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Fisiologia tiroidea

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  • 1. FISIOLOGIA TIROIDEADr. Arturo VillenaDr. Arturo Villena
  • 2. NSONPVTIROTROPOTIROIDESTRHTSHT4,T3↑: VP,α adren,frío↓:bloq α↑:E2↓:SRIF,DA,Glucocor↑: Ab↓: Ab, I,Li,MMI,PTU,SCN,ClO4--Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo
  • 3. TRH Tripéptido (Glu-His-Pro)Tripéptido (Glu-His-Pro) Síntesis:N. Supraóptico y paraventricularSíntesis:N. Supraóptico y paraventricular Almacenamiento: eminencia mediaAlmacenamiento: eminencia media Vía portal: estimula tirotropo y lactotropoVía portal: estimula tirotropo y lactotropo Stimula la síntesis de TSH y PRLStimula la síntesis de TSH y PRL Efecto sobre tirotropo es bimodal:Efecto sobre tirotropo es bimodal:1.1. ↑↑ liberación de TSH almacenadoliberación de TSH almacenado2.2. ↑↑ síntesis de TSHsíntesis de TSH
  • 4. Factores que estimulan la síntesisy secreción de TRH1.1. Disminución de T4, T3 e intraneuronal deDisminución de T4, T3 e intraneuronal deT3T32.2. Secreción pulsátil y ritmo circadianoSecreción pulsátil y ritmo circadiano3.3. FríoFrío4.4. EstimulaciónEstimulación αα adrenérgicaadrenérgica5.5. Arginina vasopresinaArginina vasopresina
  • 5. Factores que inhiben la síntesisy secreción de TRH1.1. ↑↑ conversión intraneuronal de T4 a T3conversión intraneuronal de T4 a T32. Bloqueadores2. Bloqueadores αα adrenérgicosadrenérgicos
  • 6. COOHNH2RECEPTOR DE TRHDominioliganteDominiotransmembranoso
  • 7. TRHProteina GiPLCPIP2DAGIP3PKCSecreción sostenida de TSHTranscripción de TSHGlicosilación de TSH↑Ca intracelularSecreción inicialde TSHTranscripción de TSHMECANISMO DEACCION DE TRH
  • 8. Respuesta de TSH a laadministración de 400 µg de TRH051015200 30 60 80 120 180Tiempo (minutos)TSH(uU/ml)TRHT3(15)-T4(60)
  • 9. TSH(bioquímica) Glicoproteina(PM 28,000, 204 aa)Glicoproteina(PM 28,000, 204 aa) Sub unidadesSub unidades αα yy ββ Glicosilación de TSH (RER, Golgi):Glicosilación de TSH (RER, Golgi):↑↑actividad biológica yactividad biológica y ↓↓ tasa de depuracióntasa de depuración Receptor :7 dominios transmembrana y 2Receptor :7 dominios transmembrana y 2sub unidadessub unidades αα (ligando) y(ligando) y ββ(acción)(acción) Activación de proteina G, AC y PLCActivación de proteina G, AC y PLC Ab estimuladores e inhibidoresAb estimuladores e inhibidores
  • 10. Factores que estimulan la síntesisy secreción de TSH1.1. TRHTRH2.2. Disminución de T4 y T3 y de T3 enDisminución de T4 y T3 y de T3 entirotropotirotropo3.3. Disminución de deiodinasa tipo 2Disminución de deiodinasa tipo 24.4. Estrógenos (unión de receptor de TRH)Estrógenos (unión de receptor de TRH)
  • 11. Factores que inhiben la secreciónde TSH1.1. ↑↑ conversión de T4 a T3 en tirotropoconversión de T4 a T3 en tirotropo2.2. ↑↑ deiodinasa tipo 2deiodinasa tipo 23.3. SomatostatinaSomatostatina4.4. DopaminaDopamina5.5. GlucocorticoidesGlucocorticoides6.6. Enfermedad crónica o agudaEnfermedad crónica o aguda
  • 12. Ritmo circadiano de la secreciónde TSH01234569am 1pm 5pm 9pm 1am 5am 9amTIEMPOTSH(uU/ml)sueño
  • 13. TSH: acciones Inducción de seudópodos en el borde célula-Inducción de seudópodos en el borde célula-coloide:resorción de TG ycoloide:resorción de TG y↓↓ coloidecoloide Formación de lisosomas:Formación de lisosomas:↑↑ hidrólisis de TGhidrólisis de TG ↑↑ tamaño y vascularidad de celula foliculartamaño y vascularidad de celula folicular ↑↑ captación de I (AMPc)captación de I (AMPc) ↑↑ iodinación de TG (PIP2-Ca)iodinación de TG (PIP2-Ca) ↑↑ mRNA para TG y TPOmRNA para TG y TPO ↑↑ incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4
  • 14. TSH: acciones ↑↑ actividad lisosómica:actividad lisosómica:↑↑ secreción de T4 ysecreción de T4 yT3T3 ↑↑ actividad de diodinasa-1:conservación deactividad de diodinasa-1:conservación deI intratiroideoI intratiroideo ↑↑ metabolismo tiroideo: captación ymetabolismo tiroideo: captación yoxidación de glucosa, consumo de O2,oxidación de glucosa, consumo de O2,producción de CO2.producción de CO2.
