marcha” la edad media de inicio para las dis- , experimental, ocasional, diario y crónico tintas drogas es de 14.6 años para el alcohol, (Gold y Tullis, 1999). Dicha sustancia es gene- 14.8 para el tabaco, 16.0 para el cannabis, ralmente la primera droga ilegal consumida 17 para las anfetaminas y el LSD, 18.4 para .7 por la gente joven (Millman y Beeder, 1997). el éxtasis y 19.3 para la cocaína (Calafat et al., El objetivo de esta revisión es analizar los 1999). predictores de uso y de abandono del consu- Los datos de estos dos estudios retrospec- mo de cannabis, la hipótesis de la escalada, tivos, así como los encontrados en otros del los conceptos de causalidad y probabilidad y mismo tipo (ej., O’Malley et al., 1999), indican distintos factores de riesgo relacionados con que la experiencia inicial con las sustancias la escalada y el consumo de cannabis. ocurre de modo típico a la edad de 13 años, aunque no se debería olvidar que una parte comienzan antes de dicha edad. En la adoles- PREDICTORES DE USO, ABUSO Y ABAN- cencia tardía, la prevalencia de vida de algunas DONO DEL CANNABIS sustancias es importante, mientras que el consumo excesivo es considerablemente más Existen distintos patrones de uso y abuso bajo. De ello se infiere que un subgrupo de asociados con el cannabis. El nivel de abuso adolescentes se implica en un consumo inten- parece depender del país al que pertenece el so de sustancias, mientras que otros sólo se individuo, aunque hay algunas variables que implican en una mínima experimentación. se deberían considerar (Gold y Tullis, 1999): 1) El término “escalada” se utilizó como un demográficas (edad, sexo, localización geo- símil del montañismo, que se aplicó al proce- gráfica); 2) factores sociales (factores multi- so por el cual quien se iniciaba en el consumo culturales, estatus socioeconómico, influen- de drogas (en referencia, generalmente, a los cia de los padres, nivel cultural); y, 3) factores derivados del cannabis) progresaba secuen- individuales (estado psicológico, emocional y cialmente hasta la heroína. El cada vez mayor fisiológico). conocimiento de la realidad de las drogas per- Se han estudiado numerosas variables para mitió ir matizando esta generalización. Hoy se explicar el consumo del cannabis en la adoles- sabe que no existe un encadenamiento bio- cencia. Por ejemplo, los estudiantes de bachi- químico por el que de unas sustancias se llerato que obtienen buenos resultados acadé- deba ir pasando necesariamente a otras de micos, que están implicados en actividades mayor capacidad adictiva. Parece más razona- atléticas o de la escuela, que tienen importan- ble hablar de una relación de probabilidad tes creencias religiosas, trabajan pocas horas entre los distintos consumos (Becoña, 1999). fuera de la escuela y salen poco por las tardes Así, aquellos adolescentes que tengan un durante la semana tienen menos probabilida- consumo más intenso y precoz de alcohol y des de llegar a consumir cannabis (Gold y tabaco, tienen más probabilidades de iniciarse Tullis, 1999). El consumo de cannabis está en el consumo de cannabis. Así mismo, aque- relacionado con frecuencia con el contexto llas personas que, siguiendo este proceso, se social y la aceptación de esta sustancia por inicien precozmente en el consumo de canna- parte de los compañeros. Las interacciones bis, es más probable que se impliquen en el con drogas y usuarios de drogas también son uso de otras drogas ilegales. un factor de riesgo importante. Actualmente los estudios longitudinales Datos recientes sugieren que el uso del sugieren que un subgrupo de adolescentes cannabis y alcohol en los adolescentes se es vulnerable al consumo de sustancias de asocia con conductas de control de peso forma escalada, siendo el cannabis la “puerta inadecuadas (Neumark-Sztainer et al., 1998). de entrada” a otras drogas ilegales (ej., hero- Aunque los factores genéticos parecen tener ína, cocaína). El consumo de cannabis forma un mínimo efecto en la probabilidad de usar 176 Factores de riesgo y escalada cannabinoide

cannabis, afectan a la probabilidad de abuso y dad, depresión y baja autoestima son menos dependencia (Gold y Tullis, 1999). Otra posi- probables que aparezcan en la adultez. Pare- ble razón para el consumo podría estar rela- ce ser que hay una relativa incompatibilidad cionada con la función del tetrahidrocannabi- entre el uso de drogas ilegales y la participa- nol (THC) en modificar la función cerebral y la ción en los roles convencionales de la adultez de distintas hormonas (Díaz, 1997; Martin, (Chen y Kandel, 1998). 1999). El contenido en THC de la marihuana En el estudio reciente de Chen y Kandel continúa cambiando y también puede jugar (1998) encontraron que los dos predictores un papel en el incremento del consumo de más importantes para dejar de fumar mari- dicha sustancia en los adolescentes. A princi- huana fueron la frecuencia de uso y la edad. pios de los años 70, un cigarrillo de marihua- Los usuarios de poca frecuencia y aquellos na tenía aproximadamente una concentración que pasaban de los 20 años era más proba- del 1 al 3% de THC, o lo que es lo mismo, de ble que dejaran de consumir marihuana. Los 5 a 30 mg. En la actualidad, y debido a las usuarios frecuentes eran más persistentes mejoras en el tipo de planta cultivada, la en su uso y muchos llegaban a ser depen- riqueza en cannabinoides puede llegar a dientes. El consumir por razones sociales alcanzar hasta los 150 mg por cigarrillo, inclu- aceleraba el abandono, mientras que el con- so el doble si lo que se fuma es la resina sumir para intensificar los sentimientos posi- (Cabrera y Torrecilla, 1998). En estudios con- tivos y para reducir los negativos se asoció trolados se ha demostrado que a mayor con- con la persistencia del consumo. Muchos de tenido en THC más usuarios lo prefieren y lo esos fumadores perdieron su costumbre de autoadministran (Kelly et al., 1994). H a y fumar como resultado de la madurez, formar otros factores que también pueden tener una familia, la educación y el empleo. relación con el consumo de cannabis tales como una disminución en el coste, escasa desaprobación del consumo por parte de los LA HIPÓTESIS DE LA ESCALADA compañeros y baja percepción de riesgo (Bachman et al., 1997). Las experiencias posi- Uno de los modelos más conocidos en el tivas con una sustancia psicoactiva, o el reco- campo de las drogodependencias es el de nocimiento de que la experiencia no es tan Denise Kandel. Este modelo se basa en que peligrosa como han indicado los medios de en el consumo de drogas hay unos pasos comunicación o los padres, puede alentar la secuenciales, siendo el comienzo por las dro- experimentación con otro tipo de drogas. gas legales, las cuales facilitarían el posterior Puesto que el consumo de cannabis es ilegal consumo de marihuana, que a su vez, sería la e implica un comportamiento desviado, cabe “puerta de entrada” para el consumo de que se reduzcan las barreras para utilizar otras drogas ilegales. Para Kandel (1975) hay otras sustancias ilegales, que están más des- al menos cuatro estadios de desarrollo en el aprovadas por la autoridad convencional (Mill- uso de las drogas: 1) consumo de cerveza o man y Beeder, 1997). vino; 2) cigarrillos o licores; 3) marihuana; y, 4) En cuanto a los factores relacionados con otras drogas ilegales (ej., heroína, cocaína). el abandono, la edad es uno de los predicto- Por tanto, el consumo de drogas legales es el res más importantes. La madurez se asocia a elemento intermedio entre el no consumo de intereses, necesidades y actitudes diferen- ninguna sustancia y el consumo de marihua- tes, incluyendo la disminución de la implica- na, y éste, conduce o es la “puerta de entra- ción en conductas de riesgo y en un incre- da” para un porcentaje significativo de sus , mento en la conformidad. Las características consumidores de heroína o cocaína. de la adolescencia relacionadas con el uso de La mayoría de la evidencia de este modelo sustancias tales como realizar conductas de deriva del trabajo que ha llevado a cabo por el riesgo, actividades delictivas, baja religiosi- equipo de investigación de la doctora Kandel Vázquez, F Becoña, E. .; 177

en las dos últimas décadas y, en particular, las drogas legales, mayor probabilidad había del seguimiento longitudinal que se ha hecho de que el joven también experimentase con a una cohorte de adolescentes durante 19 drogas ilegales y progresase a una implica- años (hasta la cuarta década de la vida), el ción mayor con estas sustancias. En concre- “New York State Cohort” En 1971-72 se . to, las proporciones de varones entre 34-35 reclutó una muestra representativa de 1.222 años que habían experimentado con la mari- jóvenes estudiantes de 101 y 111 grado (equi- huana oscilaron entre el 85% de los que valente al 41 curso de la ESO y al 11 curso de informaron que habían probado el alcohol o bachillerato impartido en España actualmen- los cigarrillos por primera vez a los 14 años o te) en las escuelas públicas de Nueva York. antes, al 46% de los que habían probado el Los participantes fueron muestreados dos alcohol a los 18 años de edad. De modo simi- veces en el Instituto y se les volvió a entre- lar, cuanto más temprano era el consumo de vistar en 1980, en 1984 y en 1990. Los suje- marihuana, había una mayor implicación y tos fueron reclutados cuando tenían 15-16 una mayor probabilidad de progresar a otras años y se les siguió hasta los 34-35 años. En drogas ilegales. Casi todos los hombres jóve- cada momento de la evaluación se llevaron a nes (96%) que se iniciaron en el consumo de cabo entrevistas personales estructuradas de la marihuana a los 14 años o a edades más aproximadamente dos horas de duración. En tempranas habían usado otra droga ilegal ellas evaluaron siete aspectos principales: diferente a los 29 años. La proporción declinó variables demográficas, historia familiar de al 66% entre los que habían probado por pri- trastornos psiquiátricos y problemas con el mera vez la marihuana a los 18 años de edad alcohol, relaciones y actitudes de los padres, y al 33% entre los que la probaron por prime- relación con los compañeros, participación en ra vez a los 20 años; solamente el 6% habían actividades delictivas, síntomas psicológicos consumido alguna droga ilegal distinta de la y variables relacionadas con las drogas. En marihuana sin haber usado ésta nunca. Las cada informe se recogió información sobre la proporciones entre las mujeres fueron 84%, historia de consumo de 12 drogas o clases 46%, 43% y 9%, respectivamente. de drogas: dos legales (cigarrillos y alcohol), También se encontró que la progresión a cuatro ilegales (marihuana, psicodélicas, una droga superior en la jerarquía estaba rela- cocaína y heroína) y seis clases de drogas cionada con la intensidad del uso de una psicotrópicas de uso y no uso médico: meta- droga inferior en la jerarquía (Kandel y Yamu- dona, tranquilizantes menores y mayores, chi, 1985). De modo más específico, el 82% sedantes, estimulantes, antidepresivos y de los hombres y el 60% de las mujeres que otros opiáceos diferentes de la heroína. habían consumido marihuana 1.000 o más Los datos de este estudio permitieron ais- veces a las edades de 24-25 años comenza- lar dos tipos de predictores de la progresión ron a usar otras drogas ilegales en los en la secuencia de implicación con las dro- siguientes cuatro años comparado con el gas: 1) características conductuales de la his- 18% y el 17%, respectivamente, de los que toria individual con la droga; y, 2) predictores la habían consumido de 10 a 99 veces. psicológico-sociales. En el primer grupo se En cuanto a los predictores psicológico- encontró que las variables más predictivas sociales, se examinaron cuatro grupos de fueron la edad de comienzo de consumo de ellos (Kandel y Davies, 1992): 1) las influencias las drogas legales y el grado de implicación de los padres; 2) las influencias de los compa- con el consumo de la misma. El comienzo ñeros; 3) la implicación de los adolescentes temprano del consumo de alguna droga esta- en varias conductas; y, 4) las creencias y los ba asociado con una mayor implicación en el valores. La influencia de los compañeros pare- uso de todas las otras drogas (Kandel y Yama- ce ser más importante en ciertos puntos en el guchi, 1985; Yu y Williford, 1992). Cuanto más proceso de implicación con la cadena adictiva; temprano se producía la experimentación con en ciertas edades, la conducta de los compa- 178 Factores de riesgo y escalada cannabinoide

ñeros es especialmente importante en prede- siendo adictos a drogas ilegales han seguido cir el consumo de la marihuana y menos secuencialmente los pasos previos de la importante para predecir el consumo de alco- cadena. Este razonamiento es erróneo, se hol u otras drogas ilegales diferentes de la están infiriendo relaciones de causalidad en marihuana. La influencia de los padres es más las variables de este modelo. Más de una vez importante para la progresión a otras drogas se ha cometido el error de interpretar los ilegales diferentes de la marihuana. La gente resultados de un análisis de asociación entre joven en riesgo de iniciar el consumo de mari- variables, dándole un significado que no huana realizan más conductas desviadas que tiene. Una cosa es la existencia de una fuerte sus compañeros. Por último, el uso de la mari- asociación o correlación entre dos o más huana es más probable cuando la persona variables, y otra muy diferente, es la existen- acepta una serie de creencias y valores favo- cia de una relación causal entre las mismas. rables al uso de la misma. En el campo de la prevención de las drogode- Es más, en un estudio (Golub y Johnson, pendencias se ha demostrado la existencia 1994) se encontró que el alcohol está per- de asociación entre muchas variables, pero diendo importancia como condición previa pocas que tengan una relación causal. Sola- para la progresión a la marihuana, pero el mente se puede demostrar causalidad a tra- papel de la marihuana como “puerta de vés de una situación experimental (Hulley y entrada” a otro tipo de drogas ilegales parece Cummings, 1988; Moore y McCabe, 1997). El que se está incrementando, y el consumo de tipo de diseños que se pueden utilizar para marihuana casi siempre precede al uso de probar la hipótesis de la escalada sólo sirven sustancias relacionadas con actitudes menos para conocer si hay asociación o correlación normativas (ej., heroína). entre el consumo de drogas legales e ilega- Se debería hacer énfasis en que, aunque les en los jóvenes, pero no para concluir que se ha identificado una secuencia clara en el hay causalidad. Aun así, aunque no se pueda desarrollo de la implicación con las drogas, el llevar a cabo un experimento, en algunas cir- consumo de una droga es un estadio particu- cunstancias se podría llegar a inferir una rela- lar en la secuencia, que no conduce siempre ción causal de una asociación entre dos o al uso de otras drogas que se encuentran en más variables (Hulley y Cummings, 1988): 1) una posición superior en la jerarquía de esa secuencia (Kandel, Yamaguchi y Chen, 1992). cuando los resultados son consistentes entre Muchos jóvenes se quedan en un determina- estudios que han utilizado diseños diferentes do estadio y no progresan a otros. La noción (ej., longitudinales, transversales). En este de estadios en la conducta de consumir dro- caso es poco probable que el azar o algún gas no implica que estos estadios sean obli- tipo de sesgos sean los que expliquen la aso- gatorios o universales (Kandel y Yamaguchi, ciación entre las variables; 2) cuando se 1999). El uso de una droga en un estadio infe- encuentra una fuerte asociación entre las rior es necesario pero no suficiente para pro- variables, pues una fuerte asociación da más gresar a un estadio superior en la jerarquía en valores p significativos, haciendo que el azar el que se consuman otro tipo de drogas sea una explicación poco probable para la (O´Donnell y Clayton, 1982). relación de las variables; 3) cuando la odds ratio es mayor que 2.5 es poco probable que variables de confusión puedan explicar la aso- ciación; 4) la relación dosis-respuesta tam- CAUSALIDAD Y PROBABILIDAD bién proporciona evidencia de una posible causalidad; y, 5) se puede hacer una inferen- A menudo el fenómeno de la escalada se ha cia causal cuando hay una causa biológica interpretado inadecuadamente. Se ha partido verosímil que pueda producir un efecto deter- de que todos los adolescentes que terminan minado. Vázquez, F Becoña, E. .; 179

Por otro lado, cuando hablamos de una FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS relación de asociación o de causalidad tene- CON LA ESCALADA EN EL CONSUMO DE mos que hablar en términos de probabilidad. SUSTANCIAS: PAPEL DEL CANNABIS Los valores de la probabilidad oscilan entre 1 y 0 (Moore y McCabe, 1997). Un valor de 1 Estudios realizados en distintos países, entre equivale a certeza absoluta, y el 0 indica que ellos en España (ej., Recio, 1995) han confir- no hay posibilidad de que ocurra el suceso. mado que existe una relación significativa Existen muy pocas cuestiones en prevención entre el consumo de sustancias legales, alco- de drogas, al igual que en la mayoría de los hol y tabaco, en consumidores de cannabis campos del conocimiento, de las que poda- respecto a los que no consumen. También mos estar completamente seguros, es decir, hay evidencia del papel del cannabis como asumir una probabilidad del 100%. Por lo una sustancia que facilita la escalada para el tanto, la mayoría de lo que se estudia en pre- abuso de drogas como la heroína o la cocaí- vención o en relación con el tratamiento, tie- na. Si se previene el consumo de tabaco y alcohol se reduce la probabilidad de consumo nen valores de probabilidad de que ocurran, de cannabis y, viceversa, la prevención del en algún punto entre 1 y 0. Si nosotros, por consumo de cannabis previene el consumo ejemplo, llevamos a cabo un estudio sobre la de otras drogas ilegales (Becoña, 1999). conducta de consumo de drogas de un adolescente, se pueden plantear dos opciones: En el proceso de escalada intervienen 1) que pueda consumir droga; y, 2) que no la otros factores además del propio consumo consuma. La probabilidad teórica de la prime- de la sustancia. El consumo de una droga ra opción es de 0.5. También es cierto que la específica no sólo está relacionado con el consumo previo de otras drogas, en función probabilidad de que se dé la segunda opción de la jerarquía propuesta por Denise Kandel, es 0.5 (no nos interesa el caso en que haya sino que hay otros factores que intervienen factores de protección o de riesgo que alte- en esa relación tales como la personalidad, el ren estas probabilidades). Obsérvese que la estilo de vida y distintos factores ambienta- suma de las dos probabilidades es igual a 1. les. La iniciación al consumo de cannabis, La probabilidad de que ocurra la primer además de estar relacionada con el consumo opción vamos a denominarla p y la probabili- previo de alcohol y cigarrillos, también está dad de que no ocurra vamos a llamarle q. La relacionada con la edad del joven, ser varón, suma de p + q es siempre igual a 1. )Cuál es baja satisfacción escolar, bajo rendimiento la probabilidad a la que nos estamos refirien- académico, sentirse no querido por la familia, do? De acuerdo a las concepciones probabi- no ser popular y formar parte de un grupo de lísticas de causalidad, las causas incrementan compañeros que consumen drogas (Yamagu- las probabilidades de sus efectos. Esto es, chi y Kandel, 1985; Werch y Anzalone, 1995). significa que p (o la presencia del factor X) Hay varios estudios relevantes que ejem- incrementa la probabilidad de Y (o la presen- plifican la importancia de estas otras varia- cia del factor Y). Por lo tanto, esto aplicado a bles en el consumo del cannabis. Kandel y la hipótesis de la escalada significa que el uso Davies (1992) hicieron un seguimiento de una de una droga previa no implica inevitable- muestra de estudiantes de secundaria hasta mente pasar a ser consumidor de la siguien- la adultez para comprobar la evolución en el te. Más específicamente, en lo que se refiere consumo de marihuana. Las variables más al papel de la marihuana en el proceso de influyentes para llevar a cabo esta conducta escalada, aquellos que consumen marihuana fueron el inicio temprano al consumo, tener es probable que hayan utilizado tabaco y alco- compañeros con conductas desviadas, baja hol, y aquellos que consuman otras drogas participación religiosa, bajas expectativas ilegales, es probable que hayan usado previa- educativas y tener padres consumidores de mente marihuana. sustancias. 180 Factores de riesgo y escalada cannabinoide

