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Terapias sensibilizadoras de insulina vs Terapias proveedoras de insulina
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  • ANÁLISIS A pesar de exhibir los mismos perfiles de glucemia, hay diferencias significativas en la respuesta de las células  a la glucosa oral versus (vs) la glucosa intravenosa, conforme a la medición del péptido C. ANTECEDENTES Este fue un estudio cruzado en el que participaron sujetos sanos. Seis sujetos jóvenes sanos recibieron una carga de glucosa oral o infusiones intravenosas isoglucémicas de glucosa de 25, 50, o 100 g. Arriba se muestran los datos correspondientes a 50 g. El péptido C puede ser una mejor medida de secreción de insulina que la insulina plasmática, dado que los niveles de péptido C no se ven afectados por la extracción hepática de la insulina. Esta diferencia en los niveles de péptido C en respuesta a la glucosa oral versus intravenosa sugiere que otros factores (incretinas), y no simplemente las acciones directas de la glucosa plasmática, afectan la respuesta secretora de insulina.
  • ANÁLISIS A lo largo del período temporal de 60 a 150 minutos, las concentraciones posprandiales de GLP-1 se vieron reducidas con significancia estadística en los pacientes con diabetes tipo 2 comparados con los sujetos con tolerancia normal a la glucosa ( P <.05 entre los grupos de diabetes tipo 2 y tolerancia normal a la glucosa). ANTECEDENTES El objetivo primario de este estudio fue investigar las posibles razones del efecto incretina reducido observado en la diabetes mellitus tipo 2. La muestra constó de 54 sujetos con diabetes tipo 2, 15 sujetos con tolerancia alterada a la glucosa, y 33 sujetos control. Este estudio midió la secreción de GLP-1 y GIP, ácidos grasos, y concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C, polipéptido pancreático, y glucosa. La concentración plasmática de GLP-1, mostrada aquí, se midió utilizando un código de anticuerpo específico para el terminal C de GLP-1, que mide la suma de GLP-1 (7-36) amida y su metabolito GLP-1 (9-36) amida. El estudio llegó a la conclusión de que la respuesta de GLP-1 relacionada con la comida reducida en la diabetes tipo 2 puede contribuir al efecto incretina reducido en la diabetes tipo 2.
  • ANÁLISIS La combinación de la actividad de GLP-1 y la secreción de insulina estimulada por la glucosa da lugar a una mayor secreción de insulina. La presencia de la vía activada por GLP-1 retrasa la repolarización de la membrana, permitiendo un período más prolongado de influjo de Ca 2+ . La mayor concentración de Ca 2+ intracelular da lugar a una liberación aún mayor de insulina. Abreviaturas ADP = adenosin difosfato ATP = adenosin trifosfato Ca 2+ = calcio cAMP = adenosina monofosfato cíclica K = potasio
  • Sources: p. 8, Fig 2, including legend a Sulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide b Insufficient clinical use to be confident regarding safety Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes Reinforce Estilo de Vida interventions at every visit, check A1C every 3 months until A1C is <8.0%, exenatide is an option (p. 8, 3 rd column, Tier 2)
  • Note: The next slide provides a detailed description of how the 58% reduction of diabetes incidence in the Intensive Lifestyle arm was achieved. Detailed Description of Interventions and Results in each Arm: Placebo : Written information + annual 20-30 minute individual session emphasizing importance of a healthy lifestyle + placebo BID Metformin: Lifestyle information as above + Metformin 850 mg OD for one month then increased to BID. NNT 13.9 Intensive Lifestyle : 16 individual lessons covering diet, exercise and behaviour modification for 24 wks. followed by monthly individual sessions + other group sessions. At the last study visit 38% met target to lose 7% of body wt and 58% met target of 150 mins/wk moderate intensity exercise NNT 6.9 Notes: ILS = intensive lifestyle. Comparisons (to placebo, or to metformin) were all significant by the group sequential log rank test. Average Weight Loss: Placebo: -0.1 kg Metformin: -2.1 kg ILS: -5.6 kg Estimated Cumulative Incidence of DM at 3 years: Placebo: 28.9% Metformin: 21.7% ILS: 14.4% Reference: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403
  • Notes: DREAM: International, multi-centre randomized double-blind controlled trial with 2 x 2 factorial design. Purpose : To determine the effects of ramipril or rosiglitazone on the prevention of diabetes, and all cause mortality. Rationale of DREAM: Patients (with and without DM) in the HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study on ramipril experienced a reduction in risk of CV disease. Patients without DM on ramipril in the HOPE study were 34% less likely to develop diabetes over 4.5 years than patients on placebo (p<0.001). TZDs may preserve beta cell mass, and reduce atherosclerosis in patients with diabetes. Troglitazone for up to 5 years decreased the rate of diabetes in women with prior gestational diabetes by 55% (p=0.009) [TRIPOD study] EpiDREAM: parallel epidemiologic study of (consenting) patients screened for DREAM. Purpose: To identify clinical, biochemical determinants of diabetes STARR substudy (subset of DREAM participants):Purpsoe: To determine if either ramipril or rosiglitazone reduce progression of carotid atherosclerosis. Reference: The Dream Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple, international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004;47:1519-1527.
  • ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) n=4360 pts, age 30-75, recently diagnosed with T2DM, treated with rosiglitazone, metformin or glyburide as monotherapy for a median of 4 yrs At the 4-year evaluation, 40% of the 1456 patients in the rosiglitazone group had a glycated hemoglobin level of less than 7%, as compared with 36% of the 1454 patients in the metformin group (P = 0.03) and 26% of the 1441 patients in the glyburide group (P<0.001). The maximal treatment effect on glycated hemoglobin was achieved at 12 months for patients in the rosiglitazone and metformin groups and at 4 months for those in the glyburide group.
  • ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) n=4360 pts, age 30-75, recently diagnosed with T2DM, treated with rosiglitazone, metformin or glyburide as monotherapy for a median of 4 yrs At the 4-year evaluation, 40% of the 1456 patients in the rosiglitazone group had a glycated hemoglobin level of less than 7%, as compared with 36% of the 1454 patients in the metformin group (P = 0.03) and 26% of the 1441 patients in the glyburide group (P<0.001). The maximal treatment effect on glycated hemoglobin was achieved at 12 months for patients in the rosiglitazone and metformin groups and at 4 months for those in the glyburide group.

Terapias sensibilizadoras de insulina vs Terapias proveedoras de insulina Terapias sensibilizadoras de insulina vs Terapias proveedoras de insulina Presentation Transcript

  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina 13 de Agosto, 2010 México DF Dr. Marino Fernández
  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina
    • La DM2 es una enfermedad progresiva
    • Es causada por múltiples defectos fisiopatológicos
    • Algunas diferencias entre secretagogos y sensibilizadores
    • El por que de la disyuntiva Sensibilizadores vs. Proveedores
    • La terapia debe de ser aditiva, y racional
  • UKPDS 0 6 7 8 9 0 3 6 9 12 15 HbA 1c (%) Años desde el inicio del estudio Convencional Intensivo Lancet 352: 837–53, 1998 6.2% Limite superior del rango normal
  • JAMA 1999;281:2005 Tratamiento A1c <7% 3 años A1c <7% 6 años A1c <7% 9 años Dieta 25% 12% 9% Insulina 47% 37% 26% Glibenclamida 47% 29% 20% Metformina 44% 34% 13%
  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina
    • La DM2 es una enfermedad progresiva
    • Es causada por múltiples defectos fisiopatológicos
    • Algunas diferencias entre secretagogos y sensibilizadores
    • El por que de la disyuntiva Sensibilizadores vs. Proveedores
    • La terapia debe de ser aditiva, y racional
  • Historia natural de la DMT2 Disminución del efecto Incretina ´ ´
  • La adiposidad central se a asociado al desarrollo de resistencia a la insulina Obesidad periférica Ginecoide “ Pera” Obesidad central Androide “ Manzana”
  • Islote pancreático en ratones sanos y diabéticos Diabetes 55:1695–1704, 2006
  • El efecto Incretina se demuestra en la respuesta a la glucosa oral frente a la glucosa IV Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *
  • Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Alimento GLP-1 (pmol/L) Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina
    • La DM2 es una enfermedad progresiva
    • Es causada por múltiples defectos fisiopatológicos
    • Algunas diferencias entre secretagogos y sensibilizadores
    • El por que de la disyuntiva Sensibilizadores vs. Proveedores
    • La terapia debe de ser aditiva, y racional
  • Biguanidas
    • Biguanidas.
