Lecciones de ADVANCE en el control de glucosa e hipertensión

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Lecciones de ADVANCE en el control de glucosa e hipertensión

  1. 1. El mayor estudio de morbi-mortalidad en Diabetes Mellitus tipo 2Principales hallazgos del brazo reductor de glucosa
  2. 2. Evolución en el Tx de DM 2 •EVITAR COMPLICACIONES AGUDAS •1922 •PREVENCIÓN DM 2 2010•EVITAR COMPLICACIONES CRÓNICAS •1980-1990 •EVITAR PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD 2005 •LOGRAR UN BUEN CONTROL METABÓLICO 2002-2003
  3. 3. •Para el manejo óptimo deberíamos cubrir tres aspectos…… • Glucosa en Ayunas GPP Glucosa postprandial • (80-120 mg) (< 140 mg) •GPA HbA1c El promedio de glucosa de tres meses previos •(< 6.5 %)•Beta-cell Response During a Meal Test. Diabetes Care vol 28,no 5,mayo 2005,1001-1007
  4. 4. A1C y riesgo relativo de complicaciones microvasculares: DCCT, UKPDS, Kumamoto Reducción del riesgo de complicaciones •20 por cada 1% de reducción en la A1C media •Reducción del riesgo (%) •Retinopatía 50 •15 •43 •Nefropatía 40 •37 •Riesgo relativo •13 •Neuropatía 30 •21 •21 •11 •Microalbuminuria 20 •14 •9 10 •7 0 •5 • •Microvasc.Cualquier punto •Muerte •IM mortal •Amputación o final relacionado relacionada •3 con diabetes • y no mortal • muerte por • con diabetes EVP•DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. •1 •TODOS LOS EVENTOS CV •6 •7 •8 •9 •10 •11 •12 •MORTALIDAD CV •25 •25 •A1C (%)• Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. •20 •20 •Incidencia (%) •Incidencia (%)• DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.•UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; •15 •15• DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.• IM: infarto de miocardio; •10 •10•EVP, enfermedad vascular periférica. •5 •5•Stratton IM et al. Br Med J. 2000;321:405-412. •0 •0 •<6.0 •6.1-7.9 •>8 •<6.0 •6.1-7.9 •>8 •HbA1c •HbA1c
  5. 5. DCCT/EDIC: el control glucémico reduce el riesgo de IM no-fatal, apoplejía o muerte por ECV en diabetes tipo 1 •9 •Tratamiento convencional •8 •HbA1C (%) •Tratamiento intensivo •7 •0 •1 •2 •3 •4 •5 •6 •7 •8 •9 •10 •11 •12 •13 •14 •15 •16 •17 •Años •DCCT (periodo de intervención) EDIC (seguimiento observacional) •0.06 de IM no-fatal, apoplejía •Incidencia acumulada •Reducción de riesgo de 57% en IM no-fatal, apoplejía o o muerte por ECV •0.04 muerte CV* •Tratamiento (P = 0.02; IC 95%: 12–79%) •convencional •0.02 •Tratamiento •intensivo •0.00 • 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 •DCCT (periodo de intervención) EDIC (seguimiento observacional) •Años •*Tratamiento intensivo vs convencional• Adaptado de DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. DCCT/EDIC. JAMA 2002; 287:2563–2569. •5/57
  6. 6. •El círculo vicioso de la “Memoria Metabólica” •J Clin Endocrinol Metab. February 2009, 94(2):410–415
  7. 7. Historia Natural de la DM 2 •Obesidad-ATG-Diabetes-Hiperglucemia no controlada •RESISTENCIA A LA INSULINA •SxDMCV •DISFUNCION ENDOTELIAL •35 •Glucosa postcomidas •Glucosa (mg/dl) •30 0 •250 •Glucosa de ayuno •200 •150 0 •100 •50 •- •-5 •0 •5 •10 •15 •20 •25 •30 •250 10 •Resistencia a la Insulina •200 Relativa (%) •Función •150 •100 •Nivel de •50 •Falla de célula- •MANIFESTACIONES TARDIAS •0  insulina •- •-5 •0 •5 •10 •15 •20 •25 •30 •Evolución de Diabetes 10•Adaptado de: International Diabetes Center (Minneapolis, Minn.)
  8. 8. Prevalencia de Diabetes •5% •8% •3%•14% •4%
  9. 9. DM2 en MéxicoEn menos de 4 décadas problema de saludPrimera causa de mortalidad en mujeresCausa primaria de retiro del trabajador, de ceguera y de insuficiencia renal crónicaEn el 2025 se proyecta 11.7 millonesEn el 2000, lugar 11 de internamiento, pero segunda de mortalidad en hospitalizaciónDM 2 en niños desde 1995Un 25 % de aumento en prevalencia en 7 años40 % de pacientes son menores de 40 añosLa mayor parte no logra objetivos control •Arch Med Res. 2005 May-Jun;36(3):188-96.
  10. 10. •Prevalencia de Diabetes en México • Región Dx Previo IC 95% Encuesta IC 95% Total 1. Norte 6.2 (4.7-7.7) 6.5 (5.1-8.0) 12.7 2. Centro 7.1 (5.3-9.0) 7.7 (5.8-9.6) 14.9 3. Occidente 10.2 (7.0-13.4) 8.1 (5.4-10.8) 18.3 4. Sureste 5.7 (4.3-7.2) 5.4 (4.0-6.9) 11.2 Nacional 7.34 (6.3-8.5) 7.07 (6.1-8.1) 14.42•Los datos de ENSANUT (Cong. Nal. Salud Pública 2009) reportan un alarmante incremento en laprevalencia de DM 2, con una prevalencia nacional de 14% en promedio
  11. 11. •Prevalencia de DM2 según grupos de edad
  12. 12. Reducción en la esperanza de vida en DM 2 Edad de Marks & Krall Goodkin Panzram &diagnóstico 1971 1975 Zabel-Langhenning 1981 10-15 (17) 27 - 15-19 16-17 23 - 20-29 12-14 16 - 30-39 10-11 11 - 40-49 8-9 10 7-8 50-59 6-7 6 5-6 60-69 4-5 5 3-4 70+ - - 3 •Panzram G. Diabetología 1987;30:123-31
  13. 13. Niveles de glucosa en ayunas con la que se hace el diagnóstico de DM 2. <126mgs. 1.9% ¡El 49.1% de los 126-150mgs. 9.3% pacientes con DM 2 150-200mgs. 19.4% 201-300mgs. 18.5% son diagnosticados con 301-400mgs. 16.7% 401-500mgs. 22.2% cifras de glucosa >500mgs. 10.2% > 300 mg/dL !•108 pacientes, Clínica Médica Universidad Tampico, Jun-2001 a Sep.2002
  14. 14. •Niveles de HbA1c en pacientes con diabetes, mayores de 20 años, en México
  15. 15. ¿Por qué fue diseñado ADVANCE? Determinar los efectos de: Tratamiento intensivo para el control glucémico Objetivo HbA1c < o igual a 6.5% Tratamiento rutinario con reductor de PA Inhibidor de ECA + diurético. En complicaciones vasculares mayores: Macrovascular: infarto a miocardio, EVC, muerte CV Microvascular: Deterioro de enfermedad renal u ocular.
  16. 16. ADVANCE es un estudio factorial, aleatorizado y controlado 11 140 pacientes con diabetes tipo II 215 centros clínicos en 20 países
  17. 17. Objetivo del Estudio1. ¿Qué beneficios se obtienen de una estrecha reducción de la PA con Periprandopil + Indapamina en un amplio rango de pacientes, incluidos no hipertensos?2. ¿Qué beneficios se obtienen de un control glucémico intensivo con Gliclazida MR (HbA1c6.5%) vs. un control estándar?Objetivo primario  eventos combinados micro-macrovasculares• micro: presentación o deterioro de enfermedad renal o de retina•macro: infarto al miocardio, EVC, muerte por cualquier causa CV
  18. 18. Criterios de inclusiónDiabetes Mellitus tipo 2Edad igual o mayor a 55 añosFactor de riesgo adicional para evento vascular Edad, igual o mayor a 65 años. Historia de enfermedad macrovascular mayor Historia de enfermedad microvascular mayor Más de 10 años de diagnóstico de Diabetes Otro factor de riesgo mayorCualquier nivel de presión arterialCualquier nivel de glucosa pero sin indicación de requeririnsulina a largo plazo
  19. 19. Distribución de participantes Registro N = 12,877 6 semanas con combinación fija antihipertensiva. Aleatorización N = 11,140 Control Control Control Control Glucémico Glucémico glucémico glucémico intensivo intensivo estándar estándar y y Y yDisminución de Placebo Disminción de Disminución de la TA la TA la TA (N = 2,783) (N = 2,788) (N = 2,786) (N = 2,783)
  20. 20. Diseño del estudio 2x2 factorial, ensayo aleatorizado (2 brazos, 4 subgrupos) – Brazo de disminución de la TA: Perindopril + Indapamida o placebo a la actual terapia, incluyendo otros medicamentos para disminuir la TA. – Brazo de disminución de la glucosa:Terapia intensiva basada en – Gliclazida MR con el objetivo de HbA1c ≤6.5% vs control estándar 11 140 pacientes Control glucémico intensivo Control glucémico estándar GLICLAZIDA MR STANDARD Perindropil + Perindropil + Placebo Placebo Indapamida Indapamida (mismo control TAl)Rationale and design of the ADVANCE study. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28.ADVANCE-baseline characteristics. Diabet Med. 2005;22:1-7.
  21. 21. Perfil del estudio 12877 registrados con diabetes tipo 2 1737 salen en el run-in 11140 Distribuidos aleatoriamente 5571 asignados a control 5569 asignados a control intensivo de glucosa estándar de glucosa 7 estatus vital 10 estatus vital desconocido desconocidoProgramado para seguimiento final: 5.0 años Programado para seguimiento final: 5.0 años 4828 (87%) evaluados en la visita final 4741 (85%) evaluados en la visita final
  22. 22. Tratamientos post- aleatorizaciónBrazo de disminución de glucosa en sangre • Gliclazida MR Control glucémico  • Cualquier otro antidiabético oral  Objetivo intensivo (excepto sulfonliureas) HbA1c 6.5% • Insulina • Monitoreo de glucosa en casa, seguimiento más frecuente, revisión de la dieta… • Cualquier antidiabético oral (excepto Control glucémico Objetivos  gliclazida)  estándar • Insulina locales • Cuidado estándar
  23. 23. Por que se utilizó Gliclazida MR ? Formula innovadora para un efectivo control de 24 horas con una sola toma en el desayuno1 Efectivo y prolongado control glucémico2,3,4 Bien tolerado incluso a dosis altas,3 Propiedades antioxidantes y protección vascular directa5,6,7 Menor riesgo de hipoglucemia. Menor ganancia de peso1. Guillausseau PJ and Greb W. Diabetes Metab. 2001;27:133-137. - 2. Schernthaner G, et al. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542.3. data on file. - 4. Satoh J, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:291-297. - 5. O’Brien RC , et al. J Diabetes Complications. 2000;14:201-206.6. Katakami N, et al. Diabetologia. 2004;47:1906-1913. - 7. Johnsen SP, et al. Am J Ther. 2006;13:134-140.
