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  • 1. López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55 Cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano: La historia que no termina Alejandro López Saavedra1 y Marcela Lizano Soberón1.1 Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer. UNAM - INCan. Subdirección de investigación básica. Instituto Nacional de Cancerología. México D.F.Resumen•A NIVEL MUNDIAL, el cáncer cérvi- pueden afectar el ciclo viral, la respuesta celular couterino es la segunda causa de muer- y muy posiblemente influyan en el desarrollo de te por neoplasias malignas en la mujer. lesiones cervicales y su progresión a cáncer. Por Sin embargo, gracias a la citología y a la otro lado, también se sugiere que las diferenciashistopatología se le puede detectar tempranamen- biológicas y funcionales entre las llamadas varian-te y tratar oportunamente, reduciendo el impacto tes virales, pudieran tener impacto en la etiologíade esta enfermedad. Sumado a estas medidas, el del cáncer. La distribución geográfica y el potencialpanorama se torna más favorable al contar ahora oncogénico de estas variantes virales proporcionancon vacunas que prometen disminuir este cáncer, datos que ayudarán a un diseño más eficiente deespecialmente en los países que presentan mayor vacunas y protocolos de vacunación. La suma denúmero de casos. La relación entre el cáncer cér- estos estudios ofrece un panorama más detalladovicouterino y el virus del papiloma humano, pro- de la biología del virus, de nuevas interacciones depuesta a principios de los años 80’s por el doctor éste con la célula hospedera, de la importancia deHarald zur Hausen, continúa siendo hoy explora- las variantes virales y de posibles blancos terapéu-da por diversos estudios. Algunos de los resulta- ticos; lo que hace que la relación entre el cáncerdos se exponen en la presente revisión, lo que nos cérvicouterino y el virus del papiloma humano,ayuda a tener una mayor comprensión de la bio- sea una historia que no termina.logía del virus y de su papel en la carcinogénesis.Como ejemplo de ello, se han identificado nuevas Palabras clave: VPH, cáncer cérvicouterino,funciones biológicas de las proteínas virales que variantes, ciclo viral• Correspondencia a: Alejandro López Saavedra. Laboratorio de Carcinogénesis, Subdirección de Investigación Básica. Instituto Nacional de Cancerología. Av. San Fernando 22, Col. Sección XVI. CP 14080. Del. Tlalpan. México, D. F. Tel: 58280400 ext. 168. e-Mail: alejannb@yahoo.com 31
  • 2. Epidemiología Y Etiología Del EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANOCáncer Cérvicouterino• Casi todos (99,8%) los casos de cáncer de cuelloSegún la Organización Mundial de la Salud, el cáncer uterino se deben a tipos específicos de un viruscérvicouterino (CaCu) es la segunda mayor causa de DNA tumoral transmitido por vía sexual, que semortalidad femenina por cáncer en todo el mundo, denomina virus del papiloma humano (VPH). Elcon unas 300.00 muertes al año. El 80% de los casos enlace entre el CaCu y el VPH fue demostradocorresponden a los países en vías de desarrollo (1) a principios de los años 80’s por el doctor Ha-y cerca de 500 000 casos nuevos se presentan cada rald zur Hausen y la infección es un requisito ne-año. Tan solo en el año 2002 se presentaron 493 243 cesario para el desarrollo de esta enfermedad3.y de estos, 273 505 fueron decesos (2). La infección por VPH puede ser causa de otros carcinomas ano genitales incluyendo de pene(25),En México, en el año 2002, se presentaron 12 512 vagina(26), vulva (27) y ano(28).nuevos casos de cáncer cérvicouterino, de los cua-les 5 777, el 46% de los casos, fueron decesos (2). HISTORIA DEL VPH CON EL CaCuEsta enfermedad fue la primera causa de muerteentre las mujeres mexicanas con cáncer, ocupando Por mucho tiempo se sospechó una etiología infec-un 16.6% de otros cánceres (Figura 1). La mayoría ciosa para las verrugas, esto se demostró al fin en elde las mujeres que desarrollan este cáncer tienen siglo XIX. Uno de los primeros reportes de transmi-entre 40 y 50 años de edad. Sin embargo, cada sión de verrugas en humanos fue por un accidentevez es más común ver mujeres jóvenes infectadas, ocurrido en 1845 a un fabricante de velas de cera,que a edades de 20 y 30 años se les diagnostica que mientras estaba removiendo un condiloma aci-cáncer cérvicouterino. cular con su instrumento se lastimó debajo de la uña. 32 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 3. Tiempo después apareció en el lugar de la lesión una FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓNverruga, que luego de destruirla repetidamente re-aparecía, hasta que la uña fue finalmente removida. El riesgo de contraer un VPH genital está influen- ciado por la actividad sexual, por lo que el CaCuEn otro experimento, el investigador Ullmann inocu- sigue un patrón típico de enfermedades transmiti-ló extractos de papilomas laríngeos en heridas hechas das sexualmente.por el mismo en su brazo. Después de 9 meses brotóuna verruga en el sitio de inoculación (4). • Promiscuidad. Hay una fuerte asociación entre el número de parejas que han tenido tanto la mu-Las verrugas genitales y el CaCu siempre fueron jer como su compañero a lo largo de su vida y lareferidos como manifestaciones de enfermedades adquisición del VPH (11).venéreas comunes, tales como sífilis y gonorrea. •Actividad sexual a temprana edad.Esta teoría fue rebatida por una escandalosa publi- • Tener historial de otras enfermedades transmi-cación hecha en 1917. Se usó un extracto de con- tidas sexualmente.diloma de pene, obtenido de un joven estudiante • Verrugas genitales, test de papanicolaou con re-de medicina que no presentaba síntomas de en- sultados anormales.fermedad venérea alguna. Luego el extracto fue • Pareja sexual con cáncer de cérvix o de pene.inoculado en el antebrazo del autor y el de su asis- • Edad. La infección es más común en mujerestente, así como en la mucosa genital de una “virgo jóvenes sexualmente activas, de 18 a 30 años deintacta”. Después de 2.5 meses la desafortunada edad, después de los 30 años decrece la preva-mujer desarrolló condiloma genital y en los brazos lencia. El CaCu es más común después de los 35de los varones aparecieron verrugas (5). Estos y años, lo que sugiere infección a temprana edad yotros experimentos concluyeron que las verrugas progresión lenta a cáncer (12, