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simposio Celulas Beta - Estructura del Páncreas: Función y Regulación

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Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2009 - Dra. Marcia Hiriart

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simposio Celulas Beta - Estructura del Páncreas: Función y Regulación Presentation Transcript

  • 1. Dra. Marcia Hiriart Instituto de Fisiología Celular División de Neurociencias Departamento de Biofísica Universidad Nacional Autónoma de México UNAM Estructura del páncreas: función y regulación
  • 2. CTIVIDAD ELÉCTRICA
  • 3. GLUT 2 G6P GK Piruvato ATP ATP ATP ATP ATP SUR Ca 2+ Na+ Na + Ca 2+  Vm ↑ [ ATP ADP ]
  • 4. LAS CÉLULAS BETA PRODUCEN Y SECRETAN OTROS PRODUCTOS ADEMÁS DE LA INSULINA ÁCIDO GAMA AMINO BUTÍRICO (GABA) La concentración de GABA más alta, fuera del sistema nervioso se encuentra en las células beta. Su secreción podría contribuir a la inhibición de la secreción de glucagon por las células alfa. FACTOR DE CRECIMIENTO NEURONAL (NGF) AMILINA
  • 5. El factor de crecimiento neuronal (NGF) El NGF también induce cambios morfológicos en las células beta Vidaltamayo et al; Endocrine ; 1996
  • 6. Rosenbaum, T., Vidaltamayo, R., Sánchez-Soto, C. Zentella, A. e Hiriart, M. (1998). Pancreatic ß cells synthesize and secrete nerve growth factor. PNAS 95: 7784-7788 Las  adultas  secretan NGF 5 11 20 11 + KCl Glucosa * * * GAPDH NGF
  • 7. Los islotes in vitro no se desarrollan si se bloquea el receptor de alta afinidad a NGF (TrkA) con K252a Kanaka-Gantenbein C, Endocrinology (1995) Vidaltamayo R., Sánchez-Soto M.C., Hiriart M. (2002) FASEB J 10.1096/fj.01-0934fje
  • 8. EL NGF ENDÓGENO AUMENTA LA SECRECIÓN DE INSULINA Rosenbaum, T., Sánchez-Soto, C. e Hiriart, M. (2001) Nerve growth factor increases insulin secretion and barium current in single pancreatic ß cells. Diabetes 50 (8):1755-1762. I ndice de secreción de insulina 0 1000 2000 3000 4000 CONTROL Anticuerpo contra NGF Glucosa 5.6 mM 15.6 mM * + Secreción de insulina en respuesta a glucosa en células  cultivadas 48 h en condiciones testigo
  • 9. Islote pancreático humano Expresión de NGF en páncreas humano Ambos NGF Insulina
  • 10. Insulina (ng/ml) 1ª fase 2ª fase 20 60 glucosa 20 mM Tiempo (min) D20 y 28 Destete Inmadura Madura ¿Qué factores contribuyen? ¿Mecanismos? 10 90 D5 Nacimiento Glucosa 20 mM Fetal 10 90 20 60 Insulina (ng/ml)
  • 11. Comparación de la secreción de insulina de adultos y neonatos
  • 12. Una posible explicación del funcionamiento inmaduro de las células beta neonatas es que no tengan alguno de los elementos necesarios para el acoplamiento entre la estimulación con glucosa y la secreción de insulina. Por ejemplo Glut2 o canales de calcio Analizamos los efectos del NGF sobre la maduración del acoplamiento entre la estimulación con glucosa y la secreción de insulina
  • 13.  
  • 14. 50  m Insulin Glut2 Merge Glut2 expression in pancreatic islets Neonatal Adult
  • 15. Control A B Glut2
    • P < 0.001 compared to control cells
    • in the same conditions
    Treatment Membrane Cytoplasm M/C Control 96.2 92.2 1.0 NGF 179.4 * 133.0 * 1.3 * Ab-NGF 140.9 * 139.3 * 1.0 Ab-NGF NGF
  • 16.  Subunits of VGCC in pancreatic beta cells Navarro- Tableros V., Fiordelisio T., Hernández-Cruz A., Hiriart M. (2006) NGF promotes maturation in neonatal ß-cells modulating the translocation of l-type calcium channel and insulin synthesis. Am J Physiology Endocrinol Metab. 2006 Dec 5; doi:10.1152/ajpendo.00457 L C -type L D -type N-type T-type Insulin VGCC Merge Insulin VGCC Merge
  • 17. Secreción de insulina de células  neonatas tratadas con NGF 50 ng/ml por 2 días Navarro-Tableros V., Fiordelisio T., Hernández-Cruz A. Hiriart M. NGF promotes maturation of rat beta cells. Nerve growth factor promotes development of glucose-induced insulin secretion in rat neonate pancreatic beta cells by modulating calcium channels. Channels, 2007
  • 18.  
  • 19. Glucosa 5.6 mM Glucosa 15.6 mM