  • 15. Elementos para la síntesis dehormonas tiroideas II TSHTSH TPOTPO TiroglobulinaTiroglobulina ProteasasProteasas
  • 16. Biosíntesis hormonal tiroidea Aporte de yodoAporte de yodo Atrapamiento de yodoAtrapamiento de yodo Síntesis de tiroglobulina (TG)Síntesis de tiroglobulina (TG) Peroxidasa tiroidea (TPO)Peroxidasa tiroidea (TPO) Iodinación de los residuos tirosilos de la TGIodinación de los residuos tirosilos de la TG Acoplamiento de los residuos y formación deAcoplamiento de los residuos y formación deiodotiroininasiodotiroininas Proteólisis de la TG y secreción hormonalProteólisis de la TG y secreción hormonal Deiodinación intratiroideaDeiodinación intratiroidea
  • 17. Pool LEC150 ugPoolHormonal600 ugPoolTiroideo8000 ugTejidos(H,M) TGI150 ug40 ug75 ug75 ug60 ug500 ug500 ug15 ug485 ug(orina)15 ugMETABOLISMO DEL YODO
  • 18. Transporte de yodo Symporter Na/I de membranaSymporter Na/I de membrana Energía de Na-K ATPasaEnergía de Na-K ATPasa Estimulado por TSH y por TSIEstimulado por TSH y por TSI Saturado por cantidades elevadas de ISaturado por cantidades elevadas de I Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4
  • 19. Transporte de I a la célulatiroideaATPasaNa NaI ISymNaK KNa CelulatiroideaClO4SCNTPOPTUMMI
  • 20. Tiroglobulina Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000)Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000) 140 residuos tirosilos140 residuos tirosilos Contenido de I: 0,1-1%Contenido de I: 0,1-1% No. Moléculas: MIT(5),No. Moléculas: MIT(5),DIT(4),T4(3),T3(1)DIT(4),T4(3),T3(1) Síntesis en RERSíntesis en RER Glicosilación en A. GolgiGlicosilación en A. Golgi Vesículas exoxíticas: luz folicularVesículas exoxíticas: luz folicular
  • 21. TPO Síntesis en RERSíntesis en RER Oxidación del IOxidación del I Incorporación de I a los residuos de TGIncorporación de I a los residuos de TG Acoplamiento de DIT y MITAcoplamiento de DIT y MIT
  • 22. Iodinación de la tiroglobulina Oxidación de yoduro en presencia de H2O2Oxidación de yoduro en presencia de H2O2en interfase célula-coliode (TPO)en interfase célula-coliode (TPO) Incorporación de yodo oxidado a residuosIncorporación de yodo oxidado a residuostirosilostirosilos Estimulado por TSHEstimulado por TSH
  • 23. Acoplamiento de los residuostirosilos1.1. Oxidación de reiduos tirosilosOxidación de reiduos tirosilos2.2. Acoplamiento de residuos tirosilos dentroAcoplamiento de residuos tirosilos dentrode la TGde la TG3.3. Formación de iodotironinasFormación de iodotironinas Importante rol de la TPOImportante rol de la TPO Estimulado por TSHEstimulado por TSH Inhibido por thiocarbamidas (inhibenInhibido por thiocarbamidas (inhibenTPO)TPO)
  • 24. Proteolisis de la TG y secreciónde hormonas tiroideas1.1. Pinocitosis en la interfasePinocitosis en la interfase2.2. Enzimas proteolíticas de lisosomasEnzimas proteolíticas de lisosomas3.3. Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es <)Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es <)4.4. Liberación de T3, T4, MIT y DITLiberación de T3, T4, MIT y DIT5.5. Secreción de T4 y T3Secreción de T4 y T3 Estimulado por TSHEstimulado por TSH Inhibido por exceso de I y por LiInhibido por exceso de I y por Li
