Innovazioni metodologiche di imaging funzionale

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  • Si tratta per lo più di antagonisti selettivi di D2 e sono tutti neurolettici abbiamo a disposizione numerose molecole per lo più degli antagonisti dei recettori dopaminergici spt neurolettici. Tutti questi radiof. Con tecnica pet Spt il metilspiperone ha avuto notevole impatto di ricerca per capire i danni a livello dopaminergico
  • Epidemiologica più importante ai fini della gestione del paziente
  • La diagnosi differenziale è fondamentale in quanto le varie forme di demenza presentano differenti aspetti clinici ma spt terapeutici
  • La diagnosi in vivo basata sui criteri clinici : bradicinesia, rigidità, tremore a riposo e unilateralità infatti risulta corretta solamente nell’80% dei casi e la valutazione della risposta alla somministrazione acuta di Ldopa mostra un valore predittivo positivo dell’80-90% dei casi con circa 40% di falsi negativi nelle forme iniziali del parkinson
  • Innovazioni metodologiche di imaging funzionale

    1. 1. "Innovazioni metodologiche di imaging funzionale in campo clinico" Susanna Nuvoli Cattedra di Medicina Nucleare Università degli Studi di Sassari [email_address] Riconoscimento dei titoli "Carriere pregresse“ Fisioterapia, Igiene Dentale, Logopedia e Tecniche Audiometriche Sassari, 30 Gennaio 2010
    2. 2. È possibile tradurre in immagini le funzioni cerebrali?
    3. 4. un impiegato di 44 anni con quoziente intellettivo nella media (75) Lancet 2007 volume cerebrale corrispondente al 10% di una persona normale
    4. 5. <ul><li>PLASTICITA’ SINAPTICA </li></ul><ul><li>La capacità del  sistema nervoso  di modificare l'efficienza di funzionamento delle connessioni tra neuroni ( sinapsi )… </li></ul>Arvid Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel Premi Nobel per la Medicina nel 2000
    5. 6. Il cervello non è una struttura funzionalmente stabile La sua funzione può variare nel termine di millisecondi (eccitazione), minuti (apprendimento), anni (accrescimento/invecchiamento), secoli (evoluzione) … … varia da soggetto a soggetto in condizioni di normalità … …… varia in condizioni patologiche
    6. 7. Faraci FM, Circ Res. 1993. Yang ST, Neuroreport . 1998. Brenman JE Cell. 1996 Condizione irreversibile Condizione reversibile Regioni ippocampali in AD (atrofia) MRI: Rilievo morfologico di morte neuronale nella sede iniziale di malattia. PET e SPECT: valutazioni di normale o Ridotta funzione
    7. 9. IMAGING Funzionale Medico-Nucleare <ul><li>rilievo precoce del danno funzionale , prima della morte neuronale, sia nella sede iniziale di malattia che e a distanza nelle efferenze sinaptiche…….. </li></ul><ul><li>monitoraggio della progressione di malattia </li></ul><ul><li>studio </li></ul><ul><li>METABOLISMO NEURONALE BASALE </li></ul><ul><li>fenomeni di ATTIVAZIONE METABOLICA </li></ul>Nello studio del SNC consente Come?
    8. 10. Farmaco + Radionuclide Traccianti in quanto in grado di tracciare sia processi fisiologici che fenomeni fisiopatologici RADIOFARMACI
    9. 11. <ul><li>PET </li></ul><ul><li>Positron Emission Tomography </li></ul><ul><li>SPET </li></ul><ul><li>Single Photon Emission Tomography </li></ul>
    10. 12. Sistemi ibridi SPECT/TC o PET/TC
    11. 13. SPECT/TC o PET/TC
    12. 14. <ul><li>Perfusione </li></ul><ul><li>Ossigenazione </li></ul><ul><li>Metabolismo glucidico </li></ul>Recettori Attività enzimatiche Antigeni Espressione di geni…. Processi funzionali Processi biochimici Cosa valuta?
