Fisiopatología de la diabetes mellitus, por el Dr. Gustavo Solache Ortíz

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Presentacion del curso "Diabetes tipo dos" presentado en Ixtapan de la sal, por la sociedad mexicana de cardiología preventiva.

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  • La permeabilidad selectiva de las membranas, mostrando que la glucosa necesita ser transportada a través de receptores específicos, como el agua y sustancia sin carga como el etanol atraviesan la membrana sin problemas
  • El transporte de glucosa entonces se da a través de los transportadores llamados glut, que se encuentran en el citoplasma y a través de la señalización de la insulina son movilizados a la membrana celular
  • Existen varios GLUT, el que responde a insulina es el GLUT 4 y es el que se encuentra más ampliamente distribuido
  • Vía de señalización de la insulina a través de su receptor que pertenece a la familia de los receptores de tirosin-cinasa, que tiene que dimerizarse y fosforiliase para dar la señal río abajo, aquí es importante mencionar que la obesidad central provoca mayor producción de moléculas proinflamatorias como el TNF alfa que son capaces de bloquear la señalización río abajo, una de las razones de la resistencia a la insulina
  • Vía de señalización de la insulina a través de su receptor que pertenece a la familia de los receptores de tirosin-cinasa, que tiene que dimerizarse y fosforiliase para dar la señal río abajo, aquí es importante mencionar que la obesidad central provoca mayor producción de moléculas proinflamatorias como el TNF alfa que son capaces de bloquear la señalización río abajo, una de las razones de la resistencia a la insulina
  • Mecanismo de cómo funciona el sistema mediante la movilización de los GLUT 4 a la membrana y también muy importante hablar de los receptores de sulfonilurea que son afectados sobre todo por glibenclamida en el sentido de bloquear el acondicionamiento miocárdico a la isquemia
  • La relación que existe entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la secreción de insulina, de tal suerte que cuando se diagnostica diabetes mellitus ya la producción de insulina de la célula beta pancreática ya va en descenso
  • Hacer énfasis que tanto la hipergulcemia crónica como la aguda causan daño micro y macrovascular
  • Las rutas de la glucotoxicidad a través de la generación de poliopes, de AGES (productos avanzados de la glicación) y aumento del superóxido que termina por dañar el ADN
  • Como se generan los AGES, la proteína más la glucosa forman una base Schiff (hemoglobina glicada), que después se convierte en un producto amadori, la reacción es reversible, esto da lugar a la producción de dicarbonilos que a su vez forman diferentes productos
  • La importancia de los AGEs es que tiene receptores endoteliales que cuando se unen, producen activación de Ras (pequeña proteína G) relacionada a crecimiento, activación de la vía de las MAP cinasasa y activación de Nfkappa B y acvtivación de Rac (otra pequeña proteína G) que tiene relación a regulñación en el citoesqueleto. El resultado es inflamación, crecimiento y disfunción endotelial por apertura de las uniones entre cada célula endotelia (aumento de la permeabilidad)
  • Cuáles son los mecanismos de la dislipidemia , que inician con la resistencia a la insulina, aumento de los ácido grasos libres, el bloqueo de la lipasas lipoproteíca, el aumento den las VLDL, de las IDL y LDL
  • Complicaciones micro y macroangiopáticas
  • Clasificación etiológica
  • Diag´nóstico, ya que no hay ninguna plática que lo aborde
  • Porque se utiliza en la actualidad la Hb A1c como diagnóstico de DM debido a su alta sensibilidad y especificidad
  • Esta es una nueva propuesta de un grupo denominado federación internacional de química clínica y medicina (IFCC) en lugar de expresarse en % se expresarían en mmol/L lo que sería más adecuado desde el punto de vista científico vs lo que propone el estudio de control y complicaciones de la diabetes (DCCT). Solo para que la conozcan porque quizás en un futuro así se va a reportar
  • Hablar acerca de los péptidos intestinales
  • Mencionar el efecto incretina, que se observa cuando se consumen alimentos y no cuando se inyecta glucosa endovenosa
  • Como actua el GLP-1
  • Tods los efectos a diferentes niveles de las gliptinas
  • Como se suprime la acción de glucagon
  • Fisiopatología de la diabetes mellitus, por el Dr. Gustavo Solache Ortíz

    1. 1. Fisiopatología de la diabetes mellitus Dr. Gustavo Solache Ortíz Unidad Cardiometabólica San Juan del Río, Qro.
    2. 2. Permeabilidad de las membranas Gases CO 2 O 2 Moléculas hidrofóbicas Moléculas polares pequeñas H 2 O Etanol Moléculas polares grandes Moléculas cargadas H + Ca ++ Na + Cl - Glucosa Cooper GM The cell Benceno
    3. 3. Transporte de glucosa Membrana bilípida impermeable a los carbohidratos Glucosa Transportador dependiente de Na + Transportador dependiente de GLUT
    4. 4. Transportadores de glucosa Shepherd PR, N Eng J Med 1999;341:248-257 Transportador GLUT-1 GLUT-2 GLUT-3 GLUT-4 GLUT-5 Características Transportador constitutivo de glucosa Transportador de baja sensibilidad Transportador de alta afinidad Transportador de respuesta a la insulina Transportador de muy baja afinidad
    5. 5. Insulina y transporte de glucosa Insulina Receptor de insulina (tirosin-cinasa) Substrato del receptor de insulina (IRS-1) Fosforilación Transporte de glucosa Efectos metabólicos Síntesis de glucógeno Genes de crecimiento
    6. 6. Insulina y transporte de glucosa Insulina Receptor de insulina (tirosin-cinasa) Substrato del receptor de insulina (IRS-1) Fosforilación Transporte de glucosa Efectos metabólicos Síntesis de glucógeno Genes de crecimiento Obesidad Central TNF α
    7. 7. Canal K, receptor SUR 1 y liberación de insulina Glucosa  GLUT 4 G 6-P Canal K ATP Receptor SU1 Metabolismo  ATP/ ADP K + K + K + Despolarización K + Canal de Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++  Ca ++  Insulina
    8. 8. Evolución de la disglucemia -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 250 200 150 100 50 0 Función Relativa (%) Resistencia a Insulina Disminución de la célula Β Insulinemia Normal Años de diabetes Diabetes IGT Obesidad 350 250 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Glucosa (mg/dL) Glucemia PP Glucemia de ayuno Años de diabetes
    9. 9. Hiperglucemia Picos Sostenida Toxicidad aguda Toxicidad crónica Lesiones micro y macroangiopáticas Hiperglucemia y complicaciones Síndromes clínicos
    10. 10. Glucotoxicidad Núcleo Ruptura de DNA DNA Glucosa Glucosa Glucosa-6-fosfato Glucosamina Fructosa-6-fosfato Polioles 1,3 Difosfoglicerato Poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) Mitocondria Membrana Citoplasma X DAG Anión superóxido PKC Metilglioxal AGEs O  Reuch JEB J Clin Invest 2003;112:986 (-) Flujo GAPDH Sorbitol 3-Fosfato glicerloldehido
    11. 11. Glucosa Grupo amino primario Grupo carbonilo Proteína A B C D E Dicarbonilos Otros productos Metilglioxal Pirralina Base Schiff Producto Amadori Generación de AGEs
    12. 12. Consecuencias de la unión de los AGE con su receptor (RAGE) NF  B MAPK Inflamación Apoptosis Cdc42 Rac Regulación del citoesqueleto AGE Ras O  Huttunen HJ. J Biol Chem 1999;274:19919 RAGE RAGE      
    13. 13. Mecanismos de la dislipidemia en el diabético Insulina X AGL  TG, Apo B, CE  VLDL  IDL  LDL  CTEP HDL HLTG LLP Colesterol RI RI X TG CE CE TG
    14. 14. Las complicaciones de la diabetes Diabetes mellitus EVC Falla renal Eventos coronarios Ceguera Neuropatía Discapacidad o muerte EVP
    15. 15. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus ADA. Diabetes Care 2007;30:S42-S47. Tipos de diabetes Fisiopatología Tipo 1 Autoinmune Idiopática Destrucción de la célula  que induce un déficit absoluto de insulina Tipo 2 Resistencia predominante a la insulina con déficit relativo de la hormona o déficit predominante de insulina y resistencia relativa a la misma Otros tipos específicos de diabetes: defectos genéticos, de acción de la insulina, enfermedades exocrinas del páncreas, endocrinopatías, inducida fármacos o agentes químicos, infecciones, otros Diabetes gestacional Diabetes que aparece durante la gestación
    16. 16. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Herencia poligénica </li></ul><ul><ul><li>Factor principal (susceptibilidad genética) </li></ul></ul><ul><ul><li>Historia familiar positiva para DM2 (incidencia 25-50%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres con DM2, riesgo acumulativo 45% a los 65 años </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres desarrollan DM2 antes de los 50 años, riesgo de 25% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres desarrollan DM2 después de los 50 años, riesgo de 15% </li></ul></ul></ul>