    • Se les utilizo desde los años 20´s, pero cayeron en desuso al descubrirse la insulina. Fueron reintroducidos en los 50´s (fenformina)
    Galega officinallis Utilizada desde la edad media para tratar la diabetes Contiene guanidina, precursor de las biguanidas
  • Diferentes Biguanidas
    • Metformina
    • Introducida en los 60´s en Europa, y hasta 1995 en los EUA)
  • Metformina
    • Mejora la resistencia a la insulina a nivel hepático. Bloquea la gluconeogenesis.
    • Considerada la primera linea de tratamiento de la DM2
  • Eficacia Adaptado de: JAMA 2007 298:194 y Annals of Internal Medicine 2007 147(6) -2 -1.5 -1 -0.5 0 Cambio en A1c TZDs Metf SU Acarb iDPP4
  • TZDs
    • Las Tiazolidinadionas (TZDs) son una familia de compuestos sintéticos que actúan como agonistas de PPAR- γ
  • TZD’s Mecanismo de acción Adipocito ↑ FATP-1 ↑ LPL ↑ Adiponectina Musculo ↑ GLUT-4 ↑ PI3K Endotelio ↓ VCAM-1/ICAM-1 ↑ ABCA1 ↓ MMP-9
  • Efecto de los AGL en Sensibilidad a la Insulina (Ciclo de Randle) AcCoA Citrato INSULINA IRS1 PI3K GLUCOSA Glucosa HKII G1P G6P Glucógeno F6P Piruvato < < ATP FA + CoA GLUT4
  • Efecto de los AGL en Sensibilidad a la Insulina (Ciclo de Randle) AcCoA Citrato INSULINA IRS1 PI3K GLUCOSA Glucosa HKII G1P G6P Glucógeno F6P Piruvato < < ATP FA + CoA GLUT4
  • Corrección de la RI por las TZDs AcCoA Citrato INSULINA IRS1 PI3K GLUCOSA Glucosa HKII G1P G6P Glucógeno F6P Piruvato < < ATP FA + CoA FATP-1 LPL Acil-CoA Sintetasa GLUT4
  • Efecto de TZD’s en la producción de Adipocinas TNF- α Resistina 11HSD-1 Adiponectina Diabetes Care 2003;26:2493 NEJM 2004;351:1106
  • JCEM 2002;87:2784
  • Efecto en lipidos
    • Pioglitazona, pero no Rosiglitazona, tiene un efecto favorable en la dislipidemia observada en pacientes con Sx. Metabólico
    • Rosiglitazona eleva el c-LDL
    Arch Intern Med. 2004 164:2097 Efecto de Pioglitazona y Rosiglitazona en Lipidos -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 LDL TG HDL Cambio desde la [ ] basal (mg/dL) Pioglitazona Rosiglitazona
  • Eficacia Adaptado de: JAMA 2007 298:194 y Annals of Internal Medicine 2007 147(6) -2 -1.5 -1 -0.5 0 Cambio en A1c TZDs Metf SU Acarb iDPP4
  • SU
    • Utilizadas por mas de 60 años
    • Funcionan como secretagogos, estimulando a la celula beta a secretar mas insulina
  • SU Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina SU
  • Eficacia Adaptado de: JAMA 2007 298:194 y Annals of Internal Medicine 2007 147(6) -2 -1.5 -1 -0.5 0 Cambio en A1c TZDs Metf SU Acarb iDPP4
  • Sumario
    • Sensibilizadores
      • Corrigen resistencia a la insulina
      • Disminuyen la glucosa sin causar hipoglucemia
      • Corrigen algunos de los componentes del síndrome metabólico
      • Disminuyen la carga de trabajo de la célula beta
    • Secretagogos
      • Aumentan la producción endógena de insulina
      • Disminuyen la glucosa pero pueden causar hipoglucemia
      • No tienen efectos significativos sobre los componentes del síndrome metabólico
      • Aumentan la carga de trabajo de la célula beta
  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina
    • La DM2 es una enfermedad progresiva