Recio (1995) encuentra en su estudio que también drogas por vía intravenosas. Se las actitudes de los padres hacia el hachís es encontró que el consumo de sustancias el mejor predictor de la iniciación al uso del como el alcohol, el tabaco y solventes incre- tabaco de sus hijos, así como una actitud per- mentaba la probabilidad de consumo de mari- cibida como más tolerante por parte de los huana y de drogas inyectadas. Se halló una padres. Sin embargo, para la iniciación del notable relación entre el cannabis y el abuso uso del cannabis, las variables más predicti- de drogas por vía intravenosa. Aquellos que vas son el uso del cannabis por parte de los habían utilizado el cannabis más de 5 veces amigos y el rendimiento académico. presentaron una odds ratio de 15.9 en el aná- Hammer y Vaglum (1990) llevaron a cabo lisis univariado, mientras que para los que lo un estudio en Noruega con jóvenes entre 17 y usaron entre 1 y 4 veces fue de 1.0. 20 años. Encontraron un mayor consumo de Por otra parte, en aquellos que habían utili- cannabis en los sujetos que vivían en la capi- zado drogas ilegales se detectó una alta pro- tal de Oslo, en los varones, en aquellos cuyos porción de desajuste social, bajo control emo- padres estaban divorciados o vivían con un cional, abandono del hogar, uso de solventes solo padre o sin sus padres biológicos, dejar esnifados y problemas con la policía. Los fac- tempranamente la escuela, no tener empleo, tores de riesgo para el cannabis, por orden de hacer menos actividades en el tiempo de significación, fueron el abuso de solventes, el ocio, hacer menos ejercicio, tener menos con- haber abandonado el hogar, el fumar más de tactos sociales con sus amigos y estar menos cinco cigarrillos diarios, problemas con la poli- integrados en el grupo y tener más problemas cía o con las autoridades judiciales, hábito de de salud (somáticos o psicológicos). De consumo de alcohol del padre, embriagarse, todos estos factores, se encontró que los que bajo control emocional y el tener una econo- tenían una mayor relación con el consumo de mía familiar muy mala. Los factores de riesgo cannabis, por orden de significación, fueron el para el abuso de sustancias por vía intraveno- tener problemas de salud mental, tener sa fueron semejantes, destacando por el padres divorciados, abandonar tempranamen- tamaño de la odds ratio, el abandono del te la escuela y no tener empleo. hogar y tener problemas con la policía. Stenbacka et al. (1993) analizaron en una El estudio de Stenbacka et al. (1992) con muestra de varones la relación que existía una muestra de 8.168 jóvenes suecos mos- entre el ofrecimiento de drogas, el consumo tró, respecto al consumo de cannabis, que el de cannabis y la progresión de esta sustancia abuso del mismo en el pasado se asoció con al abuso de drogas por vía intravenosa. El un mayor riesgo de consumo de drogas estudio se llevó a cabo en Suecia, en los actual (odds ratio = 3.6). años 1969-70, sobre una cohorte de 50.462 Wills et al. (1997) analizaron el fenómeno jóvenes aptos para realizar el servicio militar, de la escalada en una muestra de adolescen- de los que se incluyeron en el estudio 23.482 tes a los que siguieron durante tres años. A jóvenes. Se evaluaron variables demográfi- lo largo de este período llevaron a cabo tres cas, familiares, adaptación escolar, relaciones evaluaciones (en la primera evaluación la con los amigos, consumo de alcohol, tabaco, edad media de la muestra fue de 12.4 años), narcóticos y solventes esnifados; igualmente, en base a las cuales pudieron identificar si utilizaban drogas de modo intravenoso. varios grupos, utilizando el análisis estadístico También se evaluaron variables psicológicas “cluster”: 1) no consumidores estables, que de control emocional, madurez social y fun- eran los que no habían consumido ninguna ciones psíquicas. sustancia a lo largo del tiempo; 2) experimen- Del total de la muestra, al 42% les habían tadores mínimos, aquellos que habían tenido ofrecido drogas ilegales y el 10.7% las probó. un consumo mínimo; 3) comienzo tardío, que La droga más probada fue el cannabis, en el eran los que experimentaban con las sustan- 84% de los casos. De éstos, el 8% usaba cias en los grados 7º y 8º, pero lo incremen- Vázquez, F Becoña, E. .; 181

tan en el grado 9º (1º, 2º y 3º de la ESO en mido previamente alcohol o tabaco o ambas España, respectivamente); 4) escalador 1, y, el consumo de drogas ilegales, que no sea que eran aquellos que ya tenían un consumo el cannabis, es raro en ausencia de una expe- elevado de sustancias cuando estaban cur- rimentación previa con el mismo. sando el grado 71 y lo seguían incrementan- Actualmente se considera que hay algunos do a lo largo del tiempo; y, 5) escalador 2, factores de riesgo que pueden intervenir en aquellos que se habían iniciado muy tempra- el fenómeno de la escalada, tal como hemos namente al consumo y que lo habían incre- analizado anteriormente. Como comentan mentado de modo acusado a lo largo del Hammer y Vaglun (1991), concretamente tiempo. Las sustancias que consumían eran sobre el cannabis, la investigación debe diri- tabaco, alcohol y marihuana. Se encontró que girse a analizar los factores de personalidad y los escaladores tenían un gran número de los procesos sociales que llevan a los jóvenes factores de riesgo y escasos factores de pro- que viven en un contexto de alto riesgo a ser tección. Los más significativos fueron el capaces de no llegar a consumir sustancias experimentar un mayor estrés vital, el bajo como el cannabis u otras. De las palabras de apoyo parental, el mayor uso de sustancias estos autores se infiere claramente que tene- por parte de los padres, tener actitudes des- mos un conjunto clave de factores de riesgo viadas y habilidades de afrontamiento des- que se asocian con el uso del cannabis. Algu- adaptativas, bajas habilidades de autocontrol nas de ellos los propusieron dichos autores: y mayor afiliación con iguales que consumían “Los factores principales que discriminan sustancias, especialmente la marihuana. entre los adultos jóvenes que han consumido Otro importante factor de riesgo del con- cannabis respecto a los que nunca lo han sumo de cannabis se asocia con la vida recre- hecho son residir en zona urbana, sexo ativa actual y la normalización de los consu- (varón), tener padres divorciados, problemas mos de las llamadas drogas “recreativas” con la educación, desempleo, problemas de (Calafat et al., 1999), no viendo a estas como integración social y problemas de salud. un problema o que puedan causarles proble- Encontramos, sin embargo, que entre aque- mas, sino más bien como una ayuda eficaz llos que sólo han experimentado con el can- para aguantar “la marcha” El policonsumo se . nabis, los problemas psicológicos no discrimi- hace así un elemento más de “la marcha” , nan entre los que lo usan y los que no” donde junto al tabaco y el alcohol están el (Hammer y Vauglum, 1991, pp. 905-906). cannabis, las drogas de síntesis y la cocaína. Otros factores encontrados en diferentes El entretenimiento se asocia con frecuencia estudios son el inicio temprano al consumo, al uso de drogas, especialmente cuando hay tener compañeros con conductas desviadas, que cambiar los horarios habituales y hay que tener padres consumidores de sustancias, trasnochar muchas horas, sobre todo cuando salir frecuentemente de diversión, etc. la diversión dura hasta la mañana del día El gran objetivo de la prevención es retra- siguiente. sar la iniciación del uso de sustancias que son la “puerta de entrada” a otras drogas (Kaminer y Tarter, 1999). Si se previene el CONCLUSIÓN consumo de tabaco y alcohol incrementamos la probabilidad de un menor consumo de can- Las personas implicadas en el consumo de nabis y, al tiempo, la prevención del consumo drogas siguen una secuencia bien definida de cannabis previene el consumo de heroína (Kandel y Yamaguchi, 1999). El alcohol y/o el o cocaína (Pentz, 1999). Sin embargo, tam- tabaco, drogas que son legales para los adul- bién hay que tener en cuenta otras variables tos de nuestra sociedad, son las sustancias además del propio consumo o la “sustancia” que primero se consumen. El consumo del en sí. Por ello, se puede concluir que: 1) exis- cannabis rara vez tiene lugar sin haber consu- te una relación significativa entre el consumo 182 Factores de riesgo y escalada cannabinoide

de drogas legales (tabaco y alcohol) y el pos- estudios. Esto facilita poder diseñar progra- terior consumo de cannabis, y entre el consu- mas preventivos para esta sustancia con una mo de cannabis y el consumo posterior de adecuada base empírica; esto es, basados en heroína o cocaína; 2) aunque exista una rela- aquellos factores de riesgo y de protección ción no se deben confundir los términos de que se han ido encontrando en los estudios asociación y causalidad; 3) existen otras varia- existentes en la literatura científica. bles relacionadas con el consumo de cannabis y con el consumo de la heroína o cocaí- na, que en muchos casos pueden estar relacionadas con el consumo previo de estas REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS sustancias, y que también pueden estar asociadas con el fenómeno de la escalada; 4) Bachman, J.G., Wadsworth, K.N., O’Malley, P.M. et aun así, desde una perspectiva preventiva y al. (1997). Smoking, drinking, and drug use de salud pública, hay que intervenir tanto in young adulthood:The impacts of new fre- edoms and new responsibilities. Mahwah, sobre el cannabis, como sobre las otras varia- NJ: Lawrence Earlbaum Associates. bles que se relacionan con el consumo, tanto las sustancias previas en la cadena del con- Becoña, E. (1999). Bases teóricas que sustentan los programas de prevención de drogas. sumo (ej., alcohol, tabaco), como en variables Madrid: Plan Nacional sobre Drogas. de tipo social (aceptación, disponibilidad), bio- lógicas (predisposición) y psicológicas (ej., Cabrera, R. y Torrecilla, J.M. (Coords.) (1998). rasgos de personalidad, aprendizaje); 5) la Manual de drogodependencias. Madrid: Cauce Editorial. prevención debe, por tanto, centrarse tanto en poner en marcha acciones para frenar el Calafat, A., Bohrn, K., Juan, M. et al. (1999). Night consumo de esas sustancias como para life in Europe and recreative drugs use. SONAR 98. Palma de Mallorca: Irefrea, España. modificar aquellas variables que se relacionen con el inicio, la progresión y el mantenimien- Chen, K. y Kandel, D.B. (1998). Predictors of cessa- to del consumo de las distintas sustancias tion of marihuana use: An event history analysis. Drug and Alcohol Dependence, 50, 109- centrándose en las variables del individuo (ej., 121. dotarlo de estrategias de afrontamiento) y del sistema social (ej., que tenga oportunidades Díaz, J. (1997). How drugs influence behavior. New Jersey: Prentice Hall. educativas, laborales, etc.), así como en otras conductas relacionadas con el consumo de Gold, M.S. y Tullis, M. (1999). Cannabis. En Galan- drogas (predisposición, conductas delictivas, ter, M. y Kleber, H.D. (Eds.), Textbook of substance abuse treatment (2nd ed., pp. 165-181). baja autoestima, etc.). Washington, DC: American Psychiatric Press. Finalmente, hay que reconocer que se Golub, A. y Johnson, B.D. (1994). The shifting aprecia una importante laguna en la realiza- importance of alcohol and marijuana as gate- ción de estudios que tienen por objetivo ana- way substances among serious drug abusers. lizar los factores de riesgo sobre el consumo Journal of Studies on Alcohol, 55, 607-614. de cannabis, a pesar de la clara importancia Hammer, T. y Vaglum, P (1991). Users and nonu- . que ello tiene para la posterior predicción del sers within a high risk milieu of cannabis use. A consumo de otras drogas como la cocaína, general population study. International Jour- las drogas de síntesis o la heroína. Quizás la nal of Addictions, 26, 595-604. causa de ello es la necesidad de tener que Hulley, S. y Cummings, S.R. (1988). Designing cli- hacer estudios longitudinales de larga dura- nical research. Baltimore: Williams & Wilkins. ción. No obstante, los resultados de las Kaminer, Y. y Tarter, R.E. (1999). Adolescent subs- pocas investigaciones existentes, que con tance abuse. En M. Galanter y H.D. Kleber frecuencia han utilizado distintos tipos de (Eds.), Textbook of substance abuse treat- diseños, son todos coincidentes entre sí, lo ment (2nd. ed., pp. 465-474). Washington, DC: cual da robustez a los hallazgos de dichos American Psychiatric Press. Vázquez, F Becoña, E. .; 183

Kandel, D. (1975). Stages in adolescent involve- O’Malley, P.M., Johnston, L.D. y Bachman, J.G. ment in drug use. Science, 190, 912-914. (1999). Epidemiology of substance abuse in Kandel, D.B. y Davies, M. (1992). Progresión to adolescence. En P Ott, R.E. Tarter y R.T. .J. regular marijuana involvement: Phenomeno- Ammerman (Eds.), Sourcebook on substance logy and risk factors for near-daily use. En M. abuse. Etiology, epidemiology, assessment, Glantz y R. Pickens (Eds.), Vulnerability to and treatment (2nd. ed., pp. 15-31). Boston: drug abuse (pp. 211-253). Washington, D.C.: Allyn and Bacon. American Psychological Association. Pentz, M.A. (1999). Prevention. En M. Galanter y Kandel, D.B. y Yamaguchi, K. (1985). Developmental H.D. Kleber (Eds.), Textbook of substance patterns of the use of legal, illegal, and prescri- abuse treatment (2nd. ed., pp. 535-544). Was- bed drugs. En C.L. Jones y R.J. Battjes (Eds.), hington, DC: American Psychiatric Press. Etiology of drug abuse (pp. 193-235). Rockvi- Plan Nacional sobre Drogas (1997). Encuesta lle, MD: National Institute on Drug Abuse. sobre drogas a la población escolar. Madrid: Kandel, D. y Yamaguchi, K. (1999). Developmental Delegación del Gobierno para el Plan Nacional stages of involvement in substance use. En P.J. sobre Drogas. Ott, R.E. Tarter y R.T. Ammerman (Eds.), Sour- Recio, J.L. (1995). The influence of family, school cebook on substance abuse. Etiology, epi- and peers on adolescent drug misuse. Interna- demiology, assessment, and treatment (pp. tional Journal of Addictions, 30, 1407-1423. 50-74). Nueva York: Allyn & Bacon. Stenbacka, M., Allebeck, P Brandt, L. y Romelsjö, ., Kandel, D.B., Yamaguchi, K. y Chen, K. (1992). Sta- A. (1992). Intravenous drug abuse in young ges of progresión in drug involvement from men: Risk factors assessed in a longitudinal adolescent to adulthood: Further evidence for perspective. Scandinavian Journal of Social the gateway theory. Journal of Studies on Alcohol, 53, 447-457 . Medicine, 20, 94-101. Kelly, TH., Foltin, R.W., Emurian, C.S. y Fischman, Stenbacka, M., Allenbeck, P y Romelsjö, A. (1993). . M.W. (1994). Effects of delta-9-THC on marijua- Initiation to drug abuse: The pathway from na smoking, drug choice and verbal reports of being offered drugs to trying cannabis and pro- drug liking. Journal of Experimental Analysis gression to intravenous drug abuse. Scandina- of Behavior, 61, 203-211. vian Journal of Social Medicine, 21, 31-39. Martin, B.R. (1999). Neurobiology of marihuana. En Werch, C.E. y Anzalone, D. (1995). Stage theory and M. Galanter y H.D. Kleber (Eds.), Textbook of research on tobacco, alcohol, and other drug substance abuse treatment (2nd. ed., pp. 39- use. Journal of Drug Education, 25, 81-98. 46). Washington, DC: American Psychiatric Wills, T. A., McNamara, G., Vaccaro, D. y Hirky, E. Press. (1997). Escalated substance use: A longitudinal Millman, R.B. y Beeder, A.B. (1997). Cannabis. En grouping analysis from early to middle adoles- M. Galanter y H.D. Kleber (Eds.), El tratamien- cence. En G.A. Marlatt y G.R. VandenBos to de los trastornos por abuso de sustan- (Eds.), Addictive behaviors: Readings on cias (pp. 91-109). Barcelona: Masson. etiology, prevention, and treatment (pp. 97- Moore, D.S. y McCabe, G.P (1997). Introduction . 128). Washington, DC: American Psychological to the practice of statistics (2nd. ed.). Nueva Association. York: W.H. Freeman and Company. Yamaguchi, K. y Kandel, D. (1985). On the resolu- Neumark-Sztainer, D., Story, M., Dixon, L.B. y Murray, D.M. tion of role incompatibility. A life event history (1998). Adolescents engaging in unhealthy weight con- of analysis of family roles and marihuana use. trol behaviors: Are they at risk for other health-compro- American Journal of Sociology, 90, 1284- mising behaviors? American Journal of Public 1325. Health, 88, 952-955. Yu, J. y Williford, W. (1992). The analysis of drug O’Donnell, J.A. y Clayton, R. (1982). The stepping- use progression of young adults in New York stone hypothesis- Marijuana, heroin and causa- State. The International Journal of the lity. Chemical Dependence, 4, 229-241. Addictions, 27 1313-1323. , 184 Factores de riesgo y escalada cannabinoide