  24. 24. Características basales Grupo Intensivo Grupo estándar Característica (N=5571) (N=5569)Edad (años) 66 ±6 66 ±6Sexo femenino # (%) 2376 (42.6) 2357 (42.3)Duración de la 7.9 ±6.3 8 ±6.4diabetes(años)Historia de enfermedad 1794 (32.2) 1796 (32.3)cardiovascular #(%)Historia de enfermedad 571 (10.3) 584 (10.5)microvascular # (%)Hemoglobina glucosilada 7.51 ±1.57 7.52 ±1.54promedio, nivel no std. (%)ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  25. 25. Características basales II Grupo Intensivo Grupo estándar Característica (N=5571) (N=5569)Glucosa en ayuno promedio 153 ± 50 152 ± 49(mg/dL)Presión sistólica mm Hg 145 ± 21.7 145 ± 21.4Presión diastólica mm Hg 80.8 ± 11 80.5 ±10.8Peso Kg 78.2 ± 16.8 78.0 ± 16.8Indice de masa corporal 28 ± 5 28 ± 5ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  26. 26. Principales resultados Disminución de GlucosaADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  27. 27. Principales resultados Disminución de GlucosaADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  28. 28. Reducción de la HbA1c 10.0 Estándar 9.5 Intensivo (Gliclazida MR) 9.0 HbA1c media HbA1c meses(%) 8.5 en la ultima Δ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.0001 8.0 visita 7.5 7.3 % 7.0 6.5 6.5% 6.0 5.5 5.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Seguimiento (Meses) Control glucémico intensivo y progresivoADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  29. 29. Medicamentos para el control de la glucosa Al final del seguimiento Tratamiento aleatorio Intensivo Estándar (n=4828) (n=4741) Gliclazida MR 90% 2% Otra sulfonilurea 2% 57% Metformina 74% 67% Tiazolidinedionas 17% 11% Acarbosa 19% 13% Glinidas 1% 3% Insulina 40% 24% 70% con 120 mg/díaADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  30. 30. Principales resultados Principales hallazgosADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  31. 31. Objetivo primario Eventos macro o microvasculares Estándar Intensivo Reducción de riesgo Incidencia Acumulativa (%) relativo 10%: 95% CI: 2 to 18% p=0.013 Glicazida MR protege a los pacientes de complicaciones serias Seguimiento (meses)ADVANCE collaborative group. NEJM, publicado on line Junio 6, 2008
  32. 32. Objetivo Primario Eventos mayores micro o macrovasculares Número de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo relativo (n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI) Combinados macro+micro 1009 1116 10% (2 to 18) † Macrovascular 557 590 6% (-6 to 16) Microvascular 526 605 14% (3 to 23) ‡ 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio †P=0.013 ‡P=0.015ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  33. 33. Eventos microvasculares mayores Número (%) de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo realtivo (n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI) Microvascular 526 (9.4%) 605(10.9%) 14% (3 to 23) * Presentación o deterioro de retinopatía 332 (6.0%) 349 (6.3%) 5% (-10 to 18) Presentación o deterioro nephropatía 230 (4.1%) 292 (5.2%) 21% (7 to 34)** 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio Gliclazida MR protege en particular al riñón *2P=0.014 **2P=0.006ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  34. 34. Eventos renales Número (%) de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo relativo (n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI) Microalbuminuria 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 to 15)* Macroalbuminuria 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 to 43)** 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio *2P=0.018 **2P<0.001 La albuminuria es bien reconocida como un marcador de enfermedad renal y es predictiva de incremento en riesgo CVADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  35. 35. Eventos macrovasculares mayores Reducción de riesgo relativo 6%: 95% CI: -6 to 16% p=0.3 Tendencia positiva en reducción de Follow-up (months) mortalidad CV (12% RRR, p=0.12)ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  36. 36. Seguridad Hipoglucemia y ganancia de pesoADVANCE collaborative group. NEJM, publicado on line Junio 6, 2008
