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Lipotoxicidad por colesterol: un mecanismo relevante en la génesis de diabetes tipo 2 en mestizos mexicanos
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Lipotoxicidad por colesterol: un mecanismo relevante en la génesis de diabetes tipo 2 en mestizos mexicanos

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    Lipotoxicidad por colesterol: un mecanismo relevante en la génesis de diabetes tipo 2 en mestizos mexicanos Lipotoxicidad por colesterol: un mecanismo relevante en la génesis de diabetes tipo 2 en mestizos mexicanos Presentation Transcript

    • Lipotoxicidad por colesterol: un mecanismo relevante en la génesis de diabetes tipo 2 en mestizos mexicanos Dra. Ma. Teresa Tusié Luna Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica, IIB-UNAM/INCMNSZ Agosto 29, 2009
    • Mecanismos fisiopatológicos en la DT2 Stumboll, Lancet 365, 2005 Stumvoll, M., Goldstein, B. J., and van Haeften, T. W., Lancet 365 (9467), 1333 (2005).
    • Subtipos de diabetes: etiología genética
      • Monogénica
      • Desórdenes genéticos que afectan la función de la célula  -pancreática/secreción de insulina
      • - Diabetes tipo MODY
      • - Diabetes neonatal (transitoria, permanente)
      • Defectos genéticos que alteran la acción de la insulina (síndrome de resistencia a la insulina)
      • • Poligénica
      • DT1 ocacionada por destrucción autoinmune de las células  del páncreas (deficiencia absoluta de insulina)
      • DT2 alteraciones combinadas en síntesis, secreción, acción de la insulina y en la producción hepática de glucosa en grados variables. Representa más del 90% de los casos.
    • Riesgo al desarrollo de la DT2 Ambiente y Estilo de vida Factores Genéticos O% 100% O% 100% Paciente 1 paciente 2 Riesgo Riesgo Riesgo
    • El efecto aditivo de distintos genes de susceptibilidad Individuos no afectados Individuos afectados SNP 1 Alelo G SNP 1 Alelo G < A T C T C T T G A G G G G G G G G G G G G T T A C A C A C A C C A C A C A
    • Las variantes genéticas comunes tienen un efecto modesto sobre el riesgo a la DT2
      • Variantes comunes efecto modesto
      • Pro12 Ala de PPAR- 
      • Variantes particulares efecto mayor
      • Gly319Ser HNF-1  en
      • Oji-Cree
      • Arg230Cys en ABCA-1
      • Mestizos Mexicanos
      Glu23Lys de KCNJ11
    • Estrategias para la identificación de genes relacionados a la DT2 Interacciones génicas Análisis de Ligamiento (linkage) Genes candidatos (vías metabólicas/ modelos animales) GWAS (Estudios de asociación al genoma completo) 2000 PPARG 2003 KCNJ11 2006 HNF1  WFS1 2006 TCF7L2 * 2007 FTO HHEX SLC30A8 CDKAL1 CDKN2A/2B IGF2BP2 JAZF1 CDC123 TSPN8 THADA ADAMTS9 NOTCH2 KCNQ1 Asociación caso-control Prokopenko, Cell, 2008. Salonen et al, AJHG, 2007 GWAS- eQTL Modelaje de redes biológicas Generación de animales TG/KO OR
    • Papel en la fisiología de la célula β Florez, 2008. ARHGEF