Personalidad y uso-abuso de cannabis GONZÁLEZ, M.P SÁIZ, P .*; .A.**; QUIRÓS, M.***; LÓPEZ, J.L.**** * Prof. Titular Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo ** Prof. Asociado Prof. Titular Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo *** Colaboradora de Honor Area de Psiquiatría – Universidad de Oviedo ***** Prof. Asociado Area de Enfermería – Universidad de Oviedo Enviar correspondencia a: MP González G-Portilla. Universidad de Oviedo Fac. Medicina - Area Psiquiatría. Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo Resumen Summary Objetivos: determinar los rasgos de personalidad Objective: to determine the personality traits asso- asociados al consumo de cannabis. Método: 3634 ciated to cannabis consumption. Methods: 3634 mili- reclutas y 2841estudiantes de secundaria cumpli- tary conscripts and 2847 secondary students filled- mentaron el EPQ-A y la Escala de Búsqueda de Sen- up the EPQ-A and the Sensation Seeking Scale. Each saciones. Cada muestra fue dividida en 3 grupos; G1: sample was divided into three groups: G1: no con- no consumidores de sustancias ilegales, G2: consu- sumption of illegal substances; G2: consumption of midores de cannabis, G3: consumidores de cannabis cannabis; G3: consumption of cannabis plus other más otras sustancias ilegales. Resultados: Neuroticis- illegal substances. Results: Neuroticism: conscripts: mo: reclutas: G3 puntuó significativamente más alto G3 scored significantly higher than the other two que los otros dos grupos; estudiantes mujeres: G1 groups; female students: G1 scored significantly puntuó significativamente más bajo que los otros dos lower than the other two groups; male students: no grupos; estudiantes varones: sin diferencias entre significant differences across groups. Intro-extrover- grupos. Intro-extroversión: en las tres muestras G1 puntuó significativamente más bajo que los otros dos sion : in all samples G1 scored significantly lower grupos. Psicoticismo: estudiantes: diferencias signifi- than the other two groups. Psychoticism: students: cativas entre los 3 grupos, G3 obtuvo las puntuacio- significant differences among the three groups, G3 nes más altas; reclutas: G3 puntuó significativamente obtained the highest score; conscripts: G3 scored más alto que los otros dos grupos. Búsqueda de sen- significanly higher than the other two groups. Sensa- saciones: las tres muestras obtienen los mismos tion seeking: the three samples obtained the same resultados que los estudiantes en psicoticismo. Con- results as students did in pscyhoticism. Conclusions: clusiones: existen diferencias de personalidad en fun- consumption of cannabis is associated with specific ción del consumo de cannabis. personality traits. Palabras clave: neuroticismo, intro-extroversión, psi- Key words: neuroticism, intro-extroversion, psychoti- coticismo, búsqueda de sensaciones, cannabis. cism, sensation seeking, cannabis, adolescents. INTRODUCCIÓN tabaco y la personalidad han sido muchos los investigadores que han dedicado sus esfuer- l interés por la personalidad y el uso- zos a arrojar alguna luz sobre el respecto. E abuso de sustancias es ya antiguo. Desde los primeros estudios de Eysenck buscando una relación entre el consumo de Aunque se acepta que no existe una personalidad prototípica del consumidor de sustancias ilegales, existe un elevado interés por VOL. 12. SUPLEMENTO 2 185

conocer el papel que juega la personalidad en timas y estafados. Serían, en definitiva, ado- el desarrollo de la adicción, especialmente de lescentes aislados emocionalemente, infeli- cara a la intervencióni. ces, que expresan sus problemas adaptativos Uno de los factores de personalidad que mediante conductas abiertamente antisocia- ha sido relacionado con la conducta de uso- les. Por el contrario, los “abstinentes” (no abuso de cannabis es la “búsqueda de sensa- habían utilizado drogas ilegales) a los 7 años ciones”2,3,4. Este rasgo, definido por Zucker- fueron descritos como inhibidos, convencio- man2,5 se caracteriza por la búsqueda de nales, obedientes, y poco creativos. A los 11 experiencias y sensaciones intensas, novedo- años eran tímidos, limpios y ordenados, y fáci- sas, variadas y complejas, y por la voluntad les de contentar pero sin gracia, ni expresivi- de experimentar y participar en experiencias dad. A los 18 años eran supercontrolados, que comporten riesgos de diversos tipos (físi- moralistas, ansiosos, y poco afectuosos. El co, social, legal, ...). En un estudio posterior, “estado ideal” correspondía al grupo de los Zuckerman6 amplia este rasgo de la persona- “experimentadores” (habían utilizado canna- lidad pasándolo a denominar “impulsividad bis no más de una vez al mes y habían proba- no socializada/búsqueda de sensaciones” y do al menos otra droga). Estos ya desde los 7 considerándolo integrador de los aspectos años eran afectuosos, entusiastas, curiosos, básicos de la impulsividad de Gray y del psi- abiertos, activos y alegres. Para estos autores coticismo de Eysenck. Además, diferencia en el mecanismo de la adicción al cannabis no él 4 subdimensiones: búsqueda de emocio- sería tanto función de las propiedades psico- nes (aventuras, riesgos); búsqueda de excita- farmacológicas intrínsecas del cannabis como ción (experiencias); desinhibición; y suscepti- de la psicopatología subyacente. bilidad al aburrimiento. Diversos autores7,8,4, La relación entre la personalidad y el can- han demostrado la especificidad de estas nabis ha sido estudiada también desde la otra subdimensiones en cuanto al tipo de droga vertiente, no como causa de consumo sino consumida; el uso de cannabis se asociaba como consecuencia del mismo. Los efectos fuertemente a puntuaciones elevadas en la sobre la salud del uso prolongado del canna- escala de búsqueda de excitación y modera- bis no son del todo claros. Ello se debe a la damente a puntuaciones elevadas en la esca- escasez de estudios epidemiológicos y a las la de desinhibición. interpretaciones encontradas de las escasas En un estudio prospectivo sobre personali- evidencias existentes, tanto epidemiológicas dad y uso de cannabis, Shedler y Blocki9 como de laboratorio10. En este sentido, algu- encontraron que ya desde la infancia, los chinos autores han descrito el “síndrome amoti- cos que a los 18 años consumían cannabis al vacional”11 como el resultado del consumo menos una vez a la semana y que habían prolongolado de esta sustancia, que se mani- usado al menos otra drogas (“consumidores festaría especialmente en individuos con tra- frecuentes”) se diferenciaban del resto. A los bajo de carácter intelectual12 Los sujetos afec- 7 años de edad los consumidores frecuentes tos de este síndrome pasarían a ser pasivos, se caracterizaban por presentar dificultades sin objetivos en la vida, apáticos, poco comu- para planear, poca confianza en sí mismos, nicativos, y sin ambiciones. Desde un punto eran informales y se mostraban indiferentes a de vista fisiopatológico, los síntomas se expli- las cuestiones morales. A los 11 años eran carían por cambios hormonales, daño cere- distraídos, poco cooperadores, y vulnerables bral, sedación y depresión. Sin embargo, en al estrés. A los 18 se caracterizaban por ser la actualidad todavía no está claro que se inseguros, impulsivos, poco formales, poco deba a las propiedades inherentes de la sus- considerados, autoindulgentes, e impredeci- tancia en vez de a mecanismos de adapta- bles en su humor y comportamiento. Ante la ción sociocultural de los consumidores. frustración reaccionan de forma exagerada, y Un hallazgo consistente en cuanto a los se sienten inadecuados como personas, y víc- efectos sobre la salud es la existencia de una 186 Personalidad y uso-abuso de cannabis

secuencia en la iniciación en el uso de dro- La muestra de los reclutas está constituida gas, en la cual el cannabis típicamente prece- por todos los que se incorporaron al Regi- de a las drogas consideradas como “más miento Príncipe de Asturias (Noreña) en los duras” como opiáceos y estimulantes13,14. Las reemplazos habidos desde el año 1995 al explicaciones más plausibles10 apuntan a que 1999 (n= 3634). La muestra de los estudian- o bien se engancharían al cannabis los ado- tes la forman los alumnos de enseñanza lescentes inconformistas con propensión a secundaria de los centros públicos de Oviedo utilizar otras drogas ilícitas, o bien que, una que asistieron a clase el día de la encuesta vez enganchados al cannabis, la interacción –primavera de 1999– (n= 2841). social con pares usuarios de drogas y el La edad media de los reclutas era de 20.28 mayor acceso al mercado de drogas ilegales (2.56) años y el 100% eran varones. En el aumentarían la probabilidad de usar otras dro- caso de los estudiantes, la edad media era de gas ilícitas. 15.87 (1.47), sin que existiesen diferencias Con el objeto de aclarar la relación entre la estadísticamente significativas en función del personalidad y el uso-abuso de sustancias ile- sexo (15.85 los hombres frente a 15.89 las gales, entre ellas el cannabis, en el Area de mujeres). El 50.9% eran hombres. En cuanto Psiquiatría de la Universidad de Oviedo veni- al nivel de estudios que estaban realizando, el mos realizando, desde el año 1995, un segui- 28.4% estaba cursando 1º de bachiller, el miento del consumo de sustancias en los 6.1% 2º de la ESO, el 33.8% 3º de la ESO, el jóvenes asturianos. 28.9% 4º de la ESO, y el 2.8% módulos de FP . MATERIAL Y MÉTODOS Procedimiento e instrumentos de evaluación Sujetos En el caso de los reclutas, los cuestiona- Los datos del presente estudio se han rios se administraron, sin previo aviso y de obtenido de dos poblaciones complementa- acuerdo con los servicios médicos del regi- rias, por un lado los jóvenes que se incorpo- miento, un día de la 1ª semana de su incorpo- ran al Servicio Militar y, por otro, jóvenes ración. Tras una breve explicación de los obje- estudiantes. tivos del estudio para los que solicitábamos Tabla 1. Relación entre uso-abuso de sustancias ilegales alguna vez en la vida y puntuaciones medias (desviaciones estándar) en el EPQ-A GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 (ninguna sustancia) (sólo cannabis) (cannabis + otras) p Grupos distintos Neuroticismo - reclutas 11.05 (5.69) 10.73 (5.80) 12.05 (5.91) .000 3 vs. 2,1 - estudiantes varones 12.84 (4.73) 13.01 (5.21) 12.69 (5.22) n.s. - estudiantes mujeres 15.18 (4.88) 16.07 (4.95) 16.85 (4.74) .000 1 vs. 2,3 Intro-extroversión - reclutas 13.63 (3.74) 14.34 (3.68) 14.04 (3.83) .000 1 vs. 2,3 - estudiantes varones 14.51 (3.55) 15.45 (2.97) 15.72 (2.81) .000 1 vs. 2,3 - estudiantes mujeres 14.31 (3.56) 15.13 (3.24) 15.58 (3.17) .000 1 vs. 2,3 Psicoticismo - reclutas 3.64 (2.81) 3.94 (2.93) 6.16 (4.07) .000 3 vs. 2,1 - estudiantes varones 4.65 (2.86) 5.26 (2.94) 7 (3.69) .38 .000 3 vs. 2 vs. 1 - estudiantes mujeres 3.33 (2.25) 3.95 (2.52) 5.45 (3.11) .000 3 vs. 2 vs. 1 ANOVA (prueba post hoc: Duncan) González, M.P Sáiz, P Quirós, M.; López, J.L. .; .; 187

Tabla 2. Relación entre uso-abuso de sustancias ilegales alguna vez en la vida y puntuaciones medias (desviaciones estándar) en la escala de Búsqueda de Sensaciones (Forma V) de Zuckerman GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 P GRUPOS DISTINTOS (ninguna sustancia) (sólo cannabis) (cannabis + otras) Búsqueda emociones (BEM) - reclutas 6.09 (2.83) 7 (2.47) .03 7 (2.51) .02 .000 1 vs. 2,3 - estudiantes varones 7 (2.43) .49 7 (2.05) .84 7 (2.08) .84 .04 - estudiantes mujeres 6.99 (2.47) 7 (2.05) .58 7 (2.32) .32 .002 1 vs. 2 Búsqueda excitación (BEX) - reclutas 4.32 (1.59) 5.50 (1.73) 6.26 (1.69) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 4.51 (1.50) 5.81 (1.76) 6.65 (1.72) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 5.12 (1.49) 6.58 (1.48) 7 (1.51) .17 .000 1 vs. 2 vs. 3 Desinhibición (DES) - reclutas 5.83 (2.02) 7 (1.87) .06 7 (1.76) .80 .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 6.05 (1.98) 7 (1.57) .75 8.38 (1.50) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 5.00 (2.10) 6.66 (1.96) 7 (1.64) .41 .000 1 vs. 2 vs. 3 Susceptibilidad aburrimiento (SAB) - reclutas 4.45 (2.10) 5.02 (2.19) 5.46 (2.00) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 5.28 (1.93) 5.56 (1.99) 6.28 (1.86) .000 3 vs. 1,2 - estudiantes mujeres 4.92 (1.89) 5.48 (1.83) 6.01 (1.67) .000 1 vs. 2 vs. 3 Total - reclutas 20.70 (5.92) 24.60 (5.51) 26.48 (5.34) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 23.35 (5.07) 26.97 (4.54) 29.13 (4.33) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 22.07 (5.05) 26.30 (4.30) 27 (4.49) .93 .000 1 vs. 2 vs. 3 ANOVA (prueba post hoc: Duncan) su cooperación y de cómo habían de rellenar • La Escala de Búsqueda de Sensaciones las hojas de respuesta, se leían las preguntas (Forma V) de Zuckerman en voz alta. Cada recluta contestaba de forma Se trata de un cuestionario originariamente anónima en su hoja de respuestas. Se eligió desarrollado en inglés y adaptado a numero- esta forma de administración (lectura en voz sos idiomas, entre ellos el español, diseñado alta) dada la magnitud de los reemplazos, para evaluar la dimensión de la personalidad especialmente en los primeros años. descrita por Zuckerman como “búsqueda de Con los estudiantes se siguió el mismo sensaciones” . procedimiento, aunque al ser las clases muy Consta de un total de 40 items de res- reducidas no se leyeron las preguntas sino puesta dicotómica sí-no que se agrupan en 4 que a cada estudiante se le proporcionó el escalas que corresponden a las 4 subdimen- cuadernillo de preguntas y la hoja de res- siones de este rasgo de personalidad: bús- puesta en la que debían contestar. queda de emociones (BEM), búsqueda de La encuesta incluía unos mínimos datos excitación (BEX), desinhibición (DES), y sus- sociodemográficos (edad, sexo, estado civil, ceptibilidad al aburrimiento (SAB). Además, curso, y situación laboral) y las versiones de puntuaciones en estas 4 subdimensiones españolas del Cuestionario de Consumo de se obtiene una puntuación global de la Drogas de la OMS15, del Cuestionario de Per- dimensión general de búsqueda de sensacio- sonalidad de Eysenck para Adultos (EPQ-A)16, nes. Obtienen puntuaciones elevadas en esta y de la Escala de Búsqueda de Sensaciones escala las siguientes poblaciones: deportistas (Forma V) de Zuckerman17. de riesgo, policías, guardaespaldas, delin- 188 Personalidad y uso-abuso de cannabis

Tabla 3. Diferencias, expresadas en desviaciones estándar, entre las puntuaciones obtenidas por las tres muestras en la escala de Búsqueda de Sensaciones (Forma V) de Zuckerman y la población estudiantil española de referencia GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 TOTAL (ninguna sustancia) (sólo cannabis) (cannabis + otras) Búsqueda emociones (BEM) - reclutas -.2 0 0 -.1 - estudiantes varones .2 .4 .4 .3 - estudiantes mujeres .3 .6 .5 .4 Búsqueda excitación (BEX) - reclutas -.6 0 .2 -.3 - estudiantes varones -.5 0 .4 -.2 - estudiantes mujeres -.1 .6 .9 .1 Desinhibición (DES) - reclutas .2 .7 1 .5 - estudiantes varones .3 1 1.3 .6 - estudiantes mujeres 1 1.9 2.3 1.4 Susceptibilidad aburrimiento (SAB) - reclutas .3 .6 .8 .5 - estudiantes varones .7 .8 1.2 .8 - estudiantes mujeres 1 1.3 1.5 1.1 Total - reclutas 0 .5 .8 .2 - estudiantes varones .3 .8 1.2 .5 - estudiantes mujeres .8 1.6 1.9 1.1 cuentes, consumidores de drogas, y sujetos Análisis estadístico a los que les gusta poner a prueba sus recur- En la muestra de estudiantes, los datos se sos personales, entre otros. analizaron de forma independiente en función del sexo dadas las diferencias en cuanto a • El Cuestionario de Personalidad de personalidad. Por lo tanto, en este estudio se Eysenck para Adultos van a presentar los resultados de personalidad y uso-abuso de cannabis de tres mues- Al igual que el anterior, se trata de un cues- tras: reclutas, estudiantes varones, y estu- tionario origanariamente desarrollado en diantes mujeres. A su vez, cada muestra se inglés que ha sido adaptado y validado en varios idiomas. El EPQ-A fue desarrollado dividió en tres grupos en función del consu- como fruto del trabajo sobre otros cuestiona- mo: grupo 1 que no había consumido ningu- rios previos. Evalúa las siguientes tres dimen- na sustancia ilegal; el grupo 2 que sólo había siones básicas de la personalidad: Neuroticis- consumido cannabis como sustancia ilegal; y mo, Intro-extroversión, y Psicoticismo o el grupo 3 que había consumido cannabis Dureza. Además, posee una escala de since- más otras sustancias ilegales. Se presentan ridad que intenta medir la tendecia al disimu- los datos de las tres muestras y los tres gru- lo de algunos sujetos para presentar un pos dentro de cada muestra para únicamente “buen aspecto”16. Consta de un total de 94 una de las tres referencias temporales de ítems de respuesta dicotómica sí-no; 24 consumo que explora el cuestionario de la ítems evalúan la dimensión de neuroticismo, OMS: alguna vez en la vida. 20 la de extro-introversión, 24 la de dureza, y Además se analizó si existía alguna diferen- 25 ítems evalúan la sinceridad. cia en cuanto a personalidad entre los sujetes González, M.P Sáiz, P Quirós, M.; López, J.L. .; .; 189

Tabla 4. Diferencias en el perfil EPQ-A entre los que nunca consumieron (abstinentes), los que probaron pero no continuaron (experimentadores), y los que habiendo probado continuaron consumiendo (reincidentes) ABSTINENTES (1) EXPERIMENTADORES (2) REINCIDENTES (3) p GRUPOS DISTINTOS Neuroticismo - reclutas 11.33 (5.71) 11.04 (5.92) 12.13 (5.73) .001 3 vs. 2,1 - estudiantes varones 12.38 (4.82) 13.64 (5.15) 12.57 (5.13) .01 2 vs. 1,3 - estudiantes mujeres 15.46 (4.87) 16.25 (4.90) 16.75 (4.72) .000 1 vs. 2,3 Intro-extroversión - reclutas 13.63 (3.73) 14.19 (3.74) 14.13 (3.74) .000 1 vs. 2,3 - estudiantes varones 14.60 (3.53) 14.92 (3.35) 15.89 (2.61) .000 3 vs. 1,2 - estudiantes mujeres 14.34 (3.56) 15.40 (3.38) 15.22 (3.21) .000 1 vs. 2,3 Psicoticismo - reclutas 3.79 (2.93) 4.39 (3.36) 6.22 (4.03) .000 3 vs. 2 vs. 1 - estudiantes varones 4.92 (3.01) 5.85 (3.36) 6.75 (3.49) .000 3 vs. 2 vs. 1 - estudiantes mujeres 3.43 (2.33) 4.34 (2.70) 4.82 (2.85) .000 3 vs. 2 vs. 1 ANOVA (prueba post hoc: Duncan) que tras haber consumido alguna vez en su huana, hierba, haschisch o kif)? el 40.4% de vida siguieron consumiendo (presentaban con- los reclutas frente al 35.3% de los estudian- sumo también en el último mes) y los que ya tes (p .000) y al 36.6% de las estudiantes (p. no consumían (no había consumos en el último 01). Entre los estudiantes no había diferen- mes). Para ello creamos una nueva variable, cias en el consumo en función del sexo. suma de consumo alguna vez en la vida y con- Al dividir cada una de las muestras en los sumo en el último mes, en la que los sujetos tres grupos de consumo anteriormente des- se clasificaban en tres grupos: “abstinentes” critos obtuvimos los siguientes resultados: (nunca consumo, ni alguna vez ni en el último grupo 1 (ninguna sustancia ilegal) el 58.6% mes); “experimentadores” (consumo alguna de los reclutas, el 63.3% de los estudiantes, vez pero no en el último mes); y “reincidentes” y el 62.6% de las estudiantes; grupo 2 (sólo (consumo alguna vez y en el último mes). cannabis): el 18.8% de los reclutas, el 17.1% Para determinar la significación estadística de los estudiantes, y el 21.7% de las estu- de las diferencias en las puntuaciones en los diantes; y grupo 3 (cannabis más otras sus- cuestionarios de personalidad utilizamos el tancias ilegales) el 22.6%, el 19.6%, y el ANOVA con la prueba Duncan de compara- 15.7% de los reclutas, estudiantes varones, y ciones múltiples post hoc, la prueba t de Stu- estudiantes mujeres respectivamente. dent, o el cálculo de desviaciones estándar respecto a la norma según fuese necesario. • Persistencia del consumo (consumo de Para el contraste de proporciones se utiliza- cannabis alguna vez y en el último mes) ron las pruebas Chi cuadrado o Z. Eran “abstinentes” es decir, no habían con- , sumido cannabis ni alguna vez ni en el último mes, el 60.7% de los reclutas, el 64.9% de RESULTADOS los estudiantes, y el 64.3% de las estudiantes. Contestaron como “experimentadores” , Características de consumo de cannabis consumo alguno vez pero no en el último • Consumo de cannabis alguna vez mes, el 21.6% de los reclutas, el 11.7% de los Contestaron afirmativamente a la pregunta estudiantes, y el 16% de las estudiantes. ¿Has consumido alguna vez cannabis (mari- Finalmente, fueron considerados “reinciden- 190 Personalidad y uso-abuso de cannabis

Tabla 5. Diferencias en la búsqueda de sensaciones entre los que nunca consumieron (abstinentes), los que probaron pero no continuaron (experimentadores), y los que habiendo probado continuaron consumiendo (reincidentes). ABSTINENTES EXPERIMENTADORES REINCIDENTES p GRUPOS (1) (2) (3) DISTINTOS Búsqueda emociones (BEM) - reclutas 6.09 (2.81) 6.98 (2.45) 7 (2.52) .05 .000 1 vs. 2,3 - estudiantes varones 7 (2.44) .48 8.00 (1.82) 7 (2.11) .80 .007 1 vs. 2 - estudiantes mujeres 6.93 (2.49) 7 (2.15) .35 7 (2.18) .55 .000 1 vs. 2,3 Búsqueda excitación (BEX) - reclutas 4.35 (1.61) 5.66 (1.79) 6.16 (1.67) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 4.56 (1.52) 5.80 (1.85) 6.57 (1.67) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 5.17 (1.52) 6.63 (1.53) 7 (1.53) .04 .000 1 vs. 2 vs. 3 Desinhibición (DES) - reclutas 5.93 (2.06) 7 (1.90) .16 7 (1.69) .86 .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 6.17 (1.98) 7 (1.67) .59 8.39 (1.42) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 5.12 (2.11) 6.69 (2.06) 7 (1.66) .27 .000 1 vs. 2 vs. 3 Susceptibilidad aburrimiento (SAB) - reclutas 4.54 (2.11) 5.14 (2.18) 5.41 (1.99) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 5.32 (1.96) 5.84 (2.03) 6.06 (1.92) .000 1 vs. 2,3 - estudiantes mujeres 4.96 (1.90) 5.69 (1.77) 5.78 (1.75) .000 1 vs. 2,3 Total - reclutas 20.92 (5.97) 24.92 (5.50) 26.43 (5.38) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes varones 23.53 (5.15) 27 (4.74) .35 28.76 (4.38) .000 1 vs. 2 vs. 3 - estudiantes mujeres 22.22 (5.11) 26.39 (4.65) 27 (4.13) .63 .000 1 vs. 2 vs. 3 ANOVA (prueba post hoc: Duncan) tes” (consumos alguna vez y en el último res estudiantes obtuvieron las siguientes mes) el 17.7% de los reclutas, el 23.3% de los puntuaciones: 15.63 (4.91) en neuroticismo, estudiantes, y el 19.7% de las estudiantes. 14.69 (3.47) en extroversión, y 3.79 (2.58) en psicoticismo. Clínicamente, en las tres dimensiones se sitúan en el rango de la nor- Características de personalidad malidad. • Cuestionario de Personalidad de Eysenck (EPQ-A) • Escala de Búsqueda de Sensaciones La puntuación media obtenida por los (Forma V) de Zuckerman reclutas en las 3 dimensiones del EPQ-A fueron 11.22 (5.77) en neuroticismo, 13.85 (3.76) En la escala de búsqueda de sensaciones en extroversión, y 4.26 (3.32) en psicoticis- de Zuckerman los reclutas obtuvieron las mo. En el caso de los estudiantes varones las siguientes puntuaciones: 6.47 (2.73) en bús- puntuaciones fueron: 12.49 (4.91) en neuroti- queda de emociones, 4.98 (1.84) en búsque- cismo, 14.90 (3.36) en extroversión, y 5.29 da de excitación, 6.51 (2.11) en desinhibición, (3.23) en psicoticismo. Los estudiantes pun- 4.79 (2.13) en susceptibilidad al aburrimiento, tuaron significativamente (p .0000) más alto y 22.74 (6.24) en total. Las puntuaciones de que los reclutas en las tres dimensiones. los estudiantes varones fueron: BEM 7.62 Estas diferencias estadísticas, sin embargo, (2.31), BEX 5.15 (1.82), DES 6.80 (2.08), SAB sólo tienen trascendencia clínica en el caso 5.52 (1.96) y total 25.10 (5.40). Los estudian- del psicoticismo. Los estudiantes se sitúan tes varones puntuaron significativamente en el rango de elevado psicoticismo (percen- más alto que los reclutas en las 4 escalas y, til 85) mientras que los reclutas lo hacen en consecuentemente, en la puntuación total. Al el de normalidad-alto (percentil 80). Las muje- comparar las puntuaciones de estas dos González, M.P Sáiz, P Quirós, M.; López, J.L. .; .; 191

Tabla 6. Diferencias, expresadas en desviaciones estándar, entre las puntuaciones obtenidas por los “abstinentes”, “experimentadores”, y “reincidentes” de las tres muestras en la escala de Búsqueda de Sensaciones (Forma V) de Zuckerman y la población estudiantil española de referencia. ABSTINENTES EXPERIMENTADORES REINCIDENTES Búsqueda emociones (BEM) - reclutas -.2 0 0 - estudiantes varones .2 .4 .3 - estudiantes mujeres .3 .5 .6 Búsqueda excitación (BEX) - reclutas -.6 0 .2 - estudiantes varones -.5 0 .4 - estudiantes mujeres -.1 .6 .8 Desinhibición (DES) - reclutas .3 .8 1.1 - estudiantes varones .4 .9 1.3 - estudiantes mujeres 1.1 1.9 2.2 Susceptibilidad aburrimiento (SAB) - reclutas .4 .7 .8 - estudiantes varones .7 1 1.1 - estudiantes mujeres 1 1.4 1.4 Total - reclutas 0 .5 .8 - estudiantes varones .3 .9 1.1 - estudiantes mujeres .8 1.6 1.8 muestras con las de los valores de la pobla- de la norma; en la escala SAB se encuantran ción de estudiantes varones españoles de 1.16 d.e. por encima; y en la puntuación total referencia17 encontramos diferencias estadís- en la escala 1.17 d.e. por encima. ticamente significativas en todas las escalas, excepto en la escala BEM en el caso de los Consumo de cannabis alguna vez en la vida y reclutas. Cuando calculamos las diferencias personalidad en términos de desviación estándar, la des- viación máxima fue de +0.87 en la escala La tabla 1 muestra los resultados obtenidos en el análisis de la la asociación entre SAB en la muestra de estudiantes. uso-abuso de sustancias alguna vez en la Las puntuaciones que obtuvieron las muje- vida y el EPQ-A. Los resultados obtenidos en res estudiantes fueron: 7 (2.37) en la esca- .17 la dimensión de neuroticismo varían de una la BEM, 5.75 (1.71) en la BEX, 5.74 (2.24) en la muestra a otra: en la muestra de los reclutas DES, 5.21 (1.89) en la SAB, y 23.91 (5.39) el grupo 3 (e.d., consumidores alguna vez de como puntuación total. Comparadas con las cannabis y otras sustancias ilegales) obtuvo puntuaciones de las estudiantes españolas de puntuaciones significativamente más eleva- referencia17, puntuaron significativamente más das que los otros dos grupos; en la muestra alto en todas las escalas y en la puntuación de estudiantes varones no se encontraron total. Cuando traducimos estas diferencias diferencias estadísticamente significativas estadísticas en desviaciones con respecto a la entre los tres grupos; y, finalmente, en la norma encontramos que en tres escalas las muestra de estudiantes mujeres el grupo 1 desviaciones fueron superiores a 1. En la (no consumo de sustancias ilegales) obtuvo escala DES nuestras estudiantes se encuen- puntuaciones significativamente inferiores a tran 1.44 desviaciones estándar por encima las de los otros dos grupos. 192 Personalidad y uso-abuso de cannabis

En la dimensión de intro-extroversión los dos grupos; en los estudiantes varones no resultados fueron unánimes: en las tres hay diferencias estadísticamente significati- muestras los sujetos que nunca consumieron vas entre los tres grupos; y en las estudian- sustancias ilegales obtuvieron puntuaciones tes el grupo 1 puntúa significativamente significativamente inferiores a las de los otros menos que el grupo 2. dos grupos. Desde el punto de vista clínico, este instru- Finalmente, en la dimensión de psicoticis- mento se comporta de igual modo que el mo en las dos muestras de estudiantes (hom- anterior, mayor desviación respecto a la bres y mujeres) los 3 grupos son significativa- norma en función de la importancia del con- mente distintos entre sí, de tal manera que se sumo (tabla 3). No obstante, la trascendencia puede hablar de un gradiente de psicoticismo clínica es escasa: únicamente en la escala de en función del consumo: a más sustancias desinhibición el grupo 3 de la muestra de mayor puntuación en psicoticismo. En la estudiantes mujeres se diferencia de su muestra de los reclutas los grupos 1 y 2 eran población de referencia (estudiantes mujeres iguales, mientras que el grupo 3 puntuaba sig- españolas) 2 ó más desviaciones estándar nificativamente más alto que los otros dos. En (2.3 d.e.). cualquier caso, el grupo 3 obtuvo puntuacio- Persistencia en el consumo: Diferencias de nes significativamente más altas que los otros personalidad entre los abstinentes, los expe- dos grupos en las tres muestras. rimentadores, y los reincidentes Desde un punto de vista clínico, los resulta- En la tabla 4 se presentan las puntuaciones dos en el EPQ-A sugieren que el hecho de no obtenidas en el EPQ-A por las tres muestras consumir sustancias ilegales, consumir tan estudiadas en función de la frecuencia del sólo cannabis, o consumir cannabis más otras consumo de cannabis. Los resultados obteni- sustancias ilegales se asocia a diferencias de dos son casi una réplica de los mostrados en personalidad, de tal manera que a medida que la tabla 1 referentes a la asociación entre per- el consumo es más importante aumentan los sonalidad y sustancias ilegales consumidas. niveles de neuroticismo, extroversión, y psico- En la dimensión de neuroticismo aunque no ticismo. Sin embargo, es necesario señalar, hay unanimidad en cuanto a qué grupos difie- que tan sólo la dimensión de psicoticismo ren de qué otros entre las tres muestras, lo adquiere trascendencia clínica, ya que es en la que se observa es una tendencia a que los única en la que tanto los consumidores de sujetos reincidentes obtengan puntuaciones sólo cannabis como los que además consu- superiores. En la dimensión de intro-extrover- men otras sustancias se sitúan en rangos sión en las muestras de reclutas y de estu- iguales o superiores al percentil 85. diantes mujeres el grupo 1 (abstinentes) es La relación entre el uso-abuso de sustan- significativamente más introvertido que los cias ilegales alguna vez en la vida y la escala otros dos grupos, mientras que en la de estu- de búsqueda de sensaciones de Zuckerman diantes varones el grupo de reincidentes es se reflejan en la tabla 2. En conjunto, se significativamente más extrovertido que los puede decir que en las tres muestras las pun- otro dos grupos. Finalmente, existe unanimi- tuaciones aumentan significativamente en dad en los resultados en la dimensión de psi- función del consumo, de tal forma que son coticismo; en las tres muestras se observa un más bajas en el grupo que no consume sus- gradiente de tal modo que las puntuaciones tancias ilegales y más altas en el grupo 3 que aumentan significtivamente de un grupo a consume cannabis más otras sustancias ile- otro, siendo los abstinentes los que significati- gales. Estas diferencias no se dan en la esca- vamente puntúan más bajo y los reincidentes la de búsqueda de emociones. Esta escala los que significativamente puntúan más alto. BEM se comporta de distinta forma en las Nuevamente, estas diferencias estadísticas tres muestras: en los reclutas el grupo 1 pun- tan sólo tienen significado clínico en la dimen- túa significativamente menos que los otros sión de psicoticismo; en las tres muestras los González, M.P Sáiz, P Quirós, M.; López, J.L. .; .; 193

abstinentes se encuentran en percentiles de parte, a que los sujetos del grupo reincidente normalidad, los experimentadores en percen- son los que consumen más sustancias. tiles límite, y los reincidentes en percentiles clínicamente significativos (superiores a P85). DISCUSIÓN Los resultados de la asociación entre la búsqueda de sensaciones y el seguir consu- Los resultados obtenidos en el presente miendo cannabis se muestran en la tabla 5. estudio indican la existencia de una asociación Las tres muestras, en las escalas búsqueda entre rasgos de personalidad y consumo de de excitación, desinhibición, y puntuación cannabis en los adolescentes. Así, encontra- total, presentan de nuevo un gradiente en las mos que, a medida que se agrava cualitativa y puntuaciones de tal modo que a mayor persis- cuantitativamente el consumo de sustancias tencia del consumo mayores puntuaciones. ilegales progresivamente se acentúan los ras- En las otras dos escalas, con la excepción de gos de personalidad, llegando incluso a alcan- los reclutas en la escala de susceptibilidad al zar niveles clínicamente significativos, como aburrimiento, en las tres muestras el grupo de en el caso de la dimensión de psicoticismo. abstinente obtuvo puntuaciones significativamente menores que los otros dos grupos, En el EPQ-A, los resultados varían en cada entre los cuales no existían diferencias signifi- dimensión. En el neuroticismo es donde los cativas. resultados son menos claros. Así, mientras que en los reclutas los consumidores de can- Desde el punto de vista clínico (tabla 6), nabis más otras sustancias son más neuróti- otra vez son las escalas de desinhibición y cos que los otros dos grupos que no se dife- susceptibilidad al aburrimiento las que mayo- rencian entre sí, en las estudiantes los que res desviaciones presentan respecto a la no consumen sustancias ilegales son menos norma, llegando a estar las estudiantes rein- neuróticos que los dos grupos que consu- cidentes 2.24 desviaciones estándar por enci- men sustancias ilegales, y, finalmente, en los ma de la norma en la escala DES. estudiantes no existen diferencias entre los Sin embargo, en estos datos de personali- tres grupos. En la dimensión de intro-extro- dad y persistencia en el consumo del canna- versión existe unanimidad absoluta, los no bis es necesario tener en cuenta la presencia consumidores son más introvertidos que los de una variable confusora: el consumo de otros dos grupos que no se diferencian entre otras sustancias. En los análisis anteriores sí. Por último, en el psicoticismo, en los estu- sobre consumo de sustancias alguna vez en diantes (hombres y mujeres) los tres grupos la vida y personalidad, habíamos visto cómo difieren entre sí: los no consumidores pre- los rasgos de personalidad se iban acentuan- sentan puntuaciones más bajas que los con- do en función de lo que consumían; nada, sumidores de cannabis, y éstos a su vez sólo cannabis, y cannabis más otras sustan- obtienen puntuaciones más bajas que los cias ilegales. Al tener en cuenta esta variable, consumidores de cannabis más otras sustan- hemos observado que, en las tres muestras, cias. En los reclutas los consumidores de el grupo de reincidentes había consumido cannabis más otras sustancias son los que se alguna vez cannabis más otras sustancias ile- diferencian de los otros dos grupos que son gales significativamente en mayor proporción iguales entre sí. que el grupo de los experimentadores (reclu- En la Escala de Búsqueda de Sensaciones tas: 75.4% vs 38.3%; estudiantes varones: podríamos decir que a mayor gravedad de 59.1% vs 42.9%; estudiantes mujeres: consumo mayor acentuación de este rasgo, 48.5% vs 34.2%, p .000). Luego, puede que resultado que cabría esperar ya que este las diferencias de personalidad que en princi- rasgo de la personalidad está incorporado en pio hemos encontrado asociadas a la persis- la dimensión de psicoticismo de Eysenck18. tencia del consumo se deban, al menos en Sin embargo, con respecto a estos resulta- 194 Personalidad y uso-abuso de cannabis

dos, consideramos necesario hacer la ble que mediaría el consumo a través de la siguiente consideración. Los datos de la fuerte necesidad que tienen estos sujetos de población de referencia utilizados, claves para excitación. Sin embargo, el rasgo que parece determinar la acentuación del rasgo ya que ser el predictor más potente de consumo de ésta es expresión de la desviación respecto a sustancias ilegales es la búsqueda de sensa- la norma, fueron publicados en el año 1985. ciones24,25, siendo mejor predictor que la Creemos que los cambios sociales ocurridos ansiedad, el humor depresivo, que el MMPI o en el transcurso de al menos 14 años (desde que el MCMI a la hora de identificar a los no que fueron publicados hasta que administra- consumidores, los consumidores experimen- mos los cuestionarios a nuestros alumnos) tales, y los consumidores de todo tipo de podrían influir de algún modo en magnitud de drogas. las desviaciones con respecto a la norma. Los estudios específicos sobre rasgos de Incluso los estudiantes que nunca en su vida personalidad y consumo de cannabis son han consumido ninguna sustancia ilegal pre- escasos, y los existentes se centran más en sentan desviaciones con respecto a la norma el rasgo de búsqueda de sensaciones e considerables, especialmente en el caso de impulsividad, que como ya hemos comenta- las mujeres. Por ejemplo, las estudiantes que do anteriormente estarían representados por nunca han consumido sustancias ilegales la dimensión de psicoticismo de Eysenck. presentan una desviación de +.8 en la pun- Los estudios sobre este rasgo ponen de tuación total en esta escala. Claro está, por manifiesto una elevación de las subdimensio- otra parte, que las estudiantes que han con- nes de búsqueda de excitación y desinhibi- sumido cannabis más otras sustancias dupli- ción8,7,4, así como un aumento de la impulsivi- can esta desviación con respecto a la norma, dad9. En nuestro caso, las escalas que más ya que obtienen puntuacionese que repre- diferencia presentan respecto a la norma son sentan +1.9 desviaciones estándar. En con- las de desinhibición y la de susceptibilidad al clusión, pensamos que sí existe una acentua- aburrimiento. Sin embargo, volvemos a enfa- ción del rasgo en función del consumo pero tizar en lo dicho al principio de este apartado. no de magnitud tan grande como los datos Si nos fijamos en la tabla 3, aunque los datos sugieren. indiquen que la escala SAB está más alejada La relación entre los rasgos de personali- de la norma que la escala BEX, si hallamos dad del modelo PEN de Eysenk y el uso de las diferencias que existen en cada una de las sustancias legales (tabaco) ha sido evidencia- dos escalas entre los tres grupos vemos que da en distintos estudios apuntando a mayo- existe una mayor acentuación de la subdi- res niveles de neuroticismo y extroversión en mensión BEX que de la subdimensión SAB los fumadores19,20,21,22. Los sujetos con eleva- en función del consumo. En la escala BEX el dos niveles de neuroticismo utilizarían el pertenecer al grupo 2 (sólo consumidores de tabaco como un mecanismo para reducir su cannabis) implica un aumento de 0.6 desvia- ansiedad, especialmente en los sujetos intro- ciones estándar en la muestra de los reclu- vertidos. Si además, este rasgo está presen- tas, de 0.5 d.e. en la muestra de los estudiante en el contexto ambiental del consumo de tes, y de 0.7 en la de las estudiantes. Por el sustancias ilegales la evitación de estas con- contrario, en la escala SAP los incrementos ductas antinormativas sería pasiva, siendo son menores; 0.3 en los reclutas, 0.1 en los por tanto un factor modulador del consumo estudiantes, y 0.3 en las estudiantes. En el de drogas22. Pensamos que estos mismos paso entre el grupo 2 y el grupo 3 (consumir mecanismos podrían estar implicados la rela- cannabis más otras sustancias ilegales) las ción entre los elevados niveles de neuroticis- dos escalas únicamente difieren en la mues- mo y el consumo de cannabis encontrados tra de las estudiantes, incrementándose la en este estudio y en un estudio previo23. Del diferencia con respecto a la norma en 0.3 d.e. mismo modo, la extroversión sería otra varia- en la escala BEX y en 0.2 en la escala SAB. González, M.P Sáiz, P Quirós, M.; López, J.L. .; .; 195

