1. Diabetes Mellitus tipo 2, Enfermedad Progresiva Tratamiento hasta el control Dra. Ma. Guadalupe Castro

2. ENSANUT 2006. salud pública de méxico. 2010 (52) suppl 1:S19-S26 CONAPO Población 2010 NORTE 12.70% CENTRO / OESTE 18.30% CENTRO 14.90% SUR 11.20% ~ 9 millones de Diabéticos Prevalencia Nacional de Diabetes 14.4 por ciento

3. Diabetes mellitus 2. Prevalencia Salud Pública Méx.2010:52:S12 ENEC 1993 ENSA 2000 ENSANUT 2006 DM2 (<40 años) 6.7% (1.8%) 7.5% (2.3%) 14.4% (5.8%) Síndrome metabólico 26.6% 34% 36.8%

4. DM2, Síndrome metabólico AHA,NHLB1 AGA** o DM2 34.2 (31.3-37.3) 32.8 (30.3-35.5) 33.5 (31.5-35.5) Síndrome metabólico 34.7 (31.6-37.9) 47.4 (44.6-50.2) 41.6 (39.4-43.8) ATPIII AGA* o DM2 22.2 (19.8-24.8) 20.0 (17.9-22.2) 21.0 (19.4-22.7) Síndrome metabólico 30.3 (27.3-33.5) 42.2 (39.4-44.9) 36.8 (34.6-39.0) IDF AGA** o DM2 34.2 (31.3-37.3) 32.8 (30.3-35.5) 33.5 (31.5-35.5) Síndrome metabólico 46.4 (43.0-49.7) 52.7 (49.9-55.5) 49.8 (47.5-52.1) Hombres mujeres total Salud Pública de Méx.2010:52:S12 AGA Alteración glucosa en ayunas >110 mg/dl **> 100 mg/dl

5. Historia natural del avance de la enfermedad Prevención Tratamiento – 10 10 Años Diagnóstico Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares 0 IGT/IFG Pre-diabetes Diabetes de tipo 2 Glucemia Función de las células  Resistencia a la insulina

6. Disminución progresiva de la Reserva Pancreática Diagnóstico de Diabetes Mellitus Tipo 2 DMT2 Fase III Adaptado UKPDS 33 Lancet. 1998;332:837-53. Función del Páncreas (%) Años desde el diagnóstico Glucosa de Ayuno Anormal Hiperglucemia posprandial DMT2 Fase II 100 75 50 25 0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12

7. Tratamiento de DM 2: Con el tiempo el Control Glucémico se deteriora 6.2% – límite superior del rango normal Mediana HbA 1c (%) Convencional* Glibenclamida Metformin Insulina UKPDS 6 7 8 9 Años desde la randomización 2 4 6 8 10 0 7.5 8.5 6.5 Tratamiento Recomendado Meta <7.0% † Tiempo (años) 0 2 3 4 5 1 ADOPT Metformin Glibenclamida Rosiglitazona * Tratamiento convencional (n=411); (dieta inicial si GPA > 280 mg/dl entonces SUs,Insulina y/o metoformin ; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 8 6 7.5 7 6.5

9. Tiempo de Evolución de acuerdo a tipo de tratamiento en DMT2 Resultados IDMPS-3era Ola Dieta y Ejercicio ADO ADO + Insulina Insulina TOTAL N= 82 (4%) N= 1537 (63%) N= 544 (22%) N= 266 (11%) N= 2439 (100%) Tiempo de Evolución (años) (promedio ± SD) 5.09 (7.27) 7.42 (6.83) 13.3 (8.37) 14.35 (8.75) 9.42 (8.04) 1 a 5 años 22.8% 26.6% 13.8% 10.9% 21.8% 5 a 10 años 17.4% 27.5% 24.9% 19.6% 25.6% 10 a 20 años 12.0% 19.6% 38.1% 42.3% 26.0%

10. Inercia clínica Porcentaje de sujetos sin cambios en el Tx aún cuando la HbA 1C es >8% Brown et al. Diabetes Care 2004;27:1535-1540. 18.6% 66.6% 35.3% 44.6% % de sujetos