    • Características de la muestra Media ± DS Prueba t de Student o U de Mann Whitney cuando los datos no tienen una distribución normal * Comparaciones vs controles P<0.05 ‡ Comparaciones vs DT2 temprana P<0.05 No DT2 DT2 (población hospitalaria) DT2 (Población Abierta) Total n= 302 Total n= 541 Temprana n=277 Tardía n=241 Total n= 456 Temprana n= 201 Tardía n= 245 Género(M) 35.8% 41.6% 44.8%* 36.1% ‡ 26.4% * 27.1% * 25.7% * Edad 57.2±9.7 53.7±11.8* 47.5±11* 60.8±8.4*‡ 52.5±12.9 * 41.8±9.9 * 59.8±9 * ‡ Edad dx 43.8±11.2 35.6±6.9 53.3±6.8‡ 47.5±12 35.8±6.4 55.7±8.3 ‡ IMC 27.4±4.6 29.04±5.4* 28.9±5.8* 29.2±5.1* 29.3±4.5 * 29.4±4.8 * 29.5±4.3 * Obesos 23.5% 36%* 37.5%* 34.4%* 38.6% * 40% * 37.9% * Cintura 93.1±12.9 98.04±14* 97.4±14.8* 98.8±13.3* 101.5±12.8 * 99.1±14 * 103.2±11.6 * ‡ PAS 126.2±20.8 128.2±23.3 124.4±21.8 132.3±24.3*‡ 131.8±18.3 * 127±18.8 135.5±17.3 * ‡ PAD 82.4±14.3 82.2±15.9 80.7±14.1 83.7±16.1 85.3±12.6 * 83.5±12.3 86.5±12.5 * Glucosa 89.4±1.1 159.1±1.5* 162.6±1.5* 154.2±1.4* 215.6±1.5 * 223.6±1.5* 210.5±1.5* CT 218.2±1.2 202.5±1.3* 200.4±1.3* 205.4±1.2* 208.4±1.3 * 201.6±1.3 * 213.4±1.3 TG 158.2±1.7 196.2±1.8* 196±1.9* 194.9±1.7* 229.2±1.8 * 222.1±1.9 * 239.7±1.7 * HDL 45.4±1.3 40.5±1.3* 39.6±1.3* 42±1.3*‡ 41.4±11 * 41.1±11 * 41.7±11.3 * LDL 134.6±1.3 113.9±1.5* 112.1±1.4* 115.7±1.5* 119.4±42 * 113.5±38 * 122.7±46 * Hba1c 5.9±1.1 8.7±1.3* 8.9±1.3* 8.5±1.3* ApoA1 142.1±28.5 131.7±25.7* 128.3±25.2* 134.4±2.1* ApoB 116.8±28.1 118.9±30.1 118.1±30.5 119.6±2.5 Insulina 8.7±1.8 10.2±2* 10.3±1.2* 10.1±1.9*
    • ASOCIACIÓN A DT2 EN LA POBLACIÓN TOTAL GEN (SNP) AR OR (IC 95%) P KCNJ11 (rs5219) T 1.33 (1.08-1.64) 0.008 SLC30A8 (rs13266634) C 1.18 (0.95-1.47) 0.132 HHEX (rs11875) T 1.23 (1.01-1.51) 0.044 HHEX (rs7923837) G 1.10 (0.9-1.35) 0.342 CDKN2A/2B (rs10811661) C 1.46 (1.08-1.97) 0.014 CDKAL1 (rs10484634) C 1.06 (0.86-1.31) 0.560 CDKAL1 (rs10484634) T 1.54 (0.85-2.79) 0.156 IGF2BP2 (rs4404960) T 1.19 (0.93-1.54) 0.175 IGF2BP2 (rs1470579) C 1.12 (0.88-1.43) 0.361 ARHGEF11 (rs945508) T 0.83 (0.66-1.03) 0.093 JAZF1 (rs864745) A 1.16 (0.94-1.42) 0.171 CDC123/CAMK1D (rs12779790) G 1.31 (0.99-1.72) 0.053 TSPAN8/LRG5 (rs7961581) C 0.88 (0.67-1.17) 0.384 THADA (rs7578597) T 1.24 (0.75-2.04) 0.401 ADAMTS9 (rs4607103) C 1.09 (0.89-1.34) 0.413 NOTCH2 (rs10923931) T 1.02 (0.72-1.46) 0.905
    • ASOCIACIÓN A DT2 DE ACUERDO A LA EDAD DE INICIO POBLACIÓN TOTAL Tempranos Tardíos OR P OR P (IC 95%) (IC 95%) 1.35 0.027 1.36 0.011 (1.04-1.76) (1.07-1.73) 1.42 0.015 1.13 0.32 (1.07-1.88) (0.88-1.46) 1.32 0.042 1.22 0.09 (1.01-1.73) (0.97-1.53) 0.99 0.912 1.09 0.47 (0.76-1.28) (0.87-1.37) 1.49 0.042 1.63 0.007 (1.01-2.20) (1.14-2.33) 1 0.998 1.02 0.89 (0.77-1.30) (0.80-1.29) 1.8 0.133 1.38 0.36 (0.84-3.88) (0.69-2.78) 1.06 0.707 1.21 0.18 (0.77-1.47) (0.92-1.61) 1.04 0.817 1.14 0.35 (0.76-1.41) (0.87-1.50) 0.94 0.69 0.77 0.05 (0.71-1.25) (0.60-1.00) 1.23 0.144 1.14 0.26 (0.93-1.61) (0.90-1.45) 1.34 0.092 1.26 0.14 (0.95-1.87) (0.92-1.72) 0.76 0.128 0.94 0.68 (0.53-1.08) (0.69-1.28) 1.76 0.116 1.16 0.59 (0.87-3.55) (0.67-2.03) 1.13 0.352 1.04 0.77 (0.87-1.47) (0.82-1.31) 1.16 0.523 1.07 0.72 (0.73-1.84) (0.72-1.61) Gen (SNP)   KCNJ11 (rs5219) SLC30A8 (rs13266634) HHEX (rs1111875) HHEX (rs7923837) CDKN2A/2B (rs10811661) CDKAL1 (rs7754840) CDKAL1 (rs10484634) IGF2BP2 (rs4404960) IGF2BP2 (rs1470579) ARHGEF11 (rs945508) JAZF1 (rs864745) CDC123/ CAMK1D (rs12779790) TSPAN8/ LGR5 (rs7961581) THADA (rs7578597) ADAMTS9 (rs4607103) NOTHC2 (rs10923931)
      • Niveles de HDL < 40 mg/dl (NCEP 2002).