BIBLIOGRAFÍA risk factors for near daily use. En: Gantz M, Pic- kens R, eds. Vulnerability to Drug Abuse. Washington, DC: American Psychological Asso- (1) Calafat Far A, Amengual Munar M, Farres Snel- ciation. 1992. ders C, Palmer Pol A: Estilo de vida y hábitos (14) Yamaguchi K, Kandel DB: Patterns of drug use de consumo de drogas entre estudiantes de from adolescence to adulthood: II-sequences enseñanza media. Boletín de Estupefacientes of progression. Am J Public Health 1984; 74: 1985; XXXVII(2-3): 121-131. 668-72. (2) Zuckerman M: Sensation seeking: beyond (15) Smart RG, Hughes PH, Johnston LD, Anumon- the optimal level of arousal. Hillsdale: NJ Erl- ye A, Khant U, Medina ME, Navaratnam V, Pos- baum. 1979. hyachinda V, Varma VK, Wadud K: Méthodolo- (3) Brill NW, Crumpton E, Grayson HM: Persona- gie pour des enquêtes sur l’usage des lity factors in marijuana use: a preliminary drogues chez les étudiants. Publication off- report. Arch Gen Psychiatry 191; 24: 163-165. set, nº 50. Genève: OMS. 1980. (4) Pedersen W, Clausen SE, Lavik NJ: Patterns of (16) Eysenck HJ, Eysenck SBG: EPQ. Cuestionario drug use and sensation-seeking among adoles- de personalidad para niños (EPQ-J) y adul- cents in Norway. Acta Psychiatr Scand 1989; tos (EPQ-A). Manual. (7ª edi.). Madrid: TEA. 79: 386-390. 1995. (5) Zuckerman M: Biologiacal expressions and (17) Pérez J, Torrubia R: Fiabilidad y validez de la biosocial bases of sensation seeking. Nueva versión española de la Escala de Búsqueda de York: Cambridge Univ. Press. 1994. Sensaciones (Forma V). Revista Latinoameri- (6) Zuckerman M, Kuhlman DM, Joireman J, Teta cana de Psicología 1986; 18(1): 7-22. P: A comparison of three structural models for (18) Andrés Pueyo, A: Manual de Psicología Dife- personality: the big three, the big five, and the rencial. Madrid: McGraw-Hill. 1997. alternative five. J Pers Soc Psychol 1993; (19) Eysenck HJ, Tarrant M, Woolf M, England L: 65(4): 757-768. Smoking and personality. Brit Med J 1960; 1: (7) Huba GJ, Newcomb MD, Bentler PM: Compa- 1456-1460. rison of canonical correlation and interbattery (20) Frith CD: Smoking behaviour and its relations factor analysis on sensation seeking and drug to the smokers’ immediate experience. Brit J use domain. Appl Psychol Measure 1981; 5: Soc Clin Psychol 1971; 10: 73-78. 291-306. (21) Parkes KR: Smoking and the Eysenck persona- (8) Mabry EA, Khavari KA: Attitude and personality lity dimensions: an interactive model. Psychol correlates of hallucinogenic drug use. Int J Medicine 1984; 14: 825-834. Addict 1986; 21: 691-699. (22) Pérez J, García-Sevilla L: Neuroticismo, extra- (9) Shedler J, Block J: Adolescent drug use and versión y consumo de tabaco. Psiquis 1986; psychological health: a longitudinal inquiry. Am VII: 122-128. Psychologist 1990; 45: 612-630. (23) Sáiz PA, González MP Jiménez L, Delgado Y, , (10) Hall W, Solowij N: Adverse effects of cannabis. Liboreiro MJ, Granda B, Bobes J: Consumo de The Lancet 1998; 352: 1611-16. alcohol, tabaco, y otras drogas y rasgos de per- (11) McGlothlin WH, West LJ: The marijuana pro- sonalidad en jóvenes de enseñanza secunda- blem: an overview. Am J Psychiatry 1968; ria. Adicciones 1999; 11(3): 209/220. 125: 370-378. (24) Jaffe LT, Archer RP: The prediction of drug use (12) Grinspoon L, Bakalar JB: Marihuana. En: among college students from MMPI, MCMI, Lowinson JH, Ruiz P Millman RB, Langrod JG, , and sensation seeking scales. J Pers Assess eds. Substance Abuse. A Comprehensive 1987; 51: 243-253. Textbook (3rd edi.) Baltimore: Williams & Wil- (25) Teichman M, Barnea Z, Rahav G: Sensation kins. 1997. seeking, state and trait anxiety, and depressed (13) Kandel DB, Davies M: Progression to regular mood in adolescent substance users. Int J marijuana involvement: phenomenology and Addict 1989, 24(2): 87-99. 196 Personalidad y uso-abuso de cannabis

Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa* CALAFAT, A.; FERNÁNDEZ, C.; BECOÑA, E.; GIL, E.; JUAN, M.; TORRES, M.A. IREFREA (Instituto y Red Europeo para el Estado de los Factores de Riesgo). Dirigir correspondencia a: Amador Calafat. Irefrea. Rambla, 15,2º,3ª 07003 Palma de Mallorca. irefrea@irefrea.org Resumen Summary Presentamos un estudio descriptivo de 1341 jóve- We are presenting a descriptive study of 1341 nes encuestados a finales del año 1998 en los escena- young people interviewed at the end of 1998 in the rios más representativos de la vida recreativa nocturna most representative settings of the recreational nigh- de cinco ciudades españolas: Bilbao, Madrid, Palma de tlife in five Spanish cities -Bilbao, Madrid, Palma de Mallorca, Valencia y Vigo. Diferenciamos cinco grupos Mallorca, Valencia and Vigo. We differentiate five según la frecuencia actual del consumo de cannabis, groups on the basis of the actual use of cannabis, desde los que no lo han probado hasta los que lo con- from who have not tried it to those who use it daily or sumen diariamente o de forma habitual, entre los que in a habitual way, and among whom we identify those identificamos los que consumen además otras drogas who use other illegal drugs (polyconsumers) and ilegales (policonsumidores) y los que no. Observamos those who do not. We observe that the use of canna- que el consumo de cannabis en estos jóvenes usua- bis among these young people participating in recrea- rios de la vida recreativa es alta, y que una parte impor- tional life is high and that a significant number of tante de ellos (más del 30%) consumen habitualmen- them (more than 30%) habitually use cannabis, sug- te cannabis, sugiriendo una asociación entre consumo gesting an association between cannabis use and de cannabis y participación en la “vida recreativa noc- participation in the “recreational nightlife” The greater . turna” A más consumo de cannabis mayor consumo . the use of cannabis, the greater the use of other legal de otras drogas legales o ilegales, mayor policonsumo and illegal drugs and the polyconsume, and also a y mayor participación en la vida nocturna greater participation in night life. Normally, initiation Normalmente el inicio del cannabis viene precedido into the use of cannabis is proceeded by initiation into por el de alcohol y tabaco pero para un grupo este ini- alcohol and tobacco but for one group this initiation is cio es prácticamente simultáneo, y ello da lugar a uno practically simultaneous and this produces users with consumidores con unas características determinadas. determined characteristics. Diverse data in the study Diversos datos del estudio apuntan a que el consumo point to the use of cannabis generating dependency de cannabis genera dependencia en algunos consumi- in some users, although its origin and nature cannot dores, aunque no se puede establecer su origen y be established. The specific characteristics of the dif- naturaleza. Se estudian las características específicas ferent groups are studied in accordance with diverse de los distintos grupos de acuerdo a diversas variables: variables - certain sociodemographic characteristics, algunas características sociodemográficas, patrones initiation patterns and involvement in the use of other de iniciación e implicación en el consumo de drogas legal and illegal drugs, participation in the recreational legales e ilegales, participación en la vida recreativa nightlife, determined risk behaviours and perception nocturna, determinadas conductas de riesgo y percep- of risk associated with substance use, and in Sensa- ción del riesgo asociado al consumo de sustancias, y tion Seeking and Social Deviance. en Búsqueda de Sensaciones y Desviación Social. Palabras clave: Cannabis, marihuana, consumo Key words: cannabis, marijuana, recreative use of recreativo, dependencia, policonsumo, búsqueda drugs, dependence, polyconsume, sensation de sensaciones, conductas de riesgo. seeking, risk behaviors. * Estudio financiado a Irefrea por la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. VOL. 12. SUPLEMENTO 2 197

INTRODUCCIÓN de un 7 ,5% que habrían probado el cannabis durante el último año en 1.997 se pasaría a 6,8% en 1.999. Estaríamos evidentemente esde que inició su expansión durante D los años 60, el cannabis se ha convertido en la droga ilegal más consumida en los países occidentales. De acuerdo con el ante un dato positivo, que en parte también vendría avalado por la Encuesta sobre drogas a la población escolar de 1998, publicada en el Informe número 3 del Observatorio Espa- último informe del Observatorio Europeo ñol sobre Drogas del Plan Nacional sobre sobre las Drogas y las Toxicomanías (EMCD- Drogas (2000). En esta última encuesta a la DA, 1998) parecería que en Europa, tras el población escolar 1998 se detecta respecto a primer incremento de los 60 y principios de la misma encuesta de 1996 un estancamien- los 70, se habría estabilizado su uso e incluso to en alcohol, una ligera reducción del taba- habría disminuido en algunos países, pero quismo y un descenso notable en el uso oca- nuevamente se habría vuelto a presentar un sional y habitual de éxtasis, alucinógenos y incremento importante a finales de los 80 y anfetaminas, sin embargo aumenta el por- principios de los 90. Actualmente, en líneas centaje de consumidores de cocaína, deriva- generales, asistiríamos a una cierta estabiliza- dos del cannabis y sustancias volátiles, fun- ción del consumo a nivel europeo en aquellos damentalmente como resultado de su países donde ya su uso es más elevado, expansión entre los escolares más jóvenes mientras que todavía seguiría creciendo en (14 y 15 años). Entre la muestra de 20.918 aquellos donde este uso es menor. Datos alumnos de 14 a 18 años que han intervenido actualizados de este uso a nivel europeo los en el estudio, un 28,5% lo ha probado alguna encontramos en la página web de dicha insti- vez en su vida, un 25,1% lo ha probado tución. Según ellos, si se realiza una extrapo- durante el último año y un 17,2% lo ha consu- lación conservadora de encuestas recientes mido el último mes. Estos porcentajes son habría posiblemente más de 40 millones de evidentemente altos como prueba de la personas que han probado el cannabis en amplia extensión de estos usos. Por otro lado Europa, o sea, alrededor del 16% de la pobla- suponen un crecimiento respecto a 1996, y lo ción de entre 15 y 64 años, y al menos 12 que es más llamativo es que es precisamen- millones, o sea un 5%, lo habrían consumido te entre los estudiantes más jóvenes donde durante los últimos 12 meses. Obviamente se ha producido más incremento. Si a ellos estos porcentajes son más elevados si nos añadimos que el nivel de rechazo y de riesgo referimos a los jóvenes. Alrededor de uno de percibido asociado al consumo de las distin- cada cinco adolescentes de entre 15 y 16 tas drogas desciende en casi todas las sus- años afirma haber consumido cannabis, pro- tancias a excepción del tabaco –que es preci- porción que se eleva a uno de cada tres cuan- samente la única sustancia que ha registrado do nos referimos a jóvenes de alrededor de un uso menor-, podemos pensar que esta- 25 años. En una comparación del consumo mos a la puerta de mayores crecimientos en entre escolares de 15-16 años España ocupa- el consumo de cannabis si no se interviene ría el 4º lugar dentro de los países de la Unión adecuadamente. Para el propósito del pre- Europea, tras el Reino Unido, Irlanda y los sente artículo estos datos permiten dibujar el Países Bajos. ambiente general de consumo existente Los últimos datos sobre las tendencias del entre la juventud española. Una proporción consumo de cannabis en España están reco- importante de los jóvenes que salen de mar- gidos en sendos estudios del Plan Nacional cha de nuestro estudio son todavía estudian- de Drogas. Unos de los estudios se refiere a tes de primaria o de secundaria, o bien hace la encuesta domiciliaria de 1999 (El País, poco que han abandonado estos estudios 2000) recientemente presentada donde se para incorporarse a estudios superiores o al evidencia un cierto descenso en la muestra trabajo. La gente que sale de marcha no es representativa de la población general donde de ningún modo una población marginal, sino 198 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

que más bien pertenece a estratos sociales comportamientos de los jóvenes. Esta cultu- medio-altos. ra recreativa se ha asociado con un importan- También es interesante comentar que hay te consumo de lo que podemos llamar dro- un 5,3% de personas que han sido admitidas gas recreativas, que es una amalgama de a tratamiento por consumo de drogas ilega- drogas legales, como alcohol y tabaco, algu- les durante 1998 por consumo de cannabis nas drogas ilegales antiguas como la cocaína como principal sustancia (Plan Nacional sobre y principalmente el cannabis, y otras ‘nuevas’ Drogas, 2000), existiendo una progresión drogas como el éxtasis. Irefrea, que es una anual en este porcentaje. Ello indicaría, aún red europea para la investigación de los facto- cuando seguramente muchos consumidores res de riesgo y la prevención, viene desarro- de cannabis utilizan otros recursos terapéuti- llando durante los últimos años estudios des- cos menos estigmatizados que los de esta criptivos y de análisis para explorar el red donde acuden muchos heroinómanos, consumo de sustancias y su relación con el que es una realidad que la gente puede tener mundo recreativo rsas sustancias, a veces problemas por el uso de esta sustancia, con- simultáneamente y a veces dependiendo de traviniendo el estereotipo informativo de que la hora de la noche y la actividad que se viene estamos ante una droga inocua. Según los realizando. informes anuales del EMCDDA menciona- El presente estudio tiene por objetivo des- dos, basados en diversas estadísticas nacio- cribir las características del consumo de can- nales –que muchas veces utilizan distintas nabis dentro de los usuarios del contexto de metodologías y formas de medida- los usua- ocio del fin de semana. El estudio establece rios actuales o recientes de cannabis serían una clasificación entre los consumidores de sobre todo ocasionales o intermitentes, aun- cannabis según su frecuencia de consumo e que habría una minoría de ‘grandes’ usuarios implicación con esta sustancia. Finalmente, que incluso solicitarían ayuda a los servicios se presenta una descripción funcional de sociosanitarios, suponiendo entre el 2 y el estos diferentes grupos de consumidores de 10% de las solicitudes de tratamiento, que cannabis atendiendo a los patrones de inicia- en algunos países llegaría hasta el 16%. Se ción en el consumo de cannabis y sustancias termina diciendo que en gran parte de la legales, frecuencia actual de consumo de Unión Europea el consumo de cannabis está sustancias, su implicación con el contexto de vinculado a muy diversos contextos. ocio del fin de semana, y otras variables com- En este estudio vamos a abordar uno de portamentales y subjetivas relativas a deter- los contextos que sin lugar a duda es clave minadas conductas de riesgo y la búsqueda para entender la dinámica del uso del canna- de sensaciones y la desviación social. bis, que es el contexto recreativo. Durante los últimas dos décadas todo lo recreativo ha experimentado un auge inusitado en toda MATERIAL Y MÉTODO Europa, que en el caso de los jóvenes podemos concretarlo en las salidas durante el fin Diseño. de semana. Ha aumentado la cantidad y la El estudio que proporciona los datos para diversidad de la oferta recreativa en manos este informe se desarrolló simultáneamente de la industria del tiempo libre, apoyada por el en cinco ciudades españolas (Bilbao, Madrid, auge de la industria turística, la mayor dispo- Palma, Valencia y Vigo) durante los meses de nibilidad económica de los jóvenes, horarios Octubre a Diciembre de 1998. El objetivo de apertura, por lo menos en la práctica, más general consistía en investigar el consumo de amplios, menor control de la familia sobre las las diversas sustancias recreativas y su rela- salidas de los jóvenes y, todo ello junto con ción con las diferentes culturas juveniles en una importante cultura juvenil fundamental a cada ciudad y con la dinámica de salir de la hora de entender la redefinición de los noche. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 199

