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El Mapa Fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento
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  • There is a temporal relationship between insulin resistance, insulin secretion and the development of diabetes. In the early stages of pathogenesis, as insulin resistance rises, there is a compensatory increase in insulin secretion and the individual remains normoglycaemic. 1 In the long term, if the  -cells begin to fail, insulin secretion falls, IGT and IFG develop and hyperglycaemia reaches levels defined as type 2 diabetes. 1 However, diabetes is not always diagnosed until many years later. Development of diabetes is associated with the development of serious complications that begin before type 2 diabetes is diagnosed. 2 The risk of complications increases as the disease progresses. 3 There are two potential approaches to delaying the progression of the disease and its associated complications: firstly, prevention interventions at the stage of IGT/IFG, and secondly, treatment interventions to delay disease progression following diagnosis. DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88 :787–835. Hu FB, et al . Diabetes Care 2002; 25 :1129–1134. Stratton IM, et al . UKPDS 35. BMJ 2000; 321 :405–412.
  • Figure 1. Drawing of the Microscopical Findings in a Pancreatic Specimen from a Patient with Hyperglycemia (Hematoxylin and Eosin). Opie based his 1901 description of "hyaline degeneration of the islands of Langerhans" on these drawings. 1 Panel A shows five islets in which proteinaceous deposits, subsequently named "islet amyloid," have apparently replaced most of the islet cells. Panel B shows another islet with amyloid deposits at a higher magnification. Reprinted from Opie 1 with the permission of the publisher.
  • Las incretinas están disminuidas en grupo de pacientes con ITG y con DM2 comparado con sujetos normales
  • DISCUSSION POINTS: GLP-1 has multiple effects on the beta-cell. Acute administration of GLP-1 results in a glucose dependent enhancement of insulin secretion in humans. In rodents, subacute GLP-1 administration stimulates transcription of proinsulin and biosynthesis of insulin. In vitro and animal data show chronic GLP-1 exposure stimulates proliferation of beta-cells, neogenesis of beta-cells from precursor ductal cells, and increases the glucose transporter (GLUT2) and glucokinase expression. SLIDE BACKGROUND:
  • Slide Index ARC-GL0031 L: A DISCUSSION POINTS: Several therapeutics that mimic or enhance the actions of GLP-1, including GLP-1 analogs, exenatide, and DPP-IV inhibitors are in development. GLP-1: Very short half-life (broken down within minutes by DPP-IV, N-terminal degradation). The breakdown products act as competitive antagonists Continuous infusion has been studied GLP-1 analogs: May extend the half-life Potential for extended dosing schedule Exenatide: Resistant to DPP-IV degradation; plasma concentrations persists up to 6 hours Allows extended dosing schedule DPP-IV inhibitors increase endogenous GLP-1: Oral delivery formulation being tested SLIDE BACKGROUND:
  • Se muestran la respuesta fisiológica a los alimentos en glucosa, insulina y glucagon contrastada con lo que ocurre en pacientes Con diabetes tipo 2. Hacer énfasis en la contribución del glucagon aportando un afluente mayor de glucosa al estimular al hígado
  • Sitagliptina también suprimió los niveles de glucagón después de la PTGO. Los niveles plasmáticos de glucagón fueron aproximadamente 7% y 14% menores con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, después del reto con glucosa (p=0.02 vs. placebo para sitagliptina 25 mg y p<0.001 vs. placebo para sitagliptina 200 mg). 1 CSR 005, p 105, ¶1, L4-7; p 106, Fig 7-18 CSR 005, p 105, ¶1, L4-7 Referencia Datos en archivo MSD ______________________.
  • Efectos centrales y perif é ricos del SEC Se ha demostrado que los receptores CB 1 juegan un papel importante en el balance energ é tico y que est á n directamente implicados en el metabolismo de los l í pidos y la glucosa. Los receptores CB 1 est á n localizados a nivel central en el cerebro y a nivel perif é rico en el tejido adiposo, el h í gado, el m ú sculo esquel é tico y el tracto gastrointestinal. En el cerebro, el hipotálamo juega un papel primordial en el control de la alimentación y la regulación del peso corporal, y la estimulación del receptor CB 1 conduce a la liberación de dopamina en la cubierta del núcleus accumbens , aumentando la motivación para comer. Estos efectos dan como resultado un incremento en la ingesta de alimentos y la acumulación de grasa. A nivel periférico, el SEC promueve la lipogénesis a nivel de tejido adiposo y el hígado. La actividad del SEC en el tracto GI interfiere con la sensación de saciedad y la estimulación del receptor CB 1 del músculo esquelético disminuye la asimilación de la glucosa.
  • Sitios de acción de los receptores CB 1 y posibles efectos del bloqueo del receptor CB 1 La expresión del receptor CB 1 está ampliamente distribuida a nivel central y periférico en el cerebro, tejido adiposo, músculo, hígado y tracto gastrointestinal (Di Marzo V, 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003; Pagotto U, 2005; Van Gaal L, 2005; Liu Y 2005; Osei-Hyiaman D 2005; Massa F, 2005 ). El SEC actúa a nivel central en el hipotálamo para influir sobre el impulso orexigénico y se ha demostrado que interactúa con otros neuropéptidos hipotalámicos involucrados en la regulación del balance energético y el metabolismo de lípidos y glucosa (Di Marzo V, 2001; Cota D, 2003). El SEC actúa también a nivel periférico para incrementar la actividad de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo 7 , incrementando la captación de glucosa en el músculo esquelético 6 . Existe nueva evidencia de que los receptores CB 1 también están presentes en hígado y músculo esquelético y contribuyen a la actividad metabólica periférica del SEC. Los estudios clínicos han demostrado el potencial del bloqueo selectivo de los receptores CB 1 * para cubrir las necesidades clínicas de la siguiente década al actuar sobre diversos factores de riesgo cardiometabólico. (*los datps in vitro y los resultados en animales no se correlacionan necesariamente con los resultados clínicos).

El Mapa Fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento El Mapa Fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento Presentation Transcript

  • “ El mapa fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital General “Dr. Manuel Gea González” México, DF Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
  • Dr. Ralph DeFronzo “ Del triunvirato al octeto ominoso. Un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ” Banting Lecture. American Diabetes Association 2008 San Francisco, Cal /50
  • Historia natural de la diabetes tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787–835. – 10 10 Años Diagnóstico Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares 0 IG/GAA* Diabetes tipo 2 Función de célula-  Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea *IG/GAA: Intolerancia a la glucosa / glucosa alterada en ayuno
  • El antecedente. . .
    • DeFronzo RA.
    • Lilly Lecture 1987.
    • The triumvirate: B-cell, muscle, liver. A collusion responsible for type 2 diabetes.
    • Diabetes 1988;37:667-687
  • El Triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la Insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina FALLA DE CEL  /50 DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687
  • Resistencia a la insulina Nivel molecular
  • Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa Síntesis proteica Síntesis lípidos Síntesis glucógeno NOS Arteria
  • Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria
  • Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
  • Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos  Glucosa  Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 Glitazonas /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
  • Resistencia a la insulina Efectos metabólicos a nivel sanguíneo: Glucosa - Insulina
  • Glucosa – Insulina – Utilización de glucosa en Diabetes tipo 2 /50
  • Glucosa plasmática e insulina en ABC (Area Bajo la Curva) /50
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 /50 Fallo de la célula 
  • Historia del fallo de la célula  en la diabetes mellitus tipo 2
    • El fallo de la célula  ocurre mucho antes en la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 y es más severa de lo que se pensaba anteriormente.
    /50
  • Concentración de glucosa plasmática de ayuno y volumen relativo de célula  , en sujetos obesos normales, ITC, DM tipo 2 Butler et al Diabetes 52 102-110, 2003 /50
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad /50 Fallo de la célula 
  • Aumento de prevalencia de diabetes por edad Rodriguez-Moctezuma JR. Prevalencia de diabetes mellitus en población del Estado de México Rev Med IMSS 2003; 41 (5): 383-392
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) /50 Fallo de la célula 
  • /50
  • Relación genes y resistencia a la insulina Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL /50 Fallo de la célula 
  • /50
  • Efecto de la infusión de lípidos en la disposición de glucosa mediada por insulina en sujetos normales /50
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad /50 Fallo de la célula 
  • La captación de glucosa mediada por insulina está reducida en DM tipo 2 DeFronzo et al, J Clin Invest 63 939-46, 1979, JCI 76 149-55, 1985 /50
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide /50 Fallo de la célula 
  • Depósito de amiloide en islotes Höppener et al. Islet Amyloid and Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 343 (6): 411, 2000
  • Etiología del fallo de la célula  en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide Efecto incretina /50 Fallo de la célula 
  • Incretinas
    • En la diabetes mellitus tipo 2, hay una deficiencia de GLP-1 y resistencia a el efecto estimulador de insulina del GIP
    /50
  • Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * Comida TNG Pacientes DM2 ITG Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001 Valores Postprandiales de la Incretina GLP-1 están disminuídos en pacientes con ITG y Diabetes tipo 2 TNG: Tolerancia normal a glucosa. 33 sujetos ITG: Intolerante a glucosa. 15 sujetos DM 2: Diabetes Mellitus tipo 2. 54 sujetos 20 15 10 5 0 0 60 120 180 24 0
  • El triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina /50
  • El cuarteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina Incremento en la lipólisis /50
  • Efecto de insulina en AGL plasmáticos (concentración y depuración) en DM tipo 2 (dosis respuesta) /50
  • El quinteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina /50
  • Respuestas de GIP y GLP-1: DM tipo 2 /50
  • Efectos de GLP-1 sobre célula beta
    • Agudos:
      • Aumenta secreción de insulina dependiente de glucosa
    • Subagudo*:
      • Estimula transcripción de proinsulina y biosíntesis de insulina.