11. Pacientes diabéticos tipo 2 Descontrol Masivo N=2439 Resultados IDMPS-3era Ola

12. ENSANUT 2006. salud pública de méxico. 2010 (52) suppl 1:S19-S26 84.81 % ANTIDIABETICOS ORALES 6.08 % OTROS 1.86 % EJERCICIO 6.79 % INSULINA 5.93% NINGUNO 24.17 % DIETA 2.46 % AMBOS Menos del 10 por ciento de los pacientes con diabetes utilizan insulina

13. ENSANUT 2006. salud pública de méxico. 2010 (52) suppl 1:S19-S26 38.4 % HbA1c 7.1-11 5.29 % 56.2 % HbA1c >11.1 Más del 90 por ciento de lo pacientes con diabetes están descontrolados HbA1c< 7

14. Mecanismo de acción de los antidiabéticos Inhibidore de DPPIV, análogos de GLP-1 Glitazonas Insulina Metformina Glinidas Sulfonilureas Inhibidores de las alfa-glucosidasas Inhibidores de DPP-IV análogos de GLP-1

15. Reducción esperada de HbA 1c según la intervención 1. Repaglinide is more effective than nateglinide Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203. Intervención ↓ Esperada de HbA 1c (%) Intervención en estilo de vida 1 a 2% Metformina 1 a 2% Sulfonilureas 1 a 2% Insulina 1.5 a 3.5% Glinidas 1 a 1.5% 1 Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4% Inhibidores de  -glucosidasa 0.5 a 0.8% Agonistas de GLP-1 0.5 a 1.0% Pramlintida 0.5 a 1.0% Inhibidores de la DPP-IV 0.5 a 0.8%

17. Algoritmo del consenso de la ADA/EASD Nathan DM , et al. Diabetes Care 2009;32 193-203 . Al diagnóstico: estilo de vida + metformina Estilo de vida + metformina + insulina basal Estilo de vida + metformina + insulina intensiva Nivel 1: Terapias bien validadas PASO 1 PASO 2 PASO 3 Llamada a la acción si HbA 1c  7% N ivel 2: Terapias menos validadas Estilo de vida + metformina + pioglitazona No hipoglucemia Edema/Insuficiencia Cardiaca Congestiva Perdida de hueso Estilo de vida + metformina + pioglitazone + sulfonilurea Estilo de vida + metformina + agonistas GLP-1 No hipoglucemia Pérdida de peso Náusea/vómito

24. Control Glucémico con menor secreción de insulina Variación de insulina y glucemia durante un periodo de 36 horas Relación entre la elevación del nivel de insulina y la disminución de glucosa 5 10 15 0 1 2 3 Glimepirida Glibenclamida Gliclazida Glipizida 20 0 Disminución de glucosa (%) Secreción de insulina (  U/mL) Glimepirida Glibenclamida Glipizida Gliclazida 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 n=16 n=13 n=14 n=16 Ratio Muller G, et al. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28 (Suppl): S115-37

25. El tratamiento debe ser progresivo Adaptado de Raccah et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257. Basal plus Basal + 1 prandial Insulina basal Una vez al día (Tratamiento hasta objetivo) Basal plus Basal + 2 prandial Bolo Basal Basal + 3 prandial Estilo de vida + metformina ± SU HbA 1c ≥7.0%, FBG en objetivo PPG ≥160 mg/dL HbA 1c ≥7.0% Tiempo GPA en rango

26. Una terapia de reemplazo de insulina debe imitar la secreción fisiológica de insulina Insulina (mU/L) 06:00 12:00 24:00 18:00 0 15 30 45 06:00 Desayuno Almuerzo Cena Insulina Fisiológica Insulina basal ideal Insulina prandial ideal Tiempo Régimen de insulina basal - bolo: Adpatado de Ciofetta M. et al., DIabetes Care 22:795, 1999

27. Insulina ultrarápida (glulisina, lispro, aspart ) Insulina rápida Insulina intermedia (NPH) Insulina prolongada (glargina) Niveles de Insulina Tiempo en horas 0 24 20 8 4 10 6 2 12 14 16 18 22 Insulinas

28. Insulinas Basales Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10. Acción intermedia ( NPH) Análogos de Acción prolongada (Glargina, Detemir) Inicio Pico 1-3 hr(s) 5-8 hrs Hasta 18 horas 1.5 - 3 hrs No hay pico con glargina; con detemir el pico es dosis-dependiente 9-24 hrs (detemir); 20-24 hrs (glargina) Duración