      • Estudios epidemiológicos han mostrado que niveles bajos de HDL son uno de los principales factores de riesgo para EAC.
      • Presente en el 40% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) prematura.
      • El 50-70% de la variación en los niveles de HDL está determinada genéticamente.
      Disminución en niveles de HDL y Riesgo Cardiovascular
    • Identificación de la variante Arg230Cys en sujetos con niveles altos y bajos de HDL < percentila 10 > percentila 90 Niveles plasmáticos de HDL R230C R230C/C230C (18/40) = 45% R230C (1/34) = 2.9% P =0.00006 Arginina Cisteína
    • Transporte reverso del colesterol
    • Asociación de la variante R230C del gen ABCA1 a distintos rasgos del síndrome metabólico Villarreal-Molina et al, Diabetes , 2007
    •  45 años >45 años (n=121) (n=123) (n=202) Frecuencia (%) 33.1 16.3 11.4 Asociación de la Variante R230C a la Diabetes tipo 2 OR= 3.776 P =3.3 x 10 -6 * DT2 temprana P =0.149 DT2 tardía *Ajustada por edad, género, C-HDL, IMC y nivel educativo Villarreal-Molina et al, Diabetes , 2008
    • Asociación de R230C con la DT2 *Ajustada por edad, género, C-HDL, IMC y nivel educativo Villarreal-Molina et al, Diabetes, 2008
    • Asociación de la Variante R230C con la Obesidad Frecuencia (%) *Ajustada por edad, género, DT2, HDL-C y ApoA-I OR= 2.527; IC 95% (1.667-3.819) P=0.005* Aumenta más del doble el riesgo de obesidad (independiente de los niveles de HDL-C) (n=186) (n=205) 71.2 28.8 86.8 13.2
    • Frecuencia (%) Asociación de la Variante R230C con el Síndrome Metabólico (Criterios ATP-III) *Ajustada por edad y género OR= 1.893 IC 95% (1.483-2.460) P=0.0007*; P=0.001 POR ADMIXMAP (n=194) (n=316) 73.7 26.3 84.8 15.2 Criterios IDF *P=0.003
    • La variante R230C esta presente unicamente en poblaciones amerindias R230C se encontró en un individuo Oji-Cree (indígena canadiense) con diagnóstico de hipoalfalipoproteinemia familiar, considerándose como una mutación. Wang et al., 2000; Cohen et al., 2004; Cohen et al., 2005; Frikke-Schmidt et al., JCI 2005. Individuos Analizados R230C Europeos 238 0 Esquimales 30 0 Africanos 136 0 Chinos 137 0 Sur de Asia 38 0 Oji-Cree 124 3
    • Frecuencia del alelo C230 del gen ABCA1 en distintas poblaciones *P<0.01, **P<0.0001 vs. Mestizos 4469 individuos de 36 grupos indígenas (Pimas (0.04), Xavante (0.31)) 8147/625 individuos de diferentes poblaciones Europeas (España, Holanda) Asia (India, China, Japón), Africana (Yoruba) NO SE IDENTIFICO Kooner et al, 2008 HapMap database * * * * *
    • Acuña-Alonzo et al, enviado PNAS, 2009 Estudio funcional de la mutante R230C de ABCA1
    • Modelos animales de inactivación de ABCA1
      • Inactivación de ABCA1 en ratón (animal completo), desarrolla intolerancia a la glucosa con sensibilidad a la insulina normal.
      • Inactivación de ABCA1 en célula  , IG 8-16 sem. Sensibilidad a la insulina normal.
      • Estos animales presentan acumulación intracelular de colesterol y alteración en la secreción de insulina.
      • El Tx con TZD (agonista de PPAR  ) en animales heterocigotos incrementa la expresión de ABCA1 y la secreción de insulina. No hay respuesta en animales alimentados con dieta alta en grasa.