    17. 17. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Alteraciones genéticas </li></ul><ul><ul><li>Genes que codifican para la producción de algunas proteínas </li></ul></ul><ul><ul><li>Gen de la insulina: se conocen más de 40 mutaciones en este nivel </li></ul></ul><ul><ul><li>Gen de la glucocinasa: alteración en menos del 5% de los casos de DM2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutaciones del DNA mitocondrial: interviene en la transmisión materna </li></ul></ul>
    18. 18. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores ambientales </li></ul><ul><li>Factores nutricionales </li></ul><ul><ul><li>Desnutrición in útero (peso bajo al nacer en niños no prematuros) </li></ul></ul><ul><ul><li>Obesidad visceral (androide) de larga duración </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedentarismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Estrés (cirugía, infecciones, trauma, estrés psicosocial) </li></ul></ul><ul><ul><li>Medicamentos (glucocorticoides, tiazidas, anticonceptivos,  -bloqueadores, etc.) </li></ul></ul>
    19. 19. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Otros factores </li></ul><ul><li>Edad: con la edad disminuye la sensibilidad a la insulina y la actividad física </li></ul><ul><li>Género: No hay diferencia </li></ul><ul><li>Resistencia a la insulina </li></ul>
    20. 20. Diagnóstico de las disglucemias ADA, 2005 Diagnóstico Glucemia en ayuno, mg/dl Glucemia a las 2 horas de 75 g de glucosa Glucemia al azar Normal <100 <140 Glucemia alterada en ayuno >100 <126 Intolerancia a la glucosa  140 <200 Diabetes mellitus  126  200  200
    21. 21. Relación entre la HbA 1c y la glucemia promedio Clin Chem 2004:50:166-174 HbA 1c Glucemia nmol/L mg/dL 4 3.3 60 5 5.0 90 6 6.7 120 7 9.5 150 8 11.5 180 9 13.5 210 10 15.5 240 11 16.5 270 12 17.7 300 13 18.3 330 14 20.0 360
    22. 22. La Hb A1c como herramienta del diagnóstico de DM Recomendaciones de la ADA 2010 y el Estudio AusDab Hb A1c (%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) 5.5 98.7 7 98.2 Recomendaciones de la ADA Punto de corte de la Hb A1c: 6.5%
    23. 23. Relación entre la HbA 1c y la glucemia promedio HbA 1c Probabilidad de microalbuminuria
    24. 24. IFCC-HbA 1c (mmol/mol) = [DCCT-HbA 1c (%) - 2.15] × 10.929 Glucosa promedio (mg/dl) = 28.7 × HbA 1c − 46.7 Unidades IFCC de HbA 1c vs HbA 1c DCCT IFCC-HbA 1c DCCT- HbA 1c (mmol/mol) (%) 10 3.1 20 4.0 30 4.9 40 5.8 45 6.3 50 6.7 55 7.2 60 7.6 65 8.1 70 8.6 80 9.5 90 10.4 100 11.3
    25. 25. Célula L (íleo) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Célula K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide. Drucker DJ. Diabetes Care. 26:2929-2940. GLP-1 y GIP se sintetizan y secretan en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos
    26. 26. Nauck MA et al. J Clin Endocrinol Metabol 1986;63:492 Efecto incretina Minutos Minutos Glucosa plasmática mg/dL Péptido C nmol/L Glucosa per os Glucosa IV Efecto incretina
    27. 27. Green et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2005;5:134-140 Acciones de las gliptinas Estómago: vaciamiento gástrico Cerebro: saciedad Intestino Ingestión de alimentos Células L Células K Hígado: Glucogénesis Músculo: Captura de glucosa Adipocito: Lipogénesis Insulina Páncreas GLP-1 GLP-1
    28. 28. Múltiples acciones de las gliptinas Tejido adiposo SNC: Hipotálamo : apetito  , saciedad  , ingestión de aguda y comida  Núcleo del tracto solitario : GLP-1 SNA: Vago aferente : GLP-1 intestinal, Región hepatoportal Tejido adiposo Estómago: Vacianiento  Secreción de ácido  Hígado Músculo Íleo: Síntesis de GLP-1 a partir de proglucagon Páncreas endocrino: Secreción de insulina  Secreción de glucagon  Secreción de somatostatina  Biosíntesis de insulina  Regeneración, neogénesis  Apoptosis  Toma de glucosa  Síntesis de glucógeno 
    29. 30. GLP-1 suprime la secreción de glucagon 75 50 25 0 30 60 90 120 Tiempo (minutos) Glucagon (pg/ml) N = 8, normal = 6; T2DM trtada con dieta) = 2. Adaptado de, Ahren B et al. Diabetes Care . 2003;26:2860–2864. Permission required. Comida Salina GLP-1 Infusión

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