    13. 15. RADIOFARMACI FUNZIONALI specifico stato funzionale della cellula e.g. metabolismo cerebrale regionale, flusso cerebrale regionale <ul><li>PET </li></ul><ul><li>18F-Deossi Glucosio -> metabolismo cerebrale del glucosio </li></ul><ul><li>SPECT </li></ul><ul><li>2. 99mTc HM-PAO -> flusso cerebrale regionale e indirettamente il metabolismo enzimatico </li></ul>
    14. 16. <ul><li>18FDG-PET: metabolismo del glucosio </li></ul>
    15. 17. 2. 99mTc HM-PAO SPECT: perfusione e metabolismo enzimatico (indirettamente)
    16. 18. specifica funzione/espressione cellulare e.g. recettori, attività di sintesi, espressione genica Es. studio della sinapsi dopaminergica nei nuclei della base (malattia di Parkinson e i disturbi del movimento) RADIOFARMACI BIO-MOLECOLARI
    17. 19. <ul><li>PET </li></ul><ul><li>18F DOPA ->target: enzima DOPA decarbossilasi nei nuclei della base </li></ul><ul><li>SPECT </li></ul><ul><li>123I-IOFLUPANO -> target: recettore pre-sinaptico della dopamina </li></ul><ul><li>123I-IBZM -> target: recettori post-sinaptici D2 </li></ul>
    18. 20. 18F DOPA PET Diagnosi Differenziale Malattia di Parkinson LIMITE: POCO ACCESSIBILE
    19. 21. 123I-Ioflupano (derivato cocainico): recettore pre-sinaptico della dopamina Malattia di Parkinson 123I-IBZM (derivato dei neurolettici): recettore post-sinaptico D2 della dopamina Parkinsonismi Studio SPECT della sinapsi dopaminergica nigrostriatale
    20. 22. SPECT 123I-Ioflupano (DaTSCAN) Malattia di Parkinson Tremore essenziale o vascolare
    21. 23. Immagini di fusione
    22. 24. Analisi Semiquantitativa delle Immagini
    23. 25. Radiofarmaci recettoriali postsinaptici : 123I-IBZM Parkinsonismo Normale o malattia di Parkinson Atrofia multisistemica
    24. 26. Scintigrafia cardiaca con 123 I Meta-Iodo-Benzil-Guanidina (MIBEG) per lo studio dell’innervazione parasimpatica postgangliare del cuore Parkinson vascolare Parkinsonismi Malattia di Alzheimer Parkinson idiopatico Demenza a corpi di Lewy Uptake normale Uptake ridotto
    25. 27. Applicazioni cliniche
    26. 28. Malattie cerebrovascolari Demenza Epilessia M. di Parkinson e Parkinsonismi Neoplasie Traumi Emicrania Malattie autoimmunitarie Malattie psichiatriche Morte cerebrale
    27. 29. Malattie cerebrovascolari <ul><li>Nei paesi occidentali: </li></ul><ul><li>1° causa di invalidità permanente </li></ul><ul><li>3° causa di morte dopo neoplasie e cardiopatie </li></ul><ul><li>in Italia rappresentano il 10-12% di tutti i decessi per anno </li></ul><ul><li>il 75% degli stroke colpisce ultrasessantenni (progressivo incremento della vita media = aumento della incidenza!) </li></ul>
    28. 30. …… si riduce lo spazio temporale tra l'esordio dell'ictus e l’inizio del trattamento migliori risultati in termini di sopravvivenza e riduzione della disabilità vengono ottenuti se… Studi condotti nelle Stroke Units
    29. 31. Terapia medica <ul><li>Forme ischemiche (70%) </li></ul><ul><li>Attacco ischemico transitorio (TIA) </li></ul><ul><li>Minor stroke (già definiti come RIND) </li></ul><ul><li>Ischemia acuta cerebrale progressiva (Stroke progressivo) </li></ul><ul><li>Stroke silente </li></ul>Forme emorragiche (30%) Emorragia subaracnoidea Emorragia intracerebrale e malformazioni artero-venose Terapia chirurgica
    30. 32. condizioni normali: il metabolismo cerebrale è garantito da un apporto ematico costante (accoppiamento tra flusso e metabolismo) anossia transitoria breve (sec): manifestazioni neurologiche transitorie (TIA= Attacco Ischemico Transitorio) i cui sintomi regrediscono completamente entro 24 ore Ischemie di alcuni minuti : lesioni cerebrali irreversibili che, con il trascorrere del tempo coinvolgono aree cerebrali sempre più ampie (c.d. zone di penombra ischemica) potenzialmente recuperabili se adeguatamente trattate
    31. 33. Emorragia subaracnoidea: lesione iperdensa alla TC d’urgenza
    32. 34. All’esordio dei sintomi 24 ore dopo l’esordio dei sintomi Esame TC in paziente con ischemia
    33. 35. informazioni sul Flusso cerebrale regionale (rCBF) nelle varie fasi del processo fisiopatologico comprese le fasi precoci passibili di intervento terapeutico efficace SPECT con tracciante di perfusione 99mTc HM -PAO fornisce informazioni correlate con la fase clinica dell’evento ischemico
    34. 36. <ul><li>la SPET ha una sensibilità maggiore rispetto alla TC nell’evidenziare il focolaio ischemico (90% vs 40%) </li></ul><ul><li>l’entità dell’ipoperfusione riveste un valore prognostico per il successivo recupero funzionale e per la valutazione della efficacia della terapia con fibrinolitici </li></ul>Nei pazienti con TIA, la SPET può rappresentare l’unica metodica di imaging in grado di documentare la presenza dell’ictus. La differenza in sensibilità fra SPET e metodiche di imaging anatomo – strutturale scompare in genere dopo 72 ore circa FASE ACUTA (6-12h fino alla 24h) (focolaio di ipoperfusione)
    35. 37. Attacco ischemico transitorio (TIA) nell’emisoma destro SPECT cerebrale: ipoperfusione in sede parietale sinistra FASE ACUTA
    36. 38. <ul><li>FASE SUBACUTA </li></ul><ul><li>(3-5 gg fino alla 3 settimana) </li></ul><ul><li>Si può osservare il c.d. FLUSSO DI LUSSO (disaccoppiamento tra flusso e metabolismo) che da un punto di vista scintigrafico viene visualizzato come un’area ipercaptante con il 99mTc HM PAO </li></ul>
    37. 39. HM-PAO BRAIN SPECT sezioni tansassiali
    38. 40. <ul><li>FASE CRONICA </li></ul><ul><li>Per valutare </li></ul><ul><li>la presenza di alcuni aspetti fisiopatologici di deafferentazione che determinano la comparsa delle c.d. AREE DI DIASCHISI </li></ul><ul><li>valutare l’eventuale riserva funzionale residua mediante lo studio dopo stimolo con acetaziolamide </li></ul>
    39. 41. Diaschisi cerebellare crociata
    40. 42. VALUTAZIONE DELLA RISERVA FUNZIONALE RESIDUA (rischio di ischemia) NEI PAZIENTI CON MALATTIA CEREBROVASCOLARE CRONICA <ul><li>TEST DI STIMOLO CON ACETAZOLAMIDE </li></ul><ul><li>Se la riserva vascolare è conservata l’acetazolamide stimola la vasodilatazione cerebrale attraverso l’inibizione della anidrasi carbonica che determina aumento della CO2 extracellulare </li></ul><ul><li>Se il meccanismo di vasodilatazione è già stato utilizzato, per la presenza della ipossia cronica, la somministrazione di acetazolamide non determina variazioni nella vascolarizzazione </li></ul>
    41. 43. <ul><li>Dal confronto tra un esame SPET basale e uno eseguito 30 min dopo lo stimolo con acetazolamide (1gr/2 min) si può valutare la riserva vascolare cerebrale ed il rischio ischemico </li></ul>Pz con storia clinica di TIA nell’emisfero destro basale Dopo stimolazione con acetazolamide
