Uso de agentes anti-inflamatorios para el tratamiento del síndrome metabólico: De la investigación a la aplicación terapéutica

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Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico …

Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico
SIMPOSIO: La inflamación sistémica durante desórdenes metabólicos y cardiovasculares
* Dr. Galileo Escobedo
* Dr. Luis I. Terrazas Valdés
* Dra. Sonia A. León Cabrera
* Dr. Antonio González Chávez

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  • 1. TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA EN EL SÍNDROME METABÓLICO (Avances Moleculares SM) Dr Antonio Gonzalez Chavez Jefe del Servicio de Medicina Interna,Hospital General de Mexico
  • 2. OBESIDAD ACIDOS GRASOS SATURADOS Activación génica e inflamatoria Trif TbK1 IKKe Irf3 Fosforila al inhibidor de NFkb Myd88 Irak Traf6 JnK IKKb IKKa IKKg IKba p65 p50 NFkb Estimula la producción de genes Pro inflamatorios-citoquinas-respuesta PKCs
  • 3. Fisiopatología de la DMT2 El Octeto Aumento de la Producción Hepática De Glucosa Disminución de la Captación de Glucosa HIPERGLUCEMIA Incremento en la Lipolisis Disminución de Secreción de Insulina Disminución Efecto Incretina Incremento en la Secreción Glucagon Incremento en la Reabsorción de Glucosa Disfunción Neurotrasmisores Inflamacion-Macrofago
  • 4. OBESIDAD ESTADO INFLAMATORIO CRÓNICO Bajo grado inflamacion RESISTENCIA A LA INSULINA HIPERGLUCEMIA DIABETES MELLITUS GLUCOTOXICIDAD ALTERACION EN METABOLISMO LIPIDICO AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS Y VLDL AL PLASMA LIPOTOXICIDAD Alteración en saciedadEn resumen
  • 5. INTRODUCCIÓN La Obesidad Abdominal: Aumenta riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2 Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular Patogénesis asociada a: Estado de inflamación sistémica de bajo grado Aumento en circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa IL-1b F. crecimiento A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011. Descontrol metabolico Diabetes tipo 2
  • 6. INTRODUCCIÓN Drogas antiinflamatorias que interrumpan varias vias en el proceso de inflamacion La Obesidad Abdominal: disminuye riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2 disminuye riesgo cardiovascular Patogénesis asociada a: Bloqueo Estado de inflamación sistémica de bajo grado Aumento en circulación de mediadores pro inflamatorios –Nf-Kb TNFa IL-1b F. crecimiento A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011. Bloqueo R-IL1 Favorece control De Diabetes tipo 2
  • 7. Evidencias Previas
  • 8. ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN INVESTIGACIÓN
  • 9. Medicamentos antiinflamatorios • Inhibicion de IL-1 b • Bloqueo del receptor IL-1 • Antagonismo del FNT • Inhibicion del FN-Kb(salicilatos).
  • 10. TINSALT2D Targeting Inflammation using Salsalate forType – 2 Diabetes OBJETIVO PRINCIPAL: Determinar si el salicilato representa una nueva opción terapéutica para el manejo de diabetes ETAPA 2 Primer objetivo es modificar el nivel de hemoglobina glucosilada desde el valor basal a la semana 48 tinsal.-t2d.org/med ETAPA 1 Seleccionar una dosis de salicilato que sea bien tolerada y demuestre tener mejoría en el control glucémico
  • 11. Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652
  • 12. Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) EN ESTUDIO ACTUAL Intervención: Inhibición de IL-1b comparado a placebo Reducción de tasa de recurrencia de infarto al miocardio, evento vascular cerebral Reducción de muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria estable en pacientes con alto riesgo por hsCRP>2mg/L Estudio que representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran nueva fase de terapéutica cardiovascular Curr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295
  • 13. Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652 Acceso al compartimento vascular dañado Aumento en número de monocitos aumenta Il-1b Precursores de IL- 1b liberado al espacio extracelular se une al serinas para general IL-1b activa Se ataca a las células del área de penumbra CANAKINUMAB CANTOS
  • 14. Evaluará si la inhibición de IL-1b comparada con placebo puede reducir : Infarto al miocardio recurrente Evento vascular cerebral Muerte cardiovascular En pacientes con alto riesgo cardiovascular asociado a elevación de hsCRP >2mg/L De manera aleatorizada su intervención será: 17200 pacientes post infarto estables en elevación persistente de hsCRP a placebo o canakinumab 50mg, 150mg 0 300mg cada 3 meses subcutáneos Seguimiento 4 años • Infarto a miocardio no fatal • Evento vascular cerebral no fatal • Muerte cardiovascular Otros eventos cardiovasculares Mortalidad Eventos adversos Diagnóstico de diabetes Trombosis venosa Fibrilación auricular Objetivos primarios Ridker P et al. Am Heart J 2011;162:597-605
  • 15. ) EN ESTUDIO ACTUAL Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Intervención: Metotrexate 20mg/semana comparado con placebo Reducción de eventos vasculares en pacientes post infartados con diabetes o con síndrome metabólico Tambien este estudio representan pruebas centrales en la hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran nueva fase de terapéutica cardiovascular Curr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295
  • 16. MECANISMOS ANTIINFLAMATORIOS DE METOTREXATE Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73
  • 17. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73
  • 18. Inflamación contribuye a aterotrombosis pero no se sabe si la inhibición de la inflamación disminuirá las tasas de eventos vasculares Reclutará 7000 pacientes que tengan antecedente documentado de infarto al miocardio en los pasados 5 años Cuidado usual (placebo) Placebo + dosis bajas de metotrexate 15-20mg/sem  Seguimiento 8 semanas  1mg folato oral 6 veces por semana  Monitorización hematológica y pruebas de función hepática ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
  • 19. ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
  • 20. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
  • 21. ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013
  • 22. ESTUDIOS SOBRE ANTI INFLAMACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN INVESTIGACIÓN
  • 23. SALICILATOS Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
  • 24. HIPÓTESIS: Altas dosis de salicilatos reducen inflamación, glucosa y triacilglicerol y pueden mejorar la sensibilidad a la insulina siendo una terapéutica potencial para la glucemia alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa Estudio de 12 semanas aleatorizado placebo- control para valorar el efecto de salicilato (más e 4g al día) contra placebo en paciente con glucosa alterada en ayuno • 35 pacientes en el grupo que recibe salicilatos • 36 pacientes en el grupo control con placebo Dosis de salicilato dividida en 2 dosis al día: inicio 3g al día Semana 2 a 4 3.5g/día Posteriormente 4g/día Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
  • 25. a)Glucosa en ayuno redujo 6% durante el estudio en el grupo de pacientes tratados con salicilato (p=0.05) b)Disminución de péptido C en ayuno (p=0.00001) c)Sin cambio significativo en los niveles de insulina en ayuno d)Acidos grasos no esterificados en respuesta a curva de tolerancia a glucosa disminuyen (p=0.05) Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
  • 26. Actividad de NF-kb en el tejido adiposo disminuyó en el grupo de salicilato Diabetología.2013Apr;56(4):714-723
  • 27. Fisiopatología de la DMT2 El Octeto Aumento de la Producción Hepática De Glucosa Disminución de la Captación de Glucosa HIPERGLUCEMIA Incremento en la Lipolisis Disminución de Secreción de Insulina Disminución Efecto Incretina Incremento en la Secreción Glucagon Incremento en la Reabsorción de Glucosa Disfunción Neurotrasmisores Inflamacion-Macrofago
  • 28. • Gracias