    • Crónico*:
      • Estimula proliferación y neogénesis de células beta a partir de precursores de células ductales
      • Incrementa la expresión de Glut-2 y glucokinasas
    Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171 * Reported in vitro or in rodents
  • Terapia basada en incretinas
    • GLP-1 análogos (Exenatide, liraglutide)
        • Vida media prolongada
        • Aplicación subcutánea una/dos veces al dia
        • Exhibe actividades similares a GLP-1
        • Probabilidad de utilizarse en inyección de depósito
    • Incremento del GLP-1 endógeno por inhibidores de DPP-IV (Sitagliptina, vildagliptina)
        • Administración oral
        • Una o dos veces al día
    Chia Ch. Incretin based therapies in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 93: 3703–3716, October 2008 Idris I. DPP-4 inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diab Obes & Metab, 9:153-165, 2007
  • El sexteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon /50
  • Insulina ( μ /ml) Glucagon ( μ μ /ml) Glucosa (mg%) Muller WA et al. N Engl J Med . 1970;283:109–115. DM Tipo 2 (n=12) Normales (n=14) comida Dinámica de Insulina y Glucagon en Respuesta a Alimentos son anormales en Diabetes Mellitus tipo 2 80 360 0 120 90 140 -60 0 60 120 180 240 Glucagon no suprimido Respuesta de Insulina retardada/disminuída
  • Efecto de Sitagliptina sobre niveles de glucagon en pacientes con diabetes tipo 2 Glucagón plasmático (pg/mL) Horas post-dosis 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 PTGO Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg) Sitagliptina 25 mg (n=56) Sitagliptina 200 mg (n=56) Placebo (n=56)
  • El septeto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa /50
  • Incremento de mRNA del transportador de glucosa SGLT2 en células tubulares renales humanas /50
  • El octeto ominoso Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa Disfunción neurotransmisores /50
  • Función hipotalámica en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos /50
  • Efecto central Efectos fisiológicos del sistema endocannabinoide (receptores CB1) ↑ ingesta de alimentos ↑ Resistencia a la insulina ↓ Colesterol HDL ↑ Triglicéridos ↓ Captación de glucosa ↓ Adiponectina HIPOTÁLAMO Efectos periféricos ADIPOCITO HEPATOCITO MUSCULO ESQUELETICO TRACTO GASTRO INTESTINAL PÁNCREAS
  • 2 0 0 9 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES Salehi M. New therapies for type 2 diabetes. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 73:382-389, 2006 Kimmel B, Inzucchi S.Oral Agents for type 2 diabetes. Clinical Diabetes;23:64-76, 2005 GRUPO FARMACO EFECTO TERAPÉUTICO Biguanidas Metformin   Prod. Hepática glucosa. Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona Mejoran la sensibilidad (captación) periférica a la glucosa al estimular los receptores Inhibidores alfa glucosidasa Acarbosa, Miglitol Disminuyen la conversión de los disacáridos en monosacáridos y disminuyen glucemia postprandial Sulfonilureas Glibenclamida Glimepirida Estimulan secreción insulina Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Estimulan secreción insulina INCRETINAS 1.- Agonistas GLP-1 2.- Inhibidores DPP-4 Exenatide, liraglutide Sitagliptina , vildagliptina, saxagliptina
  • Conclusiones
    • A la fecha se ha extendido la visión de los factores que originan la diabetes tipo 2
    • La fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y comprende múltiples actores
    • Se han expandido también las opciones terapéuticas las cuales deben utilizarse de manera racional lo que torna necesario para el médico tratante su actualización continua
  • Gracias por su atención ! Dr. Rogelio Zacarías C . [email_address]
  • Estudios metabólicos: San Antonio y VAGES SUJETOS NÚMERO TGN 318 ITG 259 DMT2 201 Los sujetos fueron clasificados como: No obesos si: IMC < 30 kg/m2 Obesos si: IMC > 30 kg/m2 Métodos: CTOG y pinza euglucémica Gastardelli, Ferrannini, Abdul, DeFronzo, Diabetologia 47 31-39, 2004 JCEM 90: 493-500, Diabetes 55: 1430-35, 2006 /50
  • Resistencia a la insulina / Secreción de insulina Índice de sensibilidad a la insulina CTOG /50
  • Producción hepática de glucosa (PHG) en DM tipo 2: Relación con la glucosa de ayuno DeFronzo et al, Metabolism 38 387-95, 1989 /50
  • Kirpichnikov: Ann Intern Med, Volume 137(1).July 2, 2002.25-33
  • Riesgo genético de presentar alteraciones metabólicas Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
  • Efectos del bloqueo del receptor CB1 Sitio de acción Efecto del bloqueo del CB1 Hipotálamo Nucleus accumbens 1-5  Ingesta comida  Peso corporal  Adiposidad intra-abdominal Tejido adiposo 1-5  Adiponectina  Lipogénesis  Dislipidemia  Resistencia a la insulina Músculo estriado 6  Utilización de glucosa  Resistencia a la insulina Hígado 7  Lipogénesis  Dislipidemia  Resistencia a la insulina Tracto GI 8  Señales de saciedad  Peso corporal  Adiposidad intra-abdominal
    • Di Marzo V 2001
    • Ravinet Trillou C, 2003
    • Cpta D. 2003
    • Pagotto U, 2005
    5 Van Gaal L, 2005 6.Liu Y 2005 7.Osei - Hyiaman D 2005 8.Massa F, 2005