Instrumento. mente representativa, pero creemos que la La recogida de datos se realizó mediante amplitud de la muestra y el cuidado que se un cuestionario compuesto de cincuenta pre- ha tenido en su selección, nos permite trazar guntas cerradas, algunas de una sola res- con bastante exactitud el panorama del con- puesta y otras de respuestas múltiples. Este sumo de cannabis asociado a la vida recreati- instrumento incluye información relativa a las va. características sociodemográficas del entre- Los sujetos participantes en el estudio no vistado, cuestiones relativas a los hábitos de han sido seleccionados aplicando un mues- salir de noche, patrones de consumo e impli- treo aleatorio sino incidental, aunque se han cación con diferentes sustancias legales e ile- utilizado procedimientos para aumentar la gales. Adicionalmente, se incluyen cuestio- aleatorización. Se acudió directamente a los nes relativas a algunas conductas de riesgo, locales frecuentados por los grupos identifi- percepción del riesgo implícito en el consu- cados durante una fase cualitativa previa en mo de sustancias y dos escalas breves: una la que se entrevistaron una serie de personas de Búsqueda de Sensaciones y otra de Des- clave en cada ciudad, y se utilizó un método viación Social. aleatorio de selección de los individuos. Se seleccionaron varios locales nocturnos relacionados con cada uno de los ambientes o Procedimiento de análisis. grupos identificados en cada ciudad. El tama- El apartado de análisis incluye resultados ño muestral utilizado tampoco responde a cri- descriptivos de los diferentes grupos defini- terios de representatividad estadística. Por dos según la frecuencia del consumo de can- tanto, no se trata evidentemente de una nabis (frecuencias, porcentajes y estadísticos muestra representativa de los jóvenes que descriptivos básicos). Los análisis comparati- salen de marcha, aunque si de una muestra vos de estos diferentes grupos se basan en que aporta datos relevantes para un estudio los estadísticos de contraste de la Chi cua- exploratorio sobre el consumo de cannabis drado de Pearson, con el nivel de confianza entre los usuarios de diversos contextos bilateral para las variables nominales (cualita- recreativos en estas ciudades españolas. tivas). Para la comparación de estos grupos en variables cuantitativas se utilizó el análisis En la fase cualitativa previa del estudio se univariado de varianza con las pruebas de han identificado cuatro tipologías de jóvenes mínimas diferencias significativas para los que no se excluyen unas de otras pero que contrastes post-hoc. Finalmente se utilizó un responden a espacios sociales en parte dis- análisis Cluster para agrupar a los consumido- tintos. Estos cuatro grupos no serían repre- res habituales de cannabis en dos grupos, en sentativos de todos los grupos que salen de función de que fuesen o no policonsumido- noche, pero si creemos que representarían res de otras sustancias ilegales además del una mayoría sociológica importante. Para cannabis. Los análisis estadísticos han sido identificar estos cuatro subgrupos se tuvo en realizados con el paquete estadístico SPSS cuenta criterios como edad, estilos musicales (v. 7.5.). y formas de divertirse. Uno de los subgrupos se diferencia de los demás claramente por el criterio de la edad. Se trataría de los más Muestra. jóvenes, es decir los adolescentes, que com- La población diana del estudio está forma- parten espacios hasta cierto punto diferencia- da por aquellos individuos que participan de dos en cada ciudad. Otro subgrupo es el de la vida de noche de las cinco ciudades men- los jóvenes, que se refiere a un grupo de cionadas. Es decir, todos los usuarios de loca- mayor edad que el anterior, sin distintivos les nocturnos y lugares de ocio relacionados sociales o sociológicos remarcables, y que con la noche y la diversión de estas 5 ciuda- por tanto habrían sido reclutados para la des. No se trata de una muestra estadística- encuesta en los espacios donde participan la 200 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

mayoría de jóvenes ‘normalizados’ que salen nivel medio. La tabla siguiente (tabla 1) de marcha por la noche. Otro subgrupo esco- muestra las características sociodemográfi- gido es el de los alternativos, aquellos grupos cas de la muestra. que adoptan un discurso crítico o radical, lo La media de edad de la muestra son 22,6 que les lleva a asociarse de alguna manera y años, con una desviación estándar de 5 años. a actuar en pro de alguna causa, ya sea eco- Los valores máximo y mínimo del rango de lógica, social o cultural. En el trabajo de edades son de 13 y 40 años respectivamente. observación participante también se ha detectado que es entre los alternativos donde también se promueve y se elabora la cultura del cannabis. Un cuarto grupo es el de RESULTADOS los ‘afters’, es decir jóvenes reclutados en los locales denominados ‘after’, es decir, los que La primera característica a destacar de la siguen de marcha después de altas horas de muestra es que se trata de un grupo com- la madrugada, cuando una buena parte de los puesto por niveles relativamente altos en jóvenes se han retirado ya a descansar. cuanto al nivel de estudios y estatus socioe- En total, la muestra está formada por 1341 conómico familiar, si se compara con mues- sujetos. De estos, 360 fueron entrevistados tras representativas de la población general en Palma de Mallorca, 256 en Valencia, 245 juvenil. Aunque se podría tratar de un sesgo en Vigo y. 240 en Madrid y Bilbao. muestral, el hecho de que las mismas carac- El prototipo de entrevistado es un varón de terísticas las encontramos en los otros estu- 23 años, soltero, que cursa o ha completado dios de Irefrea realizados en otras ciudades estudios en la universidad, que vive con sus europeas, donde los subgrupos se han elegi- familiares de estatus socioeconómico de do siguiendo otros criterios, así como la infor- Tabla 1: Características sociodemográficas de la muestra VARIABLE GRUPO FRECUENCIA n PORCENTAJE % SEXO Hombres 816 61 Mujeres 524 39 ESTADO CIVIL Soltero(a) 1231 92 Casado(a) / pareja 81 6 Separado(a) Divorciado(a) Viudo(a) 28 2 ESTUDIOS Primarios 179 13 Secundarios 579 43 Superiores 582 44 OCUPACIÓN Estudia 551 41 Estudia y Trabaja 251 19 Trabaja 462 35 Parado 37 3 Otros (S. Militar, ..) 40 3 CONVIVENCIA Familia de origen 1028 77 Pareja 87 7 Amigos 85 6 Solo 111 8 Otros 29 2 ESTATUS FAMILIAR Medio - Alto / Alto 451 34 Medio 731 55 Medio - Bajo / Bajo 159 12 Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 201

mación recogida en la parte cualitativa del sustancia más de un día por semana o diaria- estudio, nos llevan a pensar que el salir con mente. Este grupo lo componen 428 indivi- frecuencia los fines de semana exige un duos (32,1%). buen nivel económico. Clasificación de los consumidores habi- 1. Clasificación y definición de los grupos tuales de cannabis en “Puros” y “Policon- de consumidores de cannabis. sumidores” . Procedemos a describir diversos grupos de Como vemos el porcentaje de consumido- consumidores de cannabis en los ambientes res habituales de cannabis (personas que recreativos en función de su frecuencia de consumen más de una vez por semana o consumo, pues es lógico pensar que existi- incluso que hacen un consumo diario), es rán características diferenciales en función bastante elevado entre las personas de nues- del tipo de consumo. tra muestra que suelen salir de marcha los fines de semana. Consideramos importante introducir una clasificación basada en si dicho Las frecuencias de consumo de cannabis. consumo habitual de cannabis formaba parte Un individuo que no ha probado el canna- de un policonsumo junto con otras drogas ile- bis será considerado en adelante como gales o, por el contrario, podíamos considerar miembro del grupo denominado “Nunca que dicho consumo de cannabis era más consumidor” de cannabis. Hay 281 sujetos exclusivo. Podríamos haber incluido para pro- en que afirman no haber probado nunca el ceder a dicha clasificación a introducir otras cannabis (el 21,1%). variables como por ejemplo si el cannabis era De los que han consumido cannabis algu- su droga preferida, pero optamos por unos na vez, algunos ya no lo consumen actual- criterios más amplios para respetar esta mente. Estos pueden ser consumidores implantación tan general del consumo entre experimentales de cannabis (que consumie- los jóvenes que salen los fines de semana. ron puntualmente una o varias veces) que Se ha aplicado un procedimiento de agru- probaron la sustancia pero no siguieron con- pación (análisis Cluster) para formar dos gru- sumiendo, o bien se trata de ex-consumido- pos dentro de los consumidores habituales res (personas que llegaron a hacer un cierto de cannabis. Las variables utilizadas en ese uso y que actualmente no consumen canna- análisis Cluster han sido la frecuencia de con- bis). Por tanto, éste es un grupo mixto en el sumo de las siguientes sustancias ilegales: que caben tanto consumidores experimenta- anfetaminas, cocaína, éxtasis y LSD. El resul- les como verdaderos ex-consumidores y que tado del análisis de agrupación, después de será denominado en el informe como “Absti- eliminar unos pocos sujetos sin información nente” Este grupo mixto está formado por . en alguna variable, es el siguiente: 240 sujetos en total (18%). 1. El primer grupo, denominado ‘puro’, está Consumidor “Ocasional” de cannabis es formado por 289 sujetos y se agrupa en aquel que consume esta sustancia desde torno a un “centro” definido por un indivi- menos de 12 veces al año hasta una vez al duo que consume cannabis habitualmente mes. En la muestra hay 179 individuos que y que no consume anfetaminas, cocaína, pertenecen a esta categoría (13,4%). éxtasis ni LSD. El grupo “Recreativo” esta formado por 2. El segundo grupo, que denominamos ‘poli- los que consumen cannabis desde más de consumidor’, está formado por los 133 una vez al mes hasta una vez por semana, y sujetos restantes, y son individuos que, son 205 individuos (15,4%). además de consumir cannabis habitual- Finalmente, denominamos consumidor mente consume al menos esporádicamen- “Habitual” de cannabis a quien consume la te anfetaminas, cocaína, éxtasis y LSD. 202 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

Como veremos más adelante se trata de con sus familias de origen, de nivel medio, dos grupos que, aún siendo ambos consu- que han controlado poco o nada sus hábitos midores habituales de cannabis, presentan recreativos. Se iniciaron en el cannabis en características propias y diferenciadas en promedio casi a los 16 años. algunos aspectos. Consumidores habituales de cannabis Son mayoritariamente varones con una Características sociodemográficas de los edad promedio cercana a los 24 años, solte- diferentes grupos de consumidores de can- ros y conviven con sus familiares. La ocupa- nabis. ción está distribuida de modo similar entre Grupo “nunca consumidor” . las actividades de formación, laborales o mix- El prototipo de sujeto que no ha llegado a tas, aunque es más frecuente que trabajen probar el cannabis es una mujer de 21 años, de modo temporal o permanente. Se consi- soltera, que actualmente cursa estudios supe- deran estudiantes “regulares” y proceden de , riores y se considera una buena estudiante. familias de nivel medio que han ejercido un Vive con su familia, que tiene un estatus control escaso o nulo sobre sus hábitos socioeconómico medio y ha ejercido general- recreativos. Se iniciaron en el cannabis a los mente un control moderado (entre escaso y 15,2 años como edad promedio, es decir, notable) sobre sus hábitos recreativos. antes que todos los demás grupos. Grupo “abstinente” (consumidores experi- No hay diferencias significativas entre los mentales y algunos ex - consumidores). consumidores habituales que hemos denomi- Este grupo está representado típicamente nado “puros” y los “policonsumidores” en por un varón de 23 años, soltero, con estu- cuanto al género, estado civil, ocupación, con- dios superiores que actualmente cursa y se vivencia, estatus socioeconómico familiar o considera un estudiante “regular” o medio. control familiar percibido sobre los hábitos Vive con la familia de origen, de nivel medio y recreativos. No obstante los consumidores que ha ejercido un control moderado (entre habituales “puros” tienen un nivel de estudios escaso y notable) sobre sus hábitos recreati- significativamente más elevado, con mayor vos. Se iniciaron en el uso del cannabis a los porcentaje de estudios superiores, y se consi- 16,6 años como edad promedio. deran también con una frecuencia significati- Consumidores ocasionales de cannabis vamente mayor como estudiantes regulares o buenos que los policonsumidores. Tampoco El prototipo es también un varón de edad hay diferencias entre estos grupos en cuanto cercana a los 22 años, soltero, que cursa estudios superiores en los que se considera a la edad, sin embargo los “policonsumido- un estudiante “regular” Vive con su familia de . res” se iniciaron en promedio en el consumo estatus medio que también ha ejercido un de cannabis a edades significativamente más control moderado (entre escaso y notable) tempranas que los “puros” (14,8 años versus sobre sus hábitos recreativos. Este grupo se 15,5 años respectivamente). inició en el consumo de cannabis a los 16,5 La tabla 2 resume la distribución de estas años como promedio. variables sociodemográficas e históricas en el Consumidores recreativos de cannabis. total de la muestra y en los grupos por separado. Son mayoritariamente varones con un promedio de 22 años de edad y solteros. El nivel Algunas de estas variables descriptivas educativo más frecuente son los estudios presentan distribuciones diferentes en los secundarios, y son más los que actualmente grupos específicos (ver tabla 3). El análisis de siguen estudiando, actividad en la cual se las tablas de contingencia (Crosstabs) con los consideran más frecuentemente como estu- estadísticos de contraste basados en la Ji diantes “regulares” Viven mayoritariamente . cuadrado muestra los siguientes efectos: Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 203

Tabla nº 2: Características sociodemográficas e históricas de la muestra y de los diferentes grupos definidos según el consumo de cannabis VARIABLE NC A CO CR CH TOTAL EDAD: Media 21,3 23,1 21,6 22 23,8 22,6 D.E. 4,3 5,1 4,5 4,9 5,4 5 SEXO: Hombres 47% 57,5% 56,4% 66,2% 71,3% 60,9% Mujeres 53% 42,5% 43,6% 33,8% 28,7% 39,1% E. CIVIL: Solteros/as 95,4% 91,3% 95% 93,1% 88% 91,9% Otros 4,6% 8,7% 5% 6,9% 12% 8,1% ESTUDIOS: Primarios 7,5% 15% 8,4% 11,7% 18,7% 13,4% Secundarios 42,7% 39,2% 43,6% 49,8% 43,1% 43,2% Superiores 49,8% 45,8% 48% 38,5% 28,3% 43,4% ESTUDIOS (Autovaloración) Bueno/a 53,4% 42,5% 36,9% 33,3% 29,9% 38,6% Regular 35,6% 43,3% 48,6% 48% 43,2% 43,1% Malo/a 11% 14,2% 14,5% 18,6% 26,9% 18,4% OCUPACIÓN Estudios 55,2% 37 ,9% 50,3% 43,9% 27 ,6% 41,1% Trabajo 26,3% 40,1% 20,7% 32,7% 43,7% 34,5% Mixta 15,7% 16,3% 25,7% 18,5% 19,6% 18,7% Otras 2,9% 5,9% 3,4% 4,9% 9,1% 5,7% CONVIVENCIA Familia 86,8% 78,8% 84,8% 77,6% 65% 76,7% Pareja 3,2% 9,2% 4,5% 5,4% 8,6% 6,5% Otros 10% 12,1% 10,7% 16,1% 23,9% 16,8% STATUS FAMILIAR Medio - Alto / Alto 36,3% 28,8% 40,2% 37,1% 30,4% 33,6% Medio 58,4% 61,7% 48,6% 51,7% 51,6% 54,5% Medio - Bajo / Bajo 5,3% 9,6% 11,2% 11,2% 18% 11,9% CONTROL FAMILIAR Nulo 17,8% 24,7% 21,5% 23,9% 31,6% 24,9% Bajo 43,8% 38,9% 47 ,5% 51,2% 46,4% 45,3% Notable 32,4% 31,8% 26% 21,5% 18,5% 25,2% Excesivo 6% 4,6% 5,1% 3,4% 3,5% 4,5% Sujetos (N) 281 240 179 205 428 1341 NC = “Nunca Consumidor”; A= Abstinentes (Antiguos consumidores experimentales y ex - consumidores); CO = Consumidores Ocasionales; CR = Consumidores Recreativos; CH = Consumidores Habituales; D.E. = Desviación Estándar. Todas las variables descriptivas “cualitati- que los ahora Abstinentes (los que hicieron vas” se distribuyen de modo estadísticamen- en el pasado algún consumo experimental o te diferente entre los grupos específicos, con mayor frecuencia) y los Consumidores como se observa en la tabla siguiente. habituales (diferencias mínimas significativas Asimismo, la edad también se distribuye al nivel .05). de modo diferente entre estos grupos: F = Finalmente, la edad de inicio en el consumo 14,8 (4 g.l.; p = .001). Los No consumidores, de cannabis también es significativamente Ocasionales y Recreativos son más jóvenes diferente en los diferentes grupos de consumi- 204 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

Tabla nº 3: Características sociodemográficas y diferentes niveles de consumo de cannabis: indicadores de contraste VARIABLE JI CUADRADO g.l. P (CONTRASTE BILATERAL) SEXO 47,2 4 .001 E. CIVIL 16,6 4 .002 ESTUDIOS Nivel 35,6 8 .001 Autovaloración 61,8 8 .001 OCUPACIÓN 100,9 12 .001 CONVIVENCIA 63,4 8 .001 STATUS FAMILIAR 36,6 8 .001 CONTROL FAMILIAR 40,3 12 .001 dores (F = 23,6; 3 g.l.; p = .001). Los Abstinen- forma muy amplia y suponemos que con un tes (consumidores experimentales y ex - con- cierto solapamiento entre ellos. Pensamos sumidores) y los consumidores ocasionales se que a través de ellos se refleja con cierta pre- iniciaron en el cannabis a edades significativa- cisión la realidad de los jóvenes que salen de mente más tardías que los consumidores marcha. recreativos y habituales. Asimismo, los consu- Alguna de las conclusiones son: midores recreativos se iniciaron más significa- 1. Los nunca consumidores de cannabis son tivamente más tarde que los consumidores principalmente jóvenes ‘normalizados’ o ocasionales. En resumen, la edad de inicio se ‘adolescentes’ (42% y 40% respectivamen- encuentra negativa y significativamente corre- te). lacionada con la frecuencia del consumo de 2. Los sujetos abstinentes (consumidores cannabis: a edad más temprana de inicio con experimentales y ex consumidores) son el cannabis corresponde mayor frecuencia más frecuentemente jóvenes ‘normaliza- actual de consumo de esta sustancia. dos’ o ‘adolescentes’ (25% y 40% respec- Vamos a completar esta información tivamente). haciendo referencia a la relación entre el 3. Lo mismo ocurre con los consumidores grupo de procedencia la muestra y cada uno ocasionales, que son ‘normalizados’ (36%) de los grupos de consumo de cannabis exis- o muy jóvenes (32%). tentes (ver tabla nº 4). Recordemos que se 4. Los consumidores recreativos de cannabis eligieron cuatro subgrupos en cada ciudad son más frecuentemente ‘adolescentes’ que denominamos ‘adolescentes’, ‘jóvenes’, (33%) y de modo semejante y relativamen- ‘after’ y ‘alternativos’. Son, como hemos te equilibrado ‘normalizados’ (24%), comentado, grandes grupos definidos de una ‘afters’ (21%) y ‘alternativos’ (22%). Tabla nº 4: Relación entre la frecuencia de consumo de cannabis y la procedencia de la muestra GRUPO (% dentro de cada grupo en los diferentes niveles de consumo) CONSUMO CANNABIS ADOLESCENTES NORMATIVO AFTER ALTERNATIVO TOTAL Nunca consumidor 118; (31,5%) 113; (29%) 27; (8,8%) 23; (8,8%) 281 (21,1%) Abstinente 59 (15,7%) 95 (24,4%) 45 (16,6%) 41 (15,8%) 240 (18%) Consumidor ocasional 57; (15,2%) 64; (16,4%) 31; (10,1%) 27; (10,4%) 179 (13,4%) Consumidor recreativo 68; (18,1%) 50; (12,8%) 43; (14%) 44; (16,9%) 205 (15,4%) Consumidor habitual 73; (19,5%) 68; (17,4%) 162; (48,1%) 125; (32,1%) 428 (32,1%) Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 205