    • La disminución del eflujo de colesterol causa su acumulación en la célula  -pancreática lo que resulta en la disminución en la secreción de insulina (lipotoxicidad mediada por colesterol) Célula  -pancreática Brunham et al, Nature Med , 2007
    • Conclusiones y perspectivas
      • La variante R230C del gen ABCA1 es un determinante importante de la disminución de los niveles de HDL en distintas poblaciones de América incluyendo Indios Pima, Mexicanos mestizos y distintos grupos amerindios de México.
      • R230C esta asociada al riesgo de DT2 (inicio temprano), y un incremento en el IMC en mexicanos mestizos y distintos grupos amerindios de México.
      • R230C parece ser una variante exclusiva de poblaciones amerindias.
      • Primera variante con efecto funcional (disminución de la actividad) propia de poblaciones amerindias, con evidencia de selección positiva (proceso adaptativo relacionado con el clima, resistencia a la infección por malaria).
      • Esta variante tiene las características del “gen ahorrador” (selección positiva, ventaja evolutiva, efecto nocivo ante el cambio en la dieta y el estilo de vida actual que condiciona alteraciones metabólicas).
      • La disminución de la actividad de ABCA1 afecta la secreción de insulina.
      • La actividad de ABCA1 esta modulada por HGO y componentes de la dieta.
      • Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
      • Salvador Zubirán
      • Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica
      • Dr. Samuel Canizales Quinteros
      • Dra. María Teresa Villarreal Molina
      • QFB. Teresa Flores Dorantes
      • Biol. Marisela Villalobos
      • M.C. Leonor Jacobo Alvabera
      • Biol. Salvador Ramirez Jimenez
      • Dpto de Endocrinología y Metabolismo de Lípidos
      • Dr. Carlos A. Aguilar Salinas
      • MC. Olimpia Arellano
      • Escuela Nacional de Antropología
      • -Ant. Fis. Victor Acuña
      • Coordinación Nacional de Medicina Genómica ISSSTE
      • -Dra. Sandra Romero
      • Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
      • Unidad de Investigación Médica en Nutrición
      • M.C. Marisela Rodríguez
      • Unidad de Investigación Médica en Genética
      • Dr. Ramón Coral Vázquez
      • Unidad de Investigación Médica en Bioquímica y Epidemiología
      • Dr. Miguel Cruz
      • Dr. Niels H. Wacher
      • Facutad de Química, UNAM
      • Departamento de Biología
      • Dra. Marta Menjivar
      • M.C. Guadalupe Ortíz
      • U.Federal de Rio Grande, Brazil
      • Francisco Salzano
      • U.British Columbia, Vancuver Canadá
      • Michael Hayden
      • National Institutes of Health, Phoenix, USA
      • Leslie Baier
    •  
    • Riesgo de diabetes de acuerdo al genotipo en sujetos con DT2 de inicio temprano o tardío Genotipo n (%) R230R R230C/ C230C OR P* vs. No-T2D Pacientes con DT2 (n=244) 184 (75.4) 60 (24.6) 2.50 0.001 DT2 Inicio temprano (n=121) 81 (66.9) 40 (33.1) 3.77 3.3 x 10 -6 DT2 Inicio tardío (n=123) 103 (83.7) 20 (16.3) 1.61 0.149 Sujetos sin DT2 control (n=202) 179 (88.6) 23 (11.4)
    • R230R/C230C en población Mexicana Villareal-Molina et al.,2007 Bajo c-HDL y Apo A-I P=0.0005 Obesidad P=0.011 OR=2.428 Diabetes Tipo 2 P=0.006 OR=4.527 Síndrome Metabólico (Criterios ATP III/NCEP) OR=1.745 P=0.005
    • ABCA1 en el Adipocito No forma HDLs en el adipocito Participa en vías de señalización en el adipocito? Le Lay et al., 2006 tráquea Tráquea Cuerpo Uterino Útero Músculo Liso Lengua Músculo Esquelético Cardiomiocitos Nodo Atrioventricular Corazón Islotes Pancreáticos Páncreas Glándula Salival Próstata Corteza Suprarrenal Glándula Suprarrenal Glándula Pituitaria Tiroides Tiroides Fetal Adipocito Piel Apéndice 
    • ABCA1 en el Síndrome Metabólico Célula  Hepatocito Célula intestinal Adipocito Macrófago  HDL-C  Secreción de Insulina Obesidad Aterosclerosis ? Resistencia la insulina Hiperglicemia
    • Poblaciones ancestrales mexicanas estudiadas Muestras sin datos antropométricos y de laboratorio Población Edo. N° indiv. Yaquis Sonora 42 Teneek S.L.P 68 Purepechas Michoacán 35 Mazahuas Edo.Mex 66 Triquis Oaxaca 45 Mayas Yucatán 51
    •