  37. 37. Hipoglucemia Número (%) de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo relativo (n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI)Hipoglucemias 2931 (52.6%) 2102 (37.7%) -57% (-66 to -49)Hipoglucemia leve 2898 (52.0%) 2077 (37.3%) -57% (-66 to -49)Hipoglucemia Severa 150 (2.7%) 81 (1.5%) -86% (-144 to -42) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio Menor tasa de hipoglucemias severas • 1/4 vs UKPDS • No hubo hipoglucemias fatales en el brazo intensivoADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  38. 38. Peso 80 Standard Intensive 79 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94); p<0.0001 78 Weight (Kg) 77 • No hubo variación de peso contra valores basales en el 76 brazo de Gliclazida MR 75 • Ligera disminución en el 42 48 estándar 0 6 12 18 24 30 36 brazo 54 60 Follow-up (Months)ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th
  39. 39. Efectos por historia de enfermedad y tratamiento concomitante Objetivo primario combinado Número de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo relativo (n=5,571)(n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI) Historia de enfermedad macrovascular No 591 678 14% (4 to 23) Si 418 438 4% (-10 to 16) Historia de enfermedad microvascular No 799 892 11% (2 to 19) Si 210 224 4% (-16 to 21) Tratamiento con cualquier anti hipertensivo No 199 222 11% (-7 to 27) Si 810 894 10% (1 to 18) Tratamiento con IECAs No 495 537 14% (3 to 24) Si 514 579 5% (-7 to 16) Tratamiento con Estatinas No 746 815 10% (1 to 19) Si 263 301 10% (-6 to 24) Tratamiento con anticoagulantes No 485 541 9% (-2 to 20) Si 524 575 11% (0 to 21) Todos los participantes 1009 1116 10% (2 to 18) 0.5 1.0 2.0 Indice de riesgo P: homogenea Todos > 0.1
  40. 40. Efectos por edad, sexo, PS y control de glucosa Cualquier causa de mortalidad Número (%) de pacientes con evento Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo Relativo (n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estandar reducción (95% CI) Edad (años) < 65 111 119 7% (-20 to 28)  65 387 414 6% (-8 to 18) Sexo Male 350 360 2% (-13 to 16) Female 148 173 15% (-6 to 32) PS (mmHg) < 140 168 203 17% (-1 to 33)  140 330 330 -0% (-17 to 14) HbA1c (%) < 7.2 206 214 3% (-17 to 20)  7.2 289 317 9% (-7 to 22) Glucosa en ayunas < 142 mg/dL 225 263 15% (-2 to 28)  142 mg/dL 272 270 0% (-19 to 15) Todos los participantes 498 533 7% (-6 to 17) 0.5 1.0 2.0 Indice de riesgo P homogéneo todos >0.1
  41. 41. La estrategia intensiva basada en Glicazida MR en ADVANCE:1. Va mas allá de la evidencia existente (UKPDS++)2. Lleva a un control glucémico excelente y seguro a dosis máxima3. Protege a los pacientes de complicaciones serias, en particular eventos renales4. Muestra una tendencia positiva en reducción de la mortalidad CV en menos de 5 años
  42. 42. Resultados del brazo reducción de presión arterial Objetivos primarios combinados Eventos macro o microvascular mayores 20 Placebo Perindopril /Indapamida 10 Reducción Relativa del Riesgo 9%: 95% CI: 0 to 17% p=0.041 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (months)
  43. 43. Resultados brazo reducción de presión arterial Muertes Cardiovasculares No-cardiovasculares5% 5% Placebo Placebo Perindopril/Indapamida Perindopril/Indapamida Reducción relativa del Reducción relativa del riesgo riesgo 18%; p=0.027 8%; p=0.41 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Seguimiento (meses) Seguimiento (meses)
  44. 44. Resultados brazo reducción de presión arterial Favorable Terapia actual Favorable Reducción + Perindopril/ Terapia actual Relativa Indapamida + Placebo del Riesgo (n=5569) (n=5571) Muerte Cardiovascular  18% P=0.03 Total eventos coronarios  14% P=0.02 Total eventos renales  21% P=0.0001 Objetivo primario  9% P=0.04 (Eventos macro + microvascular combinados) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio5. ADVANCE trial. Lancet. Published online Sep 2, 2007
  45. 45. El tratamiento de los pacientes con DM2basados en Perindopril/Indapamidaofreció:  -14% de mortalidad total -18% de muerte cardiovascular  -9% de eventos vasculares mayores  -14% de eventos coronarios totales  -21% de eventos renales totales Los beneficios son similares en todos los subgrupos. Tratamiento bien tolerado, con pocos efectos secundarios.
  46. 46. Efecto de la combinación Perindopril/Indapamida con Glicazida MRLos resultados estadísticos (modelos Cox) confirman que losefectos de los 2 tratamientos son totalmente independientes unodel otro para todos los datos clínicos (p>0.1 para todos)Beneficio muy importante del tratamiento combinado: nephropathy New or worsening ‒ 24% de muerte cardiovascular (P=0.004) ‒ 18% de mortalidad total (P=0.004) Preterax Preterax ‒ 33% de nefropatía (P=0.005) + + Standard DIAMICRON 30 0 -5 Reduction of nephropathy -10 -15 -20 - 18% -25 X 1.8 -30 -35 - 33% p=0.005
  47. 47. GRACIASDr. Ismael Javier Chavira López Chaviraloisja@hotmail.com

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