    • Es causada por múltiples defectos fisiopatológicos
    • Algunas diferencias entre secretagogos y sensibilizadores
    • El por que de la disyuntiva Sensibilizadores vs. Proveedores
    • La terapia debe de ser aditiva, y racional
  • Algoritmo para el manejo de la DM2 Al diagnostico: Estilo de Vida + Metformina Estilo de Vida + Metformina + insulina Estilo de Vida + Metformina + Sulfonilurea a Estilo de Vida + Metformina + Insulina intensiva Paso 1 Paso 2 Paso 3 Estilo de Vida + Metformina + Pioglitazona Nivel 1 : Terapias bien validadas Nivel 2 : Terapias menos validadas Estilo de Vida + Metformina + Agonista de GLP-1 b Estilo de Vida + Metformina + Pioglitazona + Sulfonilurea a Estilo de Vida + Metformina + insulina Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
  • COMPARACION DE LOS ALGORITMOS DE TRATAMIENTO DURABILIDAD PRESERV. DE CELULA β HIPOGLUCEMIA GANANCIA DE PESO ADA BASADO EN FISIOPATOLOGIA NO NO SI SI SI SI NO NO DeFronzo. Banting Lecture 2008 DeFronzo. ADA San Francisco 2008
  • ALGORITMO BASADO EN LA FISIOPATOLOGIA MODIFICACION DEL ESTILO DE VIDA + COMBINACION TRIPLE: METFORMINA + TZD + EXENATIDA A1c ≤ 6.0% DeFronzo. Banting Lecture 2008 DeFronzo. ADA San Francisco 2008
  • Tratamiento SU Durabilidad Control glucémico NO Prevención Progresión Pre-DM  DM NO Disminución A1c 1.52% Metformina SI SI 1.14% TZDs SI SI 1.08% Beneficios adicionales Ninguno Perdida de peso ↑ HDL (Pio>Rosi) ↓ TG (Solo Pio) Célula Beta Sensibilidad A la insulina
  • Diferencias entre Sensibilizadores y Secretagogos
    • Efectos en la célula beta
      • Efecto en la progresión de disglicemia
      • Durabilidad del control glucémico
    • Modificación de factores de riesgo CV asociados al síndrome metabólico
  • Diabetes Prevention Program (DPP) n =3234 personas con ATG, edad +25, IMC +24, seguimiento 2.8 años DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403, with permission ↓ 31%
  • DREAM Lancet 2006 368:1096 ↓ 60%
  • ACT NOW DeFronzo. ADA San Francisco 2008 ↓ 81%
  • Prevención DM2 con SU
  • NANSY
  • NAVIGATOR 9518 individuos con glucosa 95 y 126 y 1 o mas FRCV, tratados con nateglinida o placebo
  • Sumario de Estudios de Prevención de DM2 DPP Metf DREAM Rosi ACT NOW Pio NAVIGATOR Nate NANSY Glime Tipo ATG ATG y/o AGA ATG+ 1 comp. Sx Metab AGA AGA Riesgo de progresión a DM2 ↓ 31% P<0.001 ↓ 60% P<0.001 ↓ 81% P<0.0001 ↑ 7% P=0.05 ↑ ~17% P=0.13
  • Diferencias entre Sensibilizadores y Secretagogos
    • Efectos en la célula beta
      • Efecto en la progresión de disglicemia
      • Durabilidad del control glucémico
    • Modificación de factores de riesgo CV asociados al síndrome metabólico
  • Efecto de TZD´s vs. SU en A1c a largo plazo – Durabilidad del control glucémico Glibenclamida Rosiglitazona Gliclazida Pioglitazona NEJM 2006;355:2427 Diabetologia 2005;48:1093 0.36% 0.26%
  • Efecto de SU en A1c a largo plazo
  • Fallo de la célula beta Endocr Rev 2007;28:187-218
  • Efecto de pioglitazona y rosiglitazona en el volumen de las células β Am J Physiol Endocrinol Metab 2005 288:510 Ratas DM Controles Ratas DM tratadas con Rosi 12 sem 16 sem
  • Efecto de los secretagogos en la apoptosis de la célula beta humana in vitro J Clin Endocrinol Metab, January 2005, 90(1):501–506 Control Repa
  • Diferencias entre Sensibilizadores y Secretagogos
    • Efectos en la célula beta
      • Efecto en la progresión de disglicemia
      • Durabilidad del control glucémico
    • Modificación de factores de riesgo CV asociados al síndrome metabólico
  • Efecto de Pioglitazona y SU en Triglicéridos y HDL
    • Glicla + Metf
    • Met + SU
    • Pio + SU
    • Met + Pio
    • Met + Pio
    • Pio + SU
    • Met + SU
    • Glicla + Met
    Trigliceridos (mmol/l) HDL (mmol/l) Diabetologia (2005) 48: 2477–2481
  • Efecto de Pio en TAS y Lipidos vs. Otras terapias LANCET Published Online June 26, 2010 DOI:10.1016/S0140- 6736(10)60590-9
  • Efectos de Pio+Met en diferentes factores de riesgo cardiovascular DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS 2009 11(6):379-383
    • Estudio observacional, 4866 pacientes, 16 semanas.
    • Pacientes previamente tratados con metformina.
    • Edad 61 años, duracion DM 6.7 años, A1c basal 7.8%.
    Basal A las 16 semanas C-LDL (mg/dL) 135±38 123±35 P<0.001 C-HDL (mg/dL) 46±15 50±15 P<0.001 Trigliceridos (mg/dL) 221±88 186±71 P<0.001 TA Sistolica (mm Hg) 140±15 134±12 P<0.001 TA Diastolica (mm Hg) 83±9 80.5±7.5 P<0.001 hsCRP (mg/L) 3.2±2.6 2.7±2.3 P<0.001
  • Terapias Sensibilizadoras Vs. Terapias Proveedoras de Insulina
    • La DM2 es una enfermedad progresiva
    • Es causada por múltiples defectos fisiopatológicos
    • Algunas diferencias entre secretagogos y sensibilizadores
    • El por que de la disyuntiva Sensibilizadores vs. Proveedores
    • La terapia debe de ser aditiva, y racional
  • Antidiabéticos Orales: Principales Sitios de Acción Insulina Inyectada Hígado Glucosa Plasmática TZDs + – 4-5 Metformina Sulfonilureas Meglitinidas Insulina Utilización de Glucosa Producción de glucosa - Músculo/Grasa Pancreas + +
  • Abordaje fisiopatológico de la DM2 Metformina y TZD’s SU ´ ´ Insulina
  • Los Sensibilizadores y los Secretagogos en las guías de la AACE
  •  
  • HbA1c 6.5 a 7.5% ENDOCRINE PRACTICE 2009 15(6) HbA1c 6.5 a 7.5%
    • Monoterapia
      • Considerar una TZD en pacientes con evidencia franca de resistencia a la insulina, Síndrome Metabólico, o en pacientes con hígado graso no alcohólico.
    • Terapia dual
      • Cuando la metformina esta contraindicada, una TZD puede ser usada como la base del tratamiento
      • La combinación de TZD y metformina ha sido extensivamente utilizada y es eficaz
      • Se recomienda esta combinación con una mayor prioridad que una glinida o una sulfonilurea debido al menor riesgo de hipoglucemia
    ENDOCRINE PRACTICE 2009 15(6)
  • Conclusiones
    • La base de la terapia de la DM2 la constituyen los cambios en el estilo de vida.
    • Los sensibilizadores, especialmente la metformina, son la primera línea del tratamiento, particularmente si el paciente presenta datos clínicos prominentes de síndrome metabólico
    • Se debe adicionar de manera progresiva, diferentes agentes para alcanzar las metas de control
  • Muchas Gracias!