    42. 44. Malattie cerebrovascolari Demenza Epilessia M. di Parkinson e Parkinsonismi Neoplasie Traumi Emicrania Malattie autoimmunitarie Malattie psichiatriche Morte cerebrale
    43. 45. DEMENZE Sindromi caratterizzate declino delle funzioni intellettive, cognitive e di memoria che interferiscono significativamente con le attività lavorative e sociali
    44. 46. Classificazione <ul><li>Anatomo – Clinica: Corticali e Sottocorticali </li></ul><ul><li>Eziopatologica: Primarie e Secondarie </li></ul>Epidemiologica
    45. 47. <ul><li>Demenza di Alzheimer </li></ul><ul><li>Precursori dell’Ach </li></ul><ul><li>Inibitori dell’AchE </li></ul><ul><li>Neurolettici </li></ul><ul><li>Benzodiazepine </li></ul><ul><li>Neurolettici </li></ul><ul><li>Benzodiazepine </li></ul>Lewy Body Dementia <ul><li>Precursori dell’Ach </li></ul><ul><li>Inibitori dell’AchE </li></ul><ul><li>L-Dopa </li></ul><ul><li>No neurolettici </li></ul>Demenza FrontoTemporale <ul><li>Prevenire fattori di rischio perfusione cerebrale </li></ul><ul><li>antidepressivi </li></ul><ul><li>fisiochinesiterapia </li></ul>Demenza Vascolare
    46. 48. metabolismo cerebrale regionale (18FDG) flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO) <ul><li>Diagnosticare precocemente </li></ul><ul><li>Differenziare forme clinicamente simili </li></ul>Problemi principali <ul><li>metodiche anatomo – strutturali : </li></ul><ul><li>nelle fasi iniziali risultano spesso negative </li></ul><ul><li>forniscono segni aspecifici e indiretti </li></ul>
    47. 49. Diagnosi differenziale precoce Pattern scintigrafici
    48. 50. metabolismo cerebrale regionale (18FDG PET) MCI AD FTD DLB 95% 81% 94% 92%
    49. 51. flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO) AD FTD
    50. 52. MAGGIORE DIFFUSIONE COSTI MINORI flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO SPECT) METODICA DI RIFERIMENTO
    51. 53. SENSIBILITA’ della SPECT di perfusione: 80% - 87% nelle forme lievi > 95% nelle forme gravi
    52. 54. Controllo normale Demenza avanzata
    53. 55. Demenza di Alzheimer Ipoperfusione temporo-parietale posteriore
    54. 56. Demenza cerebrovascolare Aree focali di ipoperfusione
    55. 57. Demenza fronto-temporale Ipoperfusione prevalente in sede fronto-temporale
    56. 58. Demenza a corpi di Lewy Ipoperfusione temporo-occipitale
    57. 59. Scintigrafia miocardica con 123 I Meta-Iodo-Benzil-Guanidina (MIBEG) per lo studio dell’innervazione parasimpatica del cuore Degenerazione corticale Degenerazione del sistema noradrenergico (come nella malattia di Parkinson) LBD Uptake normale Uptake ridotto
    58. 60. 123I-Ioflupano SPECT (DaTSCAN ® ) Degenerazione corticale Degenerazione del sistema extrapiramidale (come nella malattia di Parkinson) Degenerazione del sistema noradrenergico controllo PD AD LBD 50% Diagnosi clinica 90% 123 FP-CIT SPECT (DaTSCAN ® ) Accuratezza diagnostica
    59. 62. Malattie cerebrovascolari Demenza Epilessia M. di Parkinson e Parkinsonismi Neoplasie Traumi Emicrania Malattie autoimmunitarie Malattie psichiatriche Morte cerebrale
    60. 63. MALATTIA DI PARKINSON Diagnosi clinica in vivo (bradicinesia, rigidità, tremore a riposo e unilateralità) corretta in circa l’ 80% dei casi Diagnosi certa
    61. 64. <ul><li>Essendo la malattia di Parkinson legata ad un degenerazione delle fibre nigrostriatali e quindi del versante pre-sinaptico </li></ul><ul><li>18F L-Dopa, precursore della dopamina (PET) </li></ul><ul><li>2. 123Ioflupano (SPECT) per il recettore presinaptico della dopamina </li></ul>Radiofarmaci biomolecolari
    62. 65. Radiofarmaci biomolecolari Normale PD 18F DOPA 123I Ioflupano (DaTSCAN) <ul><li>Identificano e quantificano il deficit nigro-striatale con elevata sensibilità ed accuratezza </li></ul><ul><li>2. Correlano con la severità dei sintomi </li></ul>
    63. 66. Diagnosi Differenziale della malattia di Parkinson <ul><li>Tremore Essenziale </li></ul><ul><li>Tremore su base vascolare </li></ul><ul><li>Tremore farmacologico (neurolettici) </li></ul>
    64. 67. normale Tremore essenziale o vascolare PD
    65. 68. Accuratezza diagnostica: 97-100%
    66. 69. forme cliniche complesse nei quali coesistono in misura variabile sia disturbi cognitivi che del movimento (atrofia multisistemica, paralisi sovranucleare progressiva, degenerazione corticobasale etc…) Diagnosi Differenziale con i Parkinsonismi Atipici Utilizzo di altri traccianti?
    67. 70. Essendo presente nelle forme atipiche un coinvolgimento più ampio del sistema dopaminergico lo studio del solo versante presinaptico non sarà sufficiente Necessario integrare lo studio metabolismo cerebrale regionale (18FDG) Neuroimaging biomolecolare PET 18F DOPA SPECT DaTSCAN SPECT 123I IBZM flusso cerebrale regionale (99mTc HMPAO)
    68. 71. Diagnosi Differenziale con i Parkinsonismi Atipici Lo studio integrato dei versanti pre e postsinaptico consente di porre una adeguata diagnosi differenziale Radiofarmaci biomolecolari 123I Ioflupano 123I IBZM 123I Ioflupano 123I IBZM
    69. 72. Sospetta degenerazione corticobasale in un paziente di 68 aa che riferisce la comparsa di rallentamento ideomotorio, aprassia, bradicinesia e turbe della deambulazione ingravescenti RMN: esigui focolai gliosici su base microvascolare nella sostanza bianca frontale e modica atrofia Conclusione Conferma della diagnosi clinica di degenerazione cortico-basale MTV 67% MIR e fusione
    70. 73. Malattie cerebrovascolari Demenza Epilessia M. di Parkinson e Parkinsonismi Neoplasie Traumi Emicrania Malattie autoimmunitarie Malattie psichiatriche Morte cerebrale
    71. 74. frequenti crisi convulsive o da altre manifestazioni critiche motorie, sensitive, psichiche, neurovegetative Accessuali e improvvise Ripetute nel tempo L’epilessia è caratterizzata da una attività elettrica cerebrale eccessiva e non controllata . Tale attività può essere subclinica e quindi identificabile soltanto mediante test elettrici quali l’EEG oppure può essere clinica con comparsa delle crisi comiziali
    72. 75. CLASSIFICAZIONE CLINICA EPILESSIA GENERALIZZATA (30%) (conseguente ad una scarica anomala che interessa entrambi gli emisferi cerebrali) <ul><li>PRIMARIA b) SECONDARIA </li></ul>EPILESSIA PARZIALE (70%) (conseguente ad una anomala scarica elettrica che si origina in un emisfero cerebrale con interessamento più frequente del lobo temporale e frontale) a) SEMPLICE (senza alterazioni della coscienza) b) COMPLESSA (con alterazioni della coscienza) EPILESSIA PARZIALE SECONDARIAMENTE GENERALIZZATA
    73. 76. STADI DELLA MALATTIA Ictale (fase acuta della malattia) Post - ictale (periodo di tempo immediatamente successivo alla crisi) Interictale (intervallo di tempo fra una crisi e l’altra)
    74. 77. l’indagine di elezione Ma…. Non sempre e capace di rilevare l’esatta localizzazione (bassa risoluzione spaziale) del focolaio ed i meccanismi patogenetici. Elettro Encefalo Gramma
    75. 78. L’introduzione, nella diagnostica della epilessia, di neuroimmagini funzionali con isotopi radioattivi ha un chiaro fondamento essendovi buone ragioni per aspettarsi alterazioni cerebrali di perfusione e di metabolismo a livello del focolaio epilettico. Fase ictale: iperaccumulo del tracciante radioattivo Fase post ictale: persistenza di ipercaptazione Fase interictale: diminuzione della fissazione
    76. 79. fase ictale
    77. 80. fase ictale
    78. 81. fase ictale
    79. 82. SPECT detects the location of seizure in frontal lobe fase ictale
    80. 83. Regional hypo-metabolism in patient with temporal lobe epilepsy (arrow) FDG-PET fase inter-ictale
    81. 84. Malattie cerebrovascolari Demenza Epilessia M. di Parkinson e Parkinsonismi Neoplasie Traumi Emicrania Malattie autoimmunitarie Malattie psichiatriche Morte cerebrale
    82. 85. Obiettivo dopo la diagnosi clinica di morte Evitare l’arresto cardiocircolatorio e ripristinare l’omeostasi per poter effettuare l’accertamento di morte e mantenere funzionali gli organi nel caso del prelievo
    83. 86. EEG <ul><li>Per dimostrare la necrosi dei nuclei dei nervi cranici devono risultare tutti assenti </li></ul>Deve esser evidenziata la presenza di silenzio elettrico cerebrale ovvero assenza di attività elettrica spontanea o provocata di ampiezza superiore a 2 μ Volt su qualsiasi regione del capo per una durata continuativa di 30 minuti. Esplorazione dei riflessi del tronco Test di Apnea Valuta la mancata funzionalità dei chemocettori bulbari attestando l’assenza di respirazione spontanea. L’obiettivo del test è il raggiungimento di valori di ipercapnia (  60 mmHg) con pH ematico < 7,40.
    84. 87. In situazioni particolari………. Linee guida relative all’utilizzo dei metodi flussimetrici <ul><li>Presenza di fattori che interferiscono sul quadro clinico ed EEG - farmaci depressori del SNC </li></ul><ul><li> - alterazioni endocrino – metaboliche </li></ul><ul><li> - Ipotermia </li></ul><ul><li>Assenza di diagnosi eziopatogenetica certa </li></ul><ul><li>Situazioni cliniche che impediscono l’esecuzione dell’esame dei riflessi del tronco e dell’EEG </li></ul><ul><li>- vasti traumatismi craniofacciali </li></ul><ul><li>- alterazioni anatomiche </li></ul>
    85. 88. METODI FLUSSIMETRICI Scintigrafia cerebrale (Tc 99mHMPAO) Angiografia cerebrale Doppler transcranico
    86. 89. Scintigrafia cerebrale con Tc99mHMPAO <ul><li>VANTAGGI </li></ul><ul><li>Tecnica non invasiva </li></ul><ul><li>Non influenzata da farmaci depressori del SNC </li></ul><ul><li>Valuta la vitalità del tessuto cerebrale </li></ul><ul><li>Sicurezza diagnostica 100% </li></ul><ul><li>SVANTAGGI </li></ul><ul><li>Non disponibile in tutti gli ospedali e in tutto l’arco della giornata </li></ul><ul><li>Necessità di trasporto del paziente nel servizio di Medicina Nucleare </li></ul>
    87. 90. Scintigrafia cerebrale con Tc99mHMPAO
    88. 92. Non basta guardare, occorre guardare con occhi che vogliono vedere e che credono in quello che vedono. Galileo Galilei

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