5. Los que consumen habitualmente cannabis está significativamente relacionada con la son con mayor probabilidad ‘afters’ (38%), percepción del control parental sobre los o ‘alternativos’ (29%). Los ‘adolescentes’ y hábitos de “salir de marcha” . ‘normalizados’ son más raros en este grupo • Finalmente, la edad de inicio está significa- (17,1% y 15,9% respectivamente). tivamente relacionada con la frecuencia actual del consumo de cannabis: los que 2. Iniciación, mantenimiento, dependencia han consumido pero ya no lo hacen o que y abandono del uso del cannabis. fueron consumidores experimentales son los que se iniciaron más tarde (16,6 años), La edad de inicio en el uso de las diferentes con diferencias significativas respecto a los sustancias nos proporciona información sobre consumidores recreativos (16 años) y habi- los procesos de iniciación en el consumo, tuales (15,2 años). Las diferencias entre los indicando cómo el uso de algunas sustancias consumidores ocasionales (16,5 años) y antecede o sigue al uso de otras. Si incluimos los consumidores recreativos o habituales la información relativa al inicio en el cannabis también son estadísticamente significati- dentro de la iniciación al uso de otras drogas, vas, así como también lo son las diferen- esto proporciona una visión histórica del uso cias entre los consumidores recreativos y del cannabis en la historia de consumo de habituales. drogas en diferentes individuos y grupos. La iniciación es en términos generales más temprana en el alcohol y tabaco, producién- Iniciación en el cannabis y las drogas lega- dose en promedio antes de los 15 años. A los les (alcohol y tabaco): 16 (en promedio, en general entre los 13,5 y El gráfico nº 1 ilustra mediante un diagra- 18,5 años) se han iniciado en el cannabis ma de árbol las vías y edades (en valor quienes lo hayan hecho. Los que se inician en medio) de iniciación en el uso del cannabis, y el uso de otras sustancias ilegales lo hacen su relación con la iniciación con las drogas (en términos de valor promedio) casi a los 18 legales (alcohol y tabaco). Existen tres posibi- años (LSD y anfetaminas), o bien posterior- lidades principales (donde se sitúan la mayo- mente (en otras sustancias ilegales: éxtasis, ría de los sujetos). opiáceos, hongos, tranquilizantes). 1. La mayoría de los individuos de la muestra La edad de inicio en el consumo de canna- que han consumido alguna vez cannabis, bis muestra asociación con determinadas ya habían consumido alcohol y/o tabaco variables sociodemográficas e históricas del antes de iniciarse en esta sustancia. Esto individuo: demuestra que el consumo de cannabis se • Se inician en el uso de cannabis a edades inicia muy frecuentemente en una fase ligera y significativamente más tempranas posterior al uso de alcohol y tabaco, y que los varones: (15,8 vs. 16,1 años). a menudo existe cierto “lapso temporal” • Los individuos que se autovaloran como entre uno y otro. malos estudiantes se inician en el uso del 2. La segunda posibilidad la representa un cannabis a edades significativamente más grupo significativo de individuos que han tempranas (15 años) que los regulares (16 empezado a consumir cannabis a la misma años) o buenos (16,2). Las diferencias edad a la que se iniciaron con el alcohol o entre estos últimos no son significativas. el tabaco, por lo que no podemos determi- • También se inician más temprano en el uso nar qué sustancia precedió a la otra. del cannabis los que proceden de familias 3. En la parte derecha del gráfico también se de estatus económico bajo o medio - bajo observa un grupo significativo de individuos (15,2 años) que los que proceden de fami- que han consumido alcohol y/o tabaco y lias con estatus medio (16 años) o alto o que no han llegado a consumir cannabis. medio - alto (16 años). La edad de inicio no Esto indica también la existencia de un cier- 206 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

Gráfico 1. Alcohol y tabaco en las vías hacia el cannabis. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 207

to “escalón” entre los procesos del inicio inician antes en el cannabis que en el tabaco en el uso de sustancias legales y cannabis. se inician en ambas sustancias a edades pro- 4. Finalmente, se observa que son muy pocos medio más tardías que los otros dos grupos. los sujetos que se iniciaron en el uso del Sin embargo, el hecho de iniciarse antes con cannabis sin haber probado previamente ni el tabaco o el cannabis no muestra asocia- a la misma edad alcohol ni tabaco. Se ción estadística alguna con la frecuencia observa también que son también muy actual del consumo de cannabis, al contrario pocos quienes consumen más temprana- de lo que ocurría con el alcohol. mente cannabis que alcohol o tabaco. Finalmente, en el gráfico también se obser- El gráfico muestra que los diferentes pro- va que los que han consumido alcohol pero cesos o vías para iniciarse en el uso de can- no cannabis se iniciaron con el alcohol a eda- nabis también muestran algunas peculiarida- des más tardías que los que si consumieron des en la edad de inicio en esta sustancia. Es alguna vez cannabis. Lo mismo ocurre con el decir, parecen existir dos grupos o patrones tabaco salvo en un pequeño grupo: los que importantes en la iniciación en el alcohol y han consumido tabaco pero no cannabis se cannabis: iniciaron con el tabaco a edades más tardías que los que si han consumido cannabis, salvo 1. Los que se inician antes en el alcohol que si han consumido antes cannabis que tabaco. en el cannabis lo hacen en promedio casi dos años y medio antes en el alcohol que en el cannabis. Iniciación en otras drogas ilegales, el 2. Quienes se inician a la vez en ambas ini- cannabis y las drogas legales (alcohol cian el consumo de cannabis a edades y tabaco): más tempranas que los anteriores, mien- A continuación se muestra la relación tras que se inician algo más tarde con el entre la iniciación en el uso de drogas legales alcohol. (alcohol y tabaco) y el cannabis con la inicia- Los que se iniciaron en el cannabis a la ción en el uso de otras drogas ilegales. Se misma edad que con el alcohol tienen más considera que un individuo ha llegado a con- probabilidad de llegar a consumir habitual- sumir alguna otra sustancia ilegal cuando ha mente cannabis que los que se iniciaron antes consumido alguna vez una o más de las con el alcohol (50% vs. 38%). Esta diferencia siguientes sustancias: anfetaminas, éxtasis, es aún mayor respecto a los que se iniciaron LSD, cocaína, hongos o heroína / opiáceos. El con el cannabis antes que con el alcohol, que gráfico nº 2 ilustra mediante un diagrama las llegan a ser consumidores habituales de can- vías de iniciación en el uso otras drogas ilega- nabis en un 57% de los casos). La asociación les diferentes del cannabis. entre la secuencia de iniciación alcohol - can- Como en el caso anterior, el diagrama nabis y frecuencia actual de consumo de can- muestra que haber probado alguna sustancia nabis es estadísticamente significativa (p = ilegal diferente del cannabis implica casi siem- ,001). A una coincidencia o anticipación del pre haber consumido anteriormente o a la cannabis respecto al alcohol corresponde misma edad otra sustancia, bien una sustan- mayor consumo actual de esta sustancia. cia legal (alcohol o tabaco), cannabis o ambas. Algo semejante ocurre con el tabaco y el La parte derecha del diagrama también cannabis: quienes se inician antes con el muestra que el hecho de haber llegado a con- tabaco que con el cannabis se inician con el sumir una sustancia legal o cannabis no impli- cannabis dos años más tarde en promedio ca necesariamente llegar a probar otra sus- que en el tabaco. Los que se inician en el tancia ilegal. De nuevo se observa un “salto” mismo año con el tabaco y cannabis se ini- cualitativo o escalada desde el uso del tabaco cian en el cannabis a edades más tempranas o alcohol y cannabis hacia el uso de estas que los anteriores, mientras que los que se otras sustancias ilegales diferentes. 208 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

Gráfico 2. Vías hacia otras sustancias ilegales. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 209

El gráfico también representa a los diferen- Variables sociodemográficas asociadas a tes sectores de la muestra que han llegado a la “iniciación” en el uso del cannabis. consumir alcohol y tabaco, cannabis y otras A continuación se estudian algunos facto- drogas ilegales. Generalmente el uso de estos res históricos y sociodemográficos asociados tres tipos de sustancias se inicia en edades a la iniciación o no iniciación en el consumo diferentes en estos grupos específicos: del cannabis. Se compara la distribución de 1. Los que no consumieron ninguna droga ile- estas variables entre los que no han llegado a gal y han consumido alguna vez alcohol o probar el cannabis y los demás que sí lo han tabaco se iniciaron en estas sustancias a probado alguna vez. Las variables sociodemo- edades más tardías que los que si han lle- gráficas e históricas estudiadas (ver tabla 5) gado a probar alguna droga ilegal diferente como factores asociados a la iniciación en el del cannabis. consumo de cannabis son: sexo, nivel de 2. Los que no han consumido nunca drogas estudios alcanzado, autovaloración como ilegales y han consumido alguna vez canna- estudiante, estatus socioeconómico de la bis y drogas legales se iniciaron en estas familia de origen y control percibido de los tres sustancias a edades más tardías que lo padres sobre los hábitos recreativos durante hallado en el total de la muestra y a edades la adolescencia. más tempranas que los que han probado La tabla 5 muestra la distribución de las alguna otra ilegal y que solamente habían variables estudiadas entre los que han proba- consumido alguna vez drogas legales, aun- do y los que no han llegado a probar el canna- que a edades más tardías que los que si bis, y los estadísticos de contraste basados en habían consumido alguna droga ilegal. la ji cuadrado. La tabla muestra que, en nues- 3. Los que llegaron a probar alguna droga ile- tra muestra, el hecho de haber probado el can- gal se iniciaron en el cannabis a edades nabis es más bien la norma que una excep- más tempranas que los que no han llegado ción. Este hecho se observa en los diferentes a hacerlo. grupos definidos en función del género, nivel Tabla nº 5: Iniciación en el cannabis y variables sociodemográficas VARIABLE HAN PROBADO NO HAN PROBADO CONTRASTE SEXO χ = 29,8 (1 g.l.) 2 Hombres (811; 61%) 679 (83,7%) 132 (16,3%) p= ,000 (bilateral) Mujeres (521; 39%) 371 (71,2%) 150 (28,8%) ESTUDIOS χ2 = 12,7 (1 g.l.) Primarios (176; 13,2%) 155 (88%) 21 (12%) p= ,002 (bilateral) Secundarios (578; 43,4%) 458 (79%) 120 (21%) Superiores (578; 43,4%) 437 (75,6%) 141 (24,4%) AUTOVALORACIÓN χ2 = 36 (2 g.l.) Buen estudiante (514; 38,6%) 363 (70,6%) 151 (29,4%) p= ,000 (bilateral) Estudiante regular (574; 43%) 474 (82,6%) 100 (17,4%) Mal estudiante (244; 18,3%) 213 (87,3%) 31 (12,7%) STATUS FAMILIAR χ2 = 14,6 (2 g.l.) Medio-alto / Alto: 449 (33,7%) 347 (77%) 102 (23%) p= ,001 (bilateral) Medio: 726 (54,5%) 561 (77%) 165 (23%) Medio-bajo / Bajo: 158 (11,9%) 143 (90,5%) 15 (9,5%) CONTROL FAMILIAR χ2 = 16,5 (3 g.l.) Nulo (331; 25%) 281 (85%) 50 (15,1%) p= ,001 (bilateral) Escaso (603; 45,4%) 479 (79%) 124 (21%) Bastante (336; 25,3%) 245 (73%) 91 (27%) Excesivo (59; 4,4%) 42 (71%) 17 (29%) 210 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

de estudios, la valoración que el sujeto hace El porcentaje de sujetos que han abandona- de su propio rendimiento como estudiante, el do el consumo de cannabis es significativa- estatus económico de la familia de origen y el mente más bajo que el porcentaje de sujetos grado de control percibido procedente de los que han cesado de consumir otras drogas ile- padres sobre los hábitos recreativos de los gales como las anfetaminas y el LSD, y tam- sujetos durante los fines de semana. bién menor que el porcentaje de sujetos que Dentro de la norma de probar el cannabis, han cesado de consumir cocaína y éxtasis. Por se observa que la frecuencia de esta conduc- tanto, parece que en nuestra muestra el con- ta está significativamente relacionada con sumo de cannabis es el que más perdura una todas las variables representadas en la tabla. vez que se ha iniciado, entre las principales dro- El hecho de haber llegado a probar el canna- gas ilegales. Así pues, parece que el hecho de bis es estadísticamente más frecuente en los probar el cannabis implica una elevada probabi- varones, entre los que tienen niveles educati- lidad de seguir consumiendo esta sustancia. vos más bajos, los que consideran que han La tabla 7 muestra la distribución de las sido peores estudiante, entre quienes proce- variables sociodemográficas e históricas den de familias con estatus económico estudiadas entre los que han dejado de con- medio - bajo o bajo, y en quienes proceden sumir cannabis tras haberlo probado o consu- de familias que no han ejercido ningún con- mido y los que siguen consumiendo canna- trol en los hábitos de “salir de marcha” . bis, y los estadísticos de contraste basados en la ji cuadrado. Mantenimiento y abandono del consumo Como puede observarse, aunque dejar de de cannabis. consumir cannabis una vez probado resulta relativamente poco frecuente en todos los Una vez iniciado el consumo de cannabis, grupos definidos según estas variables, resul- algunos sujetos dejaron de consumir esta ta ligera y significativamente más frecuente sustancia, tras un grado variable de implica- entre las mujeres, quienes se perciben como ción con este consumo (consumidores buenos estudiantes, que proceden de fami- “experimentales” y algunos verdaderos ex - lias de clase media que han ejercido mayor consumidores). control sobre los hábitos recreativos de sus La tabla 6 muestra los porcentajes de suje- hijos. tos que han dejado de consumir las sustancias más frecuentemente consumidas, tras haberlas consumido alguna vez. Se observa Indicadores de abuso o dependencia del que el cannabis se encuentra situado entre cannabis las drogas legales (alcohol y tabaco) y otras “La dificultad de rebajar o eliminar el con- drogas ilegales. Aproximadamente uno de sumo de cannabis es un fenómeno real que cada cuatro sujetos que han probado el can- sin embargo ha recibido sorprendentemente nabis actualmente ha dejado de consumirlo. poca atención hasta hace poco” (Farrel, Tabla nº 6: Porcentaje de sujetos que han dejado de consumir las diferentes sustancias tras haberlas probado SUSTANCIA PROBARON DEJARON DE CONSUMIR % DE INTERRUPCIÓN ALCOHOL 1318 45 3 TABACO 1143 155 14 CANNABIS 1052 240 23 COCAÍNA 595 201 34 LSD 541 322 60 ÉXTASIS 521 200 38 ANFETAMINAS 410 244 60 Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 211

Tabla nº 7: Dejar de consumir cannabis y variables sociodemográficas VARIABLE HAN DEJADO NO HAN DEJADO CONTRASTE DE CONSUMIR (%) DE CONSUMIR (%) SEXO χ2 = 6,9 (1 g.l.) Hombres 20 80 p= ,009 (bilateral) Mujeres 27 73 ESTUDIOS χ2 = 2,7 (1 g.l.) Primarios 23 77 p= ,26 (bilateral) Secundarios 21 79 Superiores 25 75 AUTOVALORACIÓN χ2 = 11,5 (2 g.l.) Buen estudiante 28 72 p= ,003 (bilateral) Estudiante regular 22 78 Mal estudiante 16 84 ESTATUS FAMILIAR χ2 = 9,3 (2 g.l.) Medio - alto / Alto 20 80 p= ,009 (bilateral) Medio 26 74 Medio - bajo / Bajo 16 84 CONTROL FAMILIAR χ2 = 13,4 (3 g.l.) Nulo 21 79 p= ,004 (bilateral) Escaso 19 81 Bastante 31 69 Excesivo 26 74 1999). Esto forma parte de un gran debate Dificultad en poder dejar de tomar canna- acerca de si el cannabis es una droga adictiva bis. y existen muchos intereses creados en un La sustancia señalada como la que resulta sentido y en el otro, pues de ello se cree que más difícil dejar de tomar en nuestra muestra puede depender su situación legal. No es el es el alcohol (45% de los sujetos), seguida del objetivo del presente estudio si existe un cua- tabaco (31%). Tras estas dos sustancias lega- dro de abstinencia derivado del cese en el les se sitúa el cannabis (la sustancia más difícil uso del cannabis o bien una discusión sobre de dejar de tomar para un 16% de los entre- el tipo de dependencia que crea esta droga. vistados). Muy por debajo se sitúan otras sus- Pero, si se puede constatar con los datos distancias ilegales como la cocaína (3,5%), éxta- ponibles en el presente estudio que el consu- sis (2,1%) o LSD (1,3%). Otros entrevistados mo habitual o diario es muy frecuente entre señalan el cannabis como la segunda sustan- los usuarios de cannabis, hecho que sólo se cia que les costaría dejar de tomar, y de estos, suele dar con pocas drogas recreativas a casi en su totalidad (96%) señalaban el alcohol excepción del tabaco, pues encontramos o el tabaco como las sustancias que les resul- cada vez menos consumidores diarios de taban más difíciles de dejar de tomar que el alcohol. En el caso del tabaco nos explicamos cannabis. Finalmente, otros señalan el canna- estos consumos diarios por su elevada capa- bis como la tercera en dificultad, casi todos cidad adictiva, que no es el caso del tetrahi- ellos (cerca del 90%) señala el alcohol y taba- drocannbinol, pero alguna explicación habrá co como más difíciles de dejar en primer y que encontrar sobre este consumo tan fre- segundo lugar. Así pues, el cannabis resulta cuentemente habitual. A continuación siguen ser claramente la sustancia ilegal más difícil de otros datos que apuntan en esta misma dejar de tomar para los entrevistados. dirección, es decir, dificultades para abando- En resumen, tenemos 259 sujetos sin nar el uso de cannabis. información en esta variable, 661 sujetos 212 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