  • 20. El NGF puede ser un factor importante en el desarrollo y la inervación de las células  Aumenta, entre otros efectos, la expresión de GLUT2 y canales tipo L en la membrana . La diabetes tipo 2 se caracteriza por una resistencia a la insulina en su inicio, seguida por una disminución en la secreción de esta hormona. En la diabetes tipo 2 los niveles plasmáticos de NGF están disminuidos, lo que se ha correlacionado con la neuropatía periférica. Es posible que esto se correlacione con una disminución en la secreción de NGF por las células beta.
  • 21. ¿Cómo regresó el David después de dos años de vivir en Nueva York? His Proud Sponsors were:
  • 22. Aumento en la ingesta DIABETES TIPO 2 INSULINA Aumento de peso Baja actividad física Hiperinsulinemia DE LA SECRECIÓN DE INSULINA Resistencia a la insulina triglicéridos Tensión arterial Genética del individuo AGOTAMIENTO DE LAS CÉLULAS BETA Y LA SECRECIÓN DE INSULINA OBESIDAD
  • 23. ESTRÉS OXIDATIVO OBESIDAD NEFAs (ac grasos no esterificados) Grasa abdominal citocinas leptina adiponectina TNF  TGF  fibrosis amilina activación de células estelares producción de colágena senescencia FIBROSIS Pulmón fibrosis INFLAMACIÓN IL6 Resistina peroxidación inflitración +
  • 24. Ratas tratadas Ratas control Después de dos meses de agua con sacarosa al 20 %
  • 25. 2 meses n = 32 * P < 0.001 26.9 ± 0.3 26.4 ± 0.4 Longitud (cm) 0.8* 24.1 ± 0.4* Sacarosa 20 % 0.7 19.3 ± 0.3 Control IMC P. Abdominal (cm) Tratamiento * Peso corporal (PC) Tratamiento Control Sacarosa 20 % PC (g) 200 400 600 Grasa abdominal (GA) Tratamiento Control Sacarosa 20 % GA (g) 5 10 15 20 *
  • 26. n = 32 * P < 0.001 2 meses * Presión arterial (PA) Tratamiento Control Sacarosa 20 % PA (mmHg) 0 50 100 150 200 Frecuencia cardiaca (FC) Tratamiento Control Sacarosa 20 % FC (latidos/min) 0 100 200 300 400 500
  • 27. HOMA (insulina)(glucosa)/22.5 Controles = 1.17 Sacarosa 20 % = 2.54 RESISTENCIA A LA INSULINA n = 32 * P < 0.001 2 meses Control Sacarosa 20 % Glucosa (mg/dl) 0 50 100 150 200 * Tratamiento Control Sacarosa 20 % Insulina (  g/dl) 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo (min) 0 15 30 60 120 Glucosa sanguínea (mg/dl) 50 100 150 200 250 Control Tx * *
  • 28. n = 32 * P < 0.001 2 meses Controles Sacarosa 20 % Triglicéridos (mg/dl) 0 50 100 150 200 * Controles Sacarosa 20 % Colesterol total (mg/dl) 0 20 40 60 80
  • 29. 8 semanas Área total Área islotes Área insulina Área glucagon CONTROL 1.8 X 10 8  m 2 1.1 X 10 6  m 2 7.6 X 10 5  m 2 4.1 X 10 5  m 2 % área total 0.6 0.4 0.2 No. Islotes 66 Islotes /6.9 X 10 7  m 2 25.3 TRATADAS 1.8 X 10 8  m 2 1.4 X 10 6  m 2 1 X 10 5  m 2 5.5 X 10 5  m 2 % área total 0.8 0.5 0.3 No. Islotes 65 Islotes / 6.9 X 10 7  m 2 26 Control 100 µm Tratadas 100 µm
  • 30. 8 weeks Control Treated Glut2 Insulin
  • 31. 24 semanas tx agua con sacarosa Perímetro abdominal (cm) Control 27.8 ± 0.2 23 ± 0.5 Sacarosa 20 % 28.2 ± 0.2 25 ± 0.6* Peso (g) 581 ± 16 657 ± 15* *P  0.0001 *P  0.0004 ( n = 39) ( n = 31) ( n = 39) ( n = 31) ( n = 67) ( n = 59) IMC 0.73 ± 0.01 ( n = 39) ( n = 31) 0.86 ± 0.01* *P  0.0001 Longitud (cm)
  • 32. 24 semanas Control Sacarosa 20% *P Presión arterial sistólica (mmHg) 123 + 3.0 137 + 4.0* < 0.001 (n = 16) Frecuencia cardiaca (latidos/min) 349 + 13 360 + 8.0 (n = 16)
  • 33. 24 semanas (n = 41 controles; 34 tratados ) (n = 36 controles; 29 tratados ) [Insulina] (  g/l) Control Sacarosa 20 % 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Control Sacarosa 20 % [Glucosa] (mg/dl) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 *P  0.0014 *
  • 34. 24 semanas Controles (n = 13) Sacarosa 20 % (n =12) 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 [Glucosa] (mg/dl) 0 20 40 60 80 100 120 Tiempo
  • 35. 24 semanas Área total Área islotes Área insulina Área glucagon CONTROL 2.2 X 10 8  m 2 1.8 X 10 6  m 2 1.3 X 10 6  m 2 4.1 X 10 5  m 2 % área total 0.8 0.6 0.2 No. Islotes 37 Islotes /6.9 X 10 7  m 2 11.9 TRATADAS 6.2 X 10 8  m 2 3.7 X 10 7  m 2 3.4 X 10 7  m 2 3.3 X 10 6  m 2 % área total 6.0 5.5 0.5 No. Islotes 93 Islotes /6.9 X 10 7  m 2 10.4 Control Tratadas 50 µm 50 µm 50 µm 50 µm
  • 36. Ma. Carmen Sánchez Soto Víctor Navarro Tableros Myrian Velasco Román Vidal Tamayo Carlos Larqué Selda Geizincki Siraam Cabrera Mariana Duhne Alondra Albarado Tamara Rosenbaum María Infante Colaboración con: Tatiana Fiordelisio y Arturo Hernández Cruz Apoyos: Macroproyecto Facultad de Medicina Conacyt DGAPA-PAPIIT, UNAM