  • 25. Deiodinación intratiroidea 3 y 3,5 deiodinasa tiroidea actúa sobre MIT3 y 3,5 deiodinasa tiroidea actúa sobre MITy DITy DIT No actúa sobre T3 y T4No actúa sobre T3 y T4 I liberado es reutilizado para síntesisI liberado es reutilizado para síntesistiroideatiroidea 5´deiodinasa tiroidea actúa sobre T45´deiodinasa tiroidea actúa sobre T4
  • 26. Insertar diapositiva de biosíntesis ybioquímica de hormonas tiroideas
  • 27. Factores que controlan la síntesis ysecreción de hormonas tiroideas EstimulatoriosEstimulatorios1.1. TSHTSH2.2. Ab estimuladores del receptor de TSHAb estimuladores del receptor de TSH InhibitoriosInhibitorios1.1. Ab bloqueadores del receptor de TSHAb bloqueadores del receptor de TSH2.2. Exceso de yodoExceso de yodo3.3. LitioLitio
  • 28. Condiciones que disminuyenconversión periférica1.1. VIDA FETALVIDA FETAL2.2. RESTRICCION CALORICARESTRICCION CALORICA3.3. ENFERMEDAD HEPATICAENFERMEDAD HEPATICA4.4. ENFERMEDAD SISTEMICAENFERMEDAD SISTEMICA5.5. DROGAS: PTU, glucocorticoides,DROGAS: PTU, glucocorticoides,propranolol, yopodatopropranolol, yopodato6.6. DEFICIENCIA DE SELENIODEFICIENCIA DE SELENIO
  • 29. DeiodinasasParámetroParámetro Tipo 1 (5´)Tipo 1 (5´) Tipo 2(5´)Tipo 2(5´) Tipo 3(5Tipo 3(5))RolRol Provee T3 alProvee T3 alplasmaplasma> abundancia> abundanciaProvee T3 aProvee T3 ala célulala célulaInactiva T4Inactiva T4y T3y T3LocalizaciónLocalización H,R,M,TH,R,M,T SNC,P,grasaSNC,P,grasa,placenta,placentaPlacenta,Placenta,SNC, piel, HSNC, piel, HDiodinación de anilloDiodinación de anillo EXTEXTINTINTEXTEXT INTINTAumentaAumenta HiperHiper HipoHipo HiperHiperDisminuyeDisminuye HipoHipoyopodatoyopodatoHiperHiperyopodatoyopodatoHipoHipoyopodatoyopodato
  • 30. Ligazón proteica de T4 y T30102030405060708090100TBG ALBUMINA PRE-ALBT4T3%
  • 31. Factores que modifican TBG EstimulanEstimulan1.1. EstrógenosEstrógenos2.2. GestaciónGestación3.3. Hepatitis infecciosaHepatitis infecciosaagudaaguda4.4. HipotiroidismoHipotiroidismo DisminuyenDisminuyen1.1. AndrógenosAndrógenos2.2. GlucocorticoidesGlucocorticoides3.3. Malnutrición proteicaMalnutrición proteica4.4. S. NefróticoS. Nefrótico5.5. CirrosisCirrosis6.6. HipertiroidismoHipertiroidismo
  • 32. Autorregulación tiroidea Deficiencia de yodo: secreción preferencialDeficiencia de yodo: secreción preferencialde T3de T3 Exceso de yodo: inhibición de capación deExceso de yodo: inhibición de capación deI, síntesis y secreción de T4 y T3I, síntesis y secreción de T4 y T3 Efecto Wolff-Chaikoff:escape de efectoEfecto Wolff-Chaikoff:escape de efectoinhibitorio de exceso de yodoinhibitorio de exceso de yodo
  • 33. Efecto Wolff-Chaikoff012310 25 100 250 500Dosis de I estableCaptacióndeI(%)00.10.20.30.40.5OrganificacióndeI(ug)OrganificaciónCaptación
  • 34. Efecto Wolff-Chaikoff00.10.20.30.40.510 25 100 250 500Dosis de I estableOrganificacióndelI(ug)050100Iinorgánico(%)OrganificaciónIinorgánico
  • 35. Cinética de las iodotironinasIndicadorIndicadorMetabólicoMetabólicoT4T4 T3T3 rT3rT3Conc. TotalConc. Total1010 µµg/dlg/dl 120 ng/dl120 ng/dl 40 ng/dl40 ng/dlConc. LibreConc. Libre1,5 ng/dl1,5 ng/dl 0,28 ng/dl0,28 ng/dl 0,24 ng/dl0,24 ng/dlPool (Pool (µµg)g) 800800 4646 4040Vol. Distrib.Vol. Distrib.(litros)(litros)1010 3838 9898Tasa metabTasa metab(L/d)(L/d)11 2222 9090t ½ (días)t ½ (días)77 11 0,20,2