(61,1%) que no muestran dificultad por dejar sustancias ilegales. Para ello se compara la de consumir cannabis (independientemente “dificultad relativa” informada por los entre- de que hayan sido o sean o no sean consumi- vistados que consumen al menos ocasional- dores de esta sustancia), 75 sujetos (6,9%) mente las dos sustancias (por ejemplo canna- con un grado de dificultad mínimo par aban- bis y cocaína; cannabis y tabaco). La donar su consumo (es decir, en tercer lugar siguiente tabla muestra, en cada fila, el por- tras otras sustancias generalmente legales), centaje de sujetos que señala mayor dificul- 176 sujetos (16,3%) con una dependencia o tad relativa para dejar de tomar cannabis o la grado de dificultad en abandonar el consumo otra sustancia incluida en cada fila, teniendo de esta sustancia por detrás de otras, gene- en cuenta que consumen al menos ocasio- ralmente legales, y 170 sujetos (15,7%) con nalmente las dos sustancias. la máxima dificultad para dejar el cannabis. En la tabla 8 se observa que, cuando un Debemos interpretar estos resultados sujeto consume cannabis y otra sustancia teniendo en cuenta que se trata de una orde- legal (alcohol o tabaco), ésta última resulta nación relativa de dificultad según la subjetivi- más difícil de dejar de tomar que el cannabis. dad del sujeto, esto significa, entre otras Sin embargo, cuando se trata de sujetos policonsumidores de cannabis y otra sustancia cosas, que: (a) una sustancia ordenada en ter- ilegal (cocaína, anfetaminas, etc.), el cannabis cer orden puede ser muy difícil de dejar para no solamente resulta más difícil de dejar que el sujeto, eso solo significa que las otras dos esta otra sustancia ilegal, sino que también son aún más difíciles, no que la tercera no lo resulta casi tan difícil de dejar como el alco- sea en absoluto; (b) al contrario, una sustancia hol y el tabaco, y en ocasiones más difícil puede aparecer como la primera en dificultad incluso de abandonar que el tabaco. Sola- y al mismo tiempo el grado de dificultad sub- mente la heroína / opiáceos presenta un jetivo para dejar de tomar puede ser bajo. Por patrón donde éstos y el alcohol son conside- tanto, tenemos un indicador “relativo” de difi- rados claramente como más difíciles de dejar cultad, no un indicador cuantitativo de dificul- que el cannabis. En resumen, estos datos tad para dejar de tomar cannabis. sugieren que el cannabis puede ser una sus- A continuación se compara la dificultad tancia generadora de cierto grado de “depen- relativa de dejar de consumir cannabis y otras dencia” para los consumidores. Tabla nº8: dificultad relativa para dejar de consumir cannabis en comparación con otras sustancias, en sujetos que consumen ambas SUSTANCIAS COMPARADAS % DEL CANNABIS % OTRA SUSTANCIA Cannabis – Alcohol 18 40 Cannabis – Tabaco 18 38 Cannabis – Cocaína 22 (1) 10 Cannabis – Anfetaminas 27 (2) 3 Cannabis – Éxtasis 22 (3) 7 Cannabis – LSD 24 (4) 6 Cannabis – Opiáceos 10 (5) 25 1 El 32% señalan el alcohol, el 29% el tabaco, sustancias también consumidas. 4 El 28% señalan el alcohol, el 26% el tabaco, sustancias también consumidas. 2 El 33% señalan el alcohol, el 23% el tabaco, sustancias también consumidas. 5 El 45% señalan el alcohol, el 20% el tabaco, sustancias también consumidas. 3 El 34% señalan el alcohol, el 23% el tabaco, sustancias también consumidas. La tabla siguiente describe la sustancia o en primer lugar o en segundo, y ello de acuer- sustancias que los sujetos consideran más difí- do a su pertenencia a los diferentes grupos cil dejar de tomar, contemplándose si se elige definidos en cuanto al consumo de cannabis. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 213

Tabla nº 9: Dificultad relativa en abandonar el uso de una droga según la frecuencia del consumo de cannabis NUNCA CONSUMIDOR ABSTINENTE OCASIONAL RECREATIVO HABITUAL L C Ot. Ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. 1ª sustancia (%) 97 0 3 91 0 9 90 1 9 80 13 8 55 35 12 2ª sustancia (%) 88,6 0 11 73 7 20 53 29 19 42 46 12 38 44 18 L = legales (alcohol / tabaco): C = Cannabis; Ot. ile. = Otras ilegales. La tabla muestra que: 2. No hay asociación entre el grado de dificul- 1. Nunca consumidores, Abstinentes (consu- tad relativa para dejar de consumir canna- midores experimentales y ex - consumido- bis y el nivel de estudios alcanzado, ni con res) y consumidores ocasionales de canna- la autovaloración como estudiante. bis encuentran que las sustancias más 3. Se observa una asociación significativa difíciles de dejar de consumir son siempre entre la dificultad relativa para dejar de drogas legales (alcohol / tabaco) y ello de consumir cannabis y el nivel económico de una forma muy marcada. Casi la mitad de la familia de origen: la dificultad nula es los consumidores ocasionales encuentran más frecuente entre los del máximo nivel que la segunda sustancia más difícil de (64%) y los del nivel medio (62%) que dejar de consumir es el cannabis u otra entre las dos categorías inferiores agrupa- droga ilegal. das (50%). Como es de esperar, la dificultad máxima para dejar el cannabis es más 2. También los consumidores recreativos y frecuente entre los de nivel más bajo habituales de cannabis consideran al alco- (28%) que entre los de nivel medio hol o el tabaco como la sustancia más difí- (16,6%) o superior (10%). cil de dejar de tomar, no obstante una parte importante de los últimos el cannabis 4. También hay una asociación significativa también parece serlo. En ambos grupos, el entre la variable estudiada y el grado de cannabis resulta ser la segunda sustancia control parental percibido, en lo relativo a más difícil de abandonar. los hábitos de “salir de marcha” Se obser- . va que la dificultad máxima para dejar de Los consumidores habituales de cannabis consumir cannabis es mucho más frecuen- que son ‘policonsumidores’ consideran de un te entre los que perciben “nulo control” modo significativamente más frecuente que (32%) o “bajo control” (44%) que entre los los ‘puros’ que la droga más difícil de dejar de que perciben “bastante control” (20%) o tomar es otra ilegal (22% frente al 5%). Los control excesivo sobre sus hábitos de sali- consumidores habituales de cannabis ‘puros’ da (4%). ven más difícil que estos últimos el dejar de 5. Existe asociación significativa entre el consumir drogas legales y cannabis que los grado de dificultad para dejar el cannabis y policonsumidores. la edad de inicio en el consumo de esta Si analizamos la asociación entre las difi- sustancia: los que no señalan ningún grado cultades para dejar de tomar cannabis y las de dificultar relativa para dejar de consumir variables sociodemográficas e históricas se cannabis se iniciaron en el consumo de observa que: esa sustancia a edad más tardía (16 años) 1. Hay una asociación significativa con el que los que señalan que el cannabis es la género: es más frecuente entre las muje- sustancia más difícil de abandonar (15,4 res (69%) poder dejar de fumar marihuana años). sin ninguna dificultad que entre los hom- También se observa una asociación signifi- bres (57%). cativa entre esta dificultad y la antigüedad en 214 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

el consumo de cannabis: los que señalan una jes de sujetos en los diferentes grupos que: dificultad nula para dejar el cannabis son con- a) no han tenido problemas o no han seguido sumidores menos antiguos que los que dicen consumiendo sustancia alguna tras haber que el cannabis es la segunda o primera sus- tenido problemas asociados; b) han continua- tancia más difícil de dejar de consumir (6,7 do consumiendo cannabis tras problemas años, 7 años y 8 años respectivamente). ,7 asociados a su consumo, y c) han continuado consumiendo otras sustancias tras dichos Consumir cannabis a pesar de haber teni- problemas asociados. Son en total 98 (7,7% do problemas relacionados con su uso. del total de la muestra) los sujetos que mani- Tenemos 425 sujetos (33% del total de la fiestan haber tenido problemas con el consu- muestra) que informan de que han continua- mo de cannabis y que a pesar de ello no han do consumiendo alguna sustancia tras haber interrumpido su consumo. Desconocemos a tenido problemas derivados de dicho consu- que tipo de problemas se refieren pues la mo. La tabla siguiente describe los porcenta- encuesta no recogía tal información. Tabla nº 10: Persistir en el consumo de una droga a pesar de haber tenido problemas con ella, según la frecuencia del consumo de cannabis VARIABLE NC A CO CR CH Sin consumo “problemático” 78,2% 76,6% 72,4% 69,9% 50,4% Consumo “problemático” de cannabis 0% 2,6% 5,7% 7,1% 16,6% Consumo “problemático” de otra sustancia 21,8% 20,8% 21,8% 23% 33 NC = “Nunca Consumidor”; A= Abstinentes (Antiguos consumidores experimentales y ex - consumidores); CO = Consumidores Ocasionales; CR = Consumidores Recreativos; CH = Consumidores Habituales; En resumen, a medida que aumenta la fre- rencias en la prevalencia de problemas aso- cuencia de consumo actual de cannabis ciados al uso del cannabis ya que ambos gru- aumenta también la probabilidad de haber pos consumen habitualmente esta sustancia, mantenido algún consumo problemático de pero si asociados a otras sustancias de con- alguna sustancia, bien sea el cannabis u otra. sumo más frecuente entre los “policonsumi- La mitad de los consumidores habituales de dores”. cannabis y uno de cada tres consumidores Esta variable indicadora de abuso está sig- recreativos han mantenido algún consumo nificativamente asociada con la edad de inicio “problemático” de sustancias. Esta variable en el consumo de cannabis y con la antigüe- está asociada significativamente a la frecuen- dad de inicio en el consumo de esta sustancia del consumo de cannabis (Chi cuadrado = cia: los que no informan de ese consumo pro- 112,4; 8 g.l.; p bilateral = .001). blemático se iniciaron en el cannabis más El consumo problemático de alguna sus- tarde (16,2 años) que los que informan de tancia es estadísticamente más frecuente consumo problemático de alguna sustancia entre los consumidores habituales de canna- (15,4 años) o consumo problemático de can- bis que son ‘policonsumidores’ que en los nabis (15,1 años), sin diferencias entre estos ‘puros’, (46% versus 27%). También es estados últimos grupos. Del mismo modo, los dísticamente más frecuente el consumo pro- que no informan de consumo problemático blemático de otras drogas diferentes del can- de ninguna sustancia son consumidores nabis (29% vs. 10% respectivamente), menos antiguos de cannabis (6,7 años) que aunque no el consumo problemático de esta los que informan de consumo problemático sustancia (en torno al 17% en ambos casos). de alguna sustancia en general (7,9 años), Es decir, tal como es de esperar, no hay dife- aunque no específicamente con el cannabis. Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 215

Recibir aviso de familiares o amigos acer- ten haber recibido algún aviso de familiares o ca de un uso abusivo de cannabis. amigos acerca del consumo abusivo o proble- mático de alguna sustancia. Aproximadamen- De modo similar, algunos sujetos informan te una cuarta parte de ellos, 123 sujetos, indi- de que personas cercanas (familiares o ami- can que la droga en cuestión es el cannabis. gos) les han advertido de que estaban abu- En la tabla siguiente se describen los porcen- sando de alguna sustancia. No cabe duda tajes de sujetos de acuerdo a las diferentes que éste es un indicador totalmente subjeti- frecuencias de consumo de cannabis: a) no vo y la alarma que puede generar en un padre han recibido avisos de este tipo; b) han recibi- o madre el consumo de cannabis de un hijo do avisos relativos al abuso de cannabis, y c) depende claramente de muchas cuestiones han recibido avisos por abusar de otras sus- aleatorias. En total 489 sujetos (36,9%) admi- tancias diferentes del cannabis. Tabla nº 11: Recibir advertencias de familiares o amigos relativos al abuso de sustancias, según la frecuencia del consumo de cannabis VARIABLE NC A CO CR CH Sin avisos por abuso de sustancia alguna 86% 62% 68,2% 61,8% 47,4% Recibieron avisos por abusar del cannabis 0% 5,9% 1,7% 7,8% 21% Recibieron avisos por abusar de otra sustancia 14% 32,1% 30,2% 30,4% 31,5% NC = “Nunca Consumidor”; A= Abstinentes (Antiguos consumidores experimentales y ex - consumidores); CO = Consumidores Ocasionales; CR = Consumidores Recreativos; CH = Consumidores Habituales. Al igual que en el caso anterior, esta varia- malos estudiantes. No hay relación con el ble está asociada significativamente a la fre- estatus económico familiar ni con el control cuencia del consumo de cannabis (Chi cua- parental percibido sobre los hábitos de “salir drado = 166,6; 8 g.l.; p bilateral = .001). de marcha” . La gran mayoría de los que no consumen Finalmente, el recibir avisos de abuso de cannabis no han recibido aviso alguno por drogas en general o de cannabis en particular abusar de ninguna sustancia. Inversamente, también está significativamente asociado a la más de la mitad de los consumidores habi- edad de inicio y a la antigüedad en el consumo tuales sí han recibido algún aviso de esta de cannabis: Los que no informan de ningún naturaleza. aviso de abuso de sustancias se iniciaron en el Los avisos de abuso de sustancias en cannabis a edades más tardías que los que general no son más frecuentes entre los con- han recibido avisos por abuso de cualquier sumidores habituales de cannabis ‘policonsu- droga y que los que han recibido avisos espe- midores’ que entre los ‘puros’. Sin embargo, cíficos por abuso de cannabis en particular. entre los últimos son más frecuentes los avisos relativos al cannabis que entre los ‘poli- 3. Preferencia y popularidad del cannabis consumidores’, mientras que en estos últi- frente a otras drogas mos son más frecuentes que en aquellos los avisos relativos a otras sustancias ilegales. Droga preferida según forma de usar el El recibir avisos de abuso de cannabis o de cannabis. drogas en general es estadísticamente (aun- La siguiente tabla describe las preferencias que ligeramente) más frecuente entre los por las diferentes sustancias según los gru- varones, entre los que han alcanzado niveles pos definidos en relación con la frecuencia de primarios o secundarios más frecuentemente uso del cannabis. En total, son 261 sujetos que entre los que han alcanzado estudios que eligen en primera opción el cannabis superiores, entre los que se valoran como como la sustancia preferida. 216 Consumo y consumidores de cannabis en la vida recreativa

Tabla nº12: sustancia preferida en los diferentes niveles de consumo del cannabis NUNCA CONSUMIDOR ABSTINENTE OCASIONAL RECREATIVO HABITUAL L C Ot. Ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. 1ª elección 96% 0% 4% 76% 5% 18% 60% 17% 23% 38% 30% 32% 17% 38% 45% L = legales (alcohol / tabaco): C = Cannabis; Ot. ile. = Otras ilegales. Se observa que: van diferencias muy ligeras entre estos tres 1. A medida que aumenta la frecuencia del grupos (21,6%, 23,8% y 18,9% respectiva- uso de cannabis disminuye la preferencia mente). Las otras ilegales son más valoradas por las drogas legales y aumenta la prefe- como primera sustancia más por los de nivel rencia por el cannabis y por otras drogas primario (44,9%) que por los de estudios ilegales. medios (28,8%) y por estos más que por los de estudios superiores (22,3%). Estas dife- 2. En los consumidores recreativos las dro- rencias también se observan en lo referido a gas de primera elección son casi por igual la segunda sustancia preferida. las legales, el cannabis y otras ilegales. Las sustancias legales son más elegidas 3. En los consumidores habituales de canna- como preferidas por los que se autocalifican bis, en cambio, las drogas de primera elec- como estudiantes buenos (58,4%) y regulares ción suelen ser otras drogas ilegales y en (49%) que por los malos estudiantes (37 ,6%). segundo lugar el cannabis, mientras que En el cannabis hay muy pocas diferencias y las drogas legales son raramente las prefe- en las otras ilegales ocurre a la inversa. ridas por este grupo. Las sustancias legales son elegidas como Hay diferencias claras y estadísticamente sustancias de primera elección más frecuen- significativas entre los consumidores habitua- temente por los que proceden de familias les de cannabis que son relativamente ‘puros’ con nivel económico medio-alto o alto y los policonsumidores en cuanto a la sustan- (53,2%) o de nivel medio (50,5%) que por los cia de elección. Los primeros eligen el canna- sujetos que proceden de familias con nivel bis más frecuentemente como sustancia pre- medio-bajo o bajo (42%). El cannabis aumen- ferida que los segundos (44% frente al 24%), ta como primera sustancia desde un 17,6% mientras que los últimos eligen otras drogas en las de mayor nivel hasta el 23% en los de ilegales generalmente (67% frente al 36%). nivel intermedio y 25,3% en los de nivel más Las mujeres tienden a elegir las drogas lega- bajo. Las otras ilegales son primera elección les como primera elección mas frecuentemen- casi por igual en los de mayor nivel económi- te que los hombres (11 puntos de % de dife- co familiar (29,3%), intermedio (26,7%) e rencia), pero no hay apenas diferencias en lo inferior (32,7%). que se refiere al cannabis como primera elec- Las sustancias legales son más elegidas ción, mientras que los varones eligen otras ile- como primera sustancia por quienes afirman gales como primera sustancia más frecuente- haber sido muy o excesivamente controlados mente que las mujeres (31,6% vs. 23%). en sus “salidas de marcha” por sus padres Las drogas legales son menos valoradas (59%) que por los poco (49%) o nada contro- como primera elección por los sujetos con lados (44%). Con el cannabis ocurre lo con- estudios primarios que por los de estudios trario (14%, 18%, 23% y 23% respectiva- medios, y por estos menos que por los suje- mente). Las otras ilegales tienden a ser más tos con estudios superiores (33,5%, 47,3% y elegidas por los de “nulo control” (34%) más 58,7% respectivamente). En la valoración del que por los de escaso y excesivo (28%) o cannabis como primera sustancia se obser- bastante control (24%). Calafat, A.; Fernández, C.; Becoña, E.; Gil, E.; Juan, M.; Torres, M.A. 217

Droga “de moda” en el ambiente recreati- con menor importancia relativa las otras sus- vo del sujeto. tancias ilegales. Tenemos información de 1251 sujetos La tabla 13 describe las sustancias que acerca de cual es la droga más de moda en están más de moda en los ambientes recrea- su ambiente. Como primera sustancia, 305 tivos de los sujetos, en función de los grupos señalan el alcohol, 37 el tabaco, 427 señalan definidos en relación con el consumo de can- el cannabis, 242 la cocaína, 156 el éxtasis y nabis. Tabla nº 13: sustancia más de moda en los diferentes niveles de consumo del cannabis NUNCA CONSUMIDOR ABSTINENTE OCASIONAL RECREATIVO HABITUAL L C Ot. Ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. L C Ot. ile. Moda (%) 49,6 28,6 21,8 32,6 26,7 40,7 30,4 33,3 36,3 20,6 41,2 38,2 14,2 38,3 47,5 L = legales (alcohol / tabaco): C = C

Monografia Cannbis

0 comments

Notes on slide 1

Favorites, Groups & Events

Monografia Cannbis - Presentation Transcript