29. Análogos de insulina basal 1. Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:2142 – 8. 2. Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007;30:2447–52. Pacientes con DMT1 (n=24) 2 Insulina detemir NPH CSII (insulina lispro) 0.3 IU/kg/24h Insulina glargina 0.3 IU/kg Velocidad de infusión de glucosa (mg/kg/min) Velocidad de infusiçon de glucosa ( µmol /kg/min) Tiempo (horas) 0 8 16 4 12 20 24 0 2 4 1 3 0 4 8 12 16 20 24 Inyección SC Propuesta de gráfica diferente con la fusión de las dos estudios como en la ayuda visual, que contenga La curva de NPH, glargina y DETEMIR, como en la Ayuda Visual

31. Insulina Glargina Mecanismo de Acción Inyección de solución ácida (pH 4) Precipitación en tejido SC (pH 7.4) Disolución lenta de hexámeros libres de insulina glargina precipitada Absorción “retrasada”, acción “sostenida” Solución pH 4 pH 7.4 Precipitación Disolución Membrana Capilar Insulina circulante Hexámeros Dímeros Monómeros 10 -3 M 10 -5 M 10 -8 M

32. LysB29 (N-tetradecanoyl)des (B30)human insulin Insulina detemir C14 fatty acid (Myristic acid)

33. La insulina Glargina ha demostrado eficacia en combinación con metformina + sulfonilurea SU: sulfonilurea 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007;30:1364-69. 6. Bickle J et al. Diabetes 2008;57(Suppl 1):A139 HbA 1c (%) APOLLO 4 LAPTOP 2 T-T-T 1 INITIATE 5 Terapia Triple 3 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 TULIP 6 Punto final 7.0 7.2 7.1 7.0 6.8 6.8 8.6 8.9 8.7 8.8 8.8 7.6 Basal

34. Menor hipoglucemia con Glargina vs NPH Adaptado de Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607-1619. p=0.021 Insulina NPH Insulina glargina Tasa de Hipoglucemia (Eventos/100 paciente-años) 200 150 100 50 0 6 7 8 9 10 HbA 1c (%) Análisis de Meta-Regresión 11 ensayos aleatorizados controlados; n=3,083

35. Menos hipoglucemias con Glargina + ADO´s vs premezclas Episodios Documentados de Hipoglucemia por Paciente Dosis Promedio = 28.2 UI/d Glargina ADOs vs 64.5 UI/d con Premezcla. 1.9 4.5 0 1 2 3 4 5 No. de episodios P<0.0001 Glargina + ADO´s Premezclas Janka HU et al. Diabetes Care 28:254-259, 2005

36. 55 % de los pacientes con insulina Detemir requieren 2 aplicaciones diarias Rosenstock J et al. Diabetología 2008;51(3):408-16

37. Características de la insulina prandial Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83. Inicio Pico 5 - 15 minutos 30 - 90 minutos 4 - 6 horas 30 - 60 minutos 2 - 3 horas 8 - 10 horas Duración Acción corta (Insulina humana regular) Acción rápida (aspart, lispro, glulisina)

38. Los análogos de insulina de acción rápida reducen el riesgo de hiperglucemia PP y de hipoglucemia tardía GPP=glucosa sanguínea post-prandial PP = post-prandial Bolli GB, Av Diabetol 2007;23:326–32. Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas) Menor riesgo de hipoglucemia postprandial tardía Insulina libre en plasma (µU/mL) Mejor control de la GPP 0 20 40 60 80 0 2 4 6 8 10 12 Insulina subcutánea Valores normales postprandiales Insulina humana regular (IHR) Insulina lispro, insulina aspart, o insulina glulisina Comida

39. Estructura de los Análogos rápidos de Insulina Insulina Lispro Insulina Aspart Insulina Glulisina Pro Asn 20 15 10 5 Cadena A Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Cadena B Asp Lys 30 Las sustituciones favorecen la formación de monómeros y facilitan la rápida absorción desde el tejido celular subcutáneo luego de la inyección Lys Glu

40. Insulina Glulisina no contiene Zinc Estas sustituciones favorecen la formación de monomeros y su rápida absorción después de la inyección subcutanea Insulina Humana Regular Insulina Glulisina Sin ZINC

41. Flexibilidad en el tratamiento Glulisina puede administrarse justo antes e inmediatamente después de las comidas Flexibilidad en la administración de I. Glulisina

42. Inicie con una dosis de 10 Uds. O 0.2 Uds/kg peso Insulina NPH al acostarse o Análogo Insulina de Acción Prolongada en la noche o la mañana Mida glucosa ayuno (capilar) usualmente a diario e incremente la dosis. Típicamente 2 Uds cada tercer día, hasta lograr niveles en ayuno de 70-130 mg/dl. Puede incrementar la dosis en 4 Uds cada tercer día, cuando la glucosa es mayor a 180 mg/dl HbA1c > 7 después de 2-3 meses Si hay hipoglucemia o niveles de ayuno < 70mg/dl R eduzca la dosis nocturna en 4 Uds o un 10 % No Si Continúe el tratamiento Mida HbA1c cada 3 meses Glucosa P re Desayuno F uera de rango Añada insulina rápida en la desayuno Glucosa pre Comida F uera de rango Añada insulina rápida en la comida Glucosa pre Cena F uera de rango Añada insulina rápida en la cena No Si DIABETES CARE, VOLUME 31, NUMBER 12, DECEMBER 2008 Si glucosa de ayuno esta en meta (70-130 mg/dl) Mida glucosa antes de alimentos, añada una segunda Inyección de insulina inicie con 4 Uds incremente2 Uds cada tercer día. H asta obtener valores meta HbA1c > 7% después de 3 meses Intensifique

44. Análogo de la insulina de acción prolongada Esquema Basal: Antidiabéticos orales + Análogo de la insulina de acción prolongada Antidiabético Oral Insulina endógena Desayuno Comida Cena Aplicación de análogo de acción prolongada Antidiabéticos orales Insulina 60 0 20 40

45. Esquema Basal: Antidiabéticos Orales + Insulina NPH Antidiabéticos Orales Insulina de acción intermedia Insulina endógena Desayuno Comida Cena Aplicación de insulina de acción intermedia Antidiabéticos orales Insulina 60 0 20 40

46. Intensificar la insulina si la HbA 1c aún es ≥7% Se recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial, para intensificar el régimen de insulina basal Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la HbA 1c es  7%, revisar las glucosa sanguíneas postprnadiales Nathan DM , et al. Diabetes Care 2009;32 193-203 . Si la glucosa sanguínea postcena está fuera de rango... Si la glucosa sanguínea postdesayuno está fuera de rango... o Si la glucosa sanguínea postcomida está fuera de rango... o Adicionar una insulina de acción corta o rápida en el desayuno Adicionar insulina NPH en el desayuno o una insulina de corta o rápida acción en la comida Adicionar una insulina de corta o rápida acción en la cena Agregar

47. Inicio y ajuste de la insulina prandial Cuando se inicia la insulina prandial, se deben descontinuar los secretagogos de insulina (SU o glinidas) Nathan DM , et al. Diabetes Care 2009;32 193-203 . 1 día 2 día 3 día 4 día 5 día 6 día 4 6 Puede iniciarse usualmente con ~4 unidades Ajustar con 2 unidades cada 3 días hasta que la glucosa plasmática se encuentre en rango 8

50. Análogo de la insulina de acción prolongada Esquema Basal Plus Análogo de la insulina de acción rápida Insulina endógena Desayuno Comida Cena Insulina 60 0 20 40

51. Análogo de la insulina de acción prolongada Esquema Basal Plus Análogo de la insulina de acción rápida Insulina endógena Desayuno Comida Cena Insulina 60 0 20 40

52. Análogo de la insulina de acción prolongada Esquema Basal Bolo Análogo de la insulina de acción rápida Insulina endógena Desayuno Comida Cena Insulina 60 0 20 40

53. Tratamiento de la Diabetes: Metas de HbA 1c 1 ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2 ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 3 IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4 CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5 NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8 NSW Health Department, 1996. ADA (US) 1 HbA 1c < 7% IDF (Global) 3 HbA 1c < 6.5% CDA (Canada) 4 HbA 1c  7% NICE (UK) 5 HbA 1c 6.5–7.5% AACE (US) 2 HbA 1c  6.5% ALAD (Latin America) 6 HbA 1c < 6–7% Australia 8 HbA 1c  7% IDF (Western Pacific Region) 7 HbA 1c  6.5% Las Guías recomiendan niveles de HbA 1c lo más cercano a lo normal con la mayor seguridad posible

55. ¡MUCHAS GRACIAS!