  • 36. Efectos fisiológicos de lashormonas tiroideas1.1. Mielinización del SNCMielinización del SNC2.2. Desarrollo fetalDesarrollo fetal3.3. Consumo de O2Consumo de O24.4. Producción de calorProducción de calor5.5. Contracción diastólica del corazónContracción diastólica del corazón6.6. Aumenta receptores beta adrenérgicos cardiacos,Aumenta receptores beta adrenérgicos cardiacos,tej. muscular, tej adiposo y linfocitostej. muscular, tej adiposo y linfocitos7.7. Mantiene control hipóxico e hipercápnico delMantiene control hipóxico e hipercápnico delcentro respiratoriocentro respiratorio
  • 37. Efectos fisiológicos de lashormonas tiroideas1.1. Incrementa producción de EPOIncrementa producción de EPO2.2. Incrementa contenido de 2, 3DPG en eritrocitosIncrementa contenido de 2, 3DPG en eritrocitos3.3. Estimula motilidad intestinalEstimula motilidad intestinal4.4. Estimula crecimiento esquelético y reabsorciónEstimula crecimiento esquelético y reabsorciónóseaósea5.5. Estimula catabolismo proteico en músculoEstimula catabolismo proteico en músculoesqueléticoesquelético6.6. Aumenta la contracción muscular esqueléticaAumenta la contracción muscular esquelética7.7. Estimula la gluconeogenesis y glucogenolisisEstimula la gluconeogenesis y glucogenolisishepáticahepática
  • 38. Efectos fisiológicos de lashormonas tiroideas1.1. Incrementa la gluconeogénesis yIncrementa la gluconeogénesis yglucogenolisis hepáticaglucogenolisis hepática2.2. Aumenta los receptores LDL hepáticosAumenta los receptores LDL hepáticos3.3. Incrementa la lipolisisIncrementa la lipolisis4.4. Incrementa la tasa de recambio hormonalIncrementa la tasa de recambio hormonaly de drogasy de drogas5.5. Favorece la secreción de las hormonas deFavorece la secreción de las hormonas dela pituitaria anteriorla pituitaria anterior
  • 39. Receptor nuclear de T3NH2 DNA COOHDominio liganteDedos Zn
  • 40. Mecanismo de acción de T3T3TRE (DNA)TranscripciónGenes de respuesta
  • 41. Cambios fisiológicos de lafunción tiroidea Feto: TSHFeto: TSH ↑↑ 20 sem, pico:28 sem20 sem, pico:28 semT4 :pico 35-40 semT4 :pico 35-40 semT3 indetectableT3 indetectablerT3 altorT3 alto RN:RN: ↑↑ TSH, T4,T3 yTSH, T4,T3 y ↓↓ rT3rT3 Gestación:Gestación: ↑↑depuración de I,depuración de I, ↑↑TBG,T4 y T3,TBG,T4 y T3,hCG:actividad agonista de TSHhCG:actividad agonista de TSH Adulto mayor:Adulto mayor: ↓↓ secreción y depuración de T4secreción y depuración de T4
  • 42. Insertar diapositiva de función tiroidea fetal y del RN
  • 43. Pruebas funcionales de la tiroides P de captación de I: depende de ingesta de IP de captación de I: depende de ingesta de I Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre:Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre:RIA, QILRIA, QIL Tiroglobulina:IE doble anticuerpoTiroglobulina:IE doble anticuerpo P de supresión de T3 (>50% de captación de I)P de supresión de T3 (>50% de captación de I) P. descarga de perclorato:defectos deP. descarga de perclorato:defectos deorganificaciónorganificación Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidoresAb: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidoresde TSH-Rde TSH-R Prueba de estimulación de TRHPrueba de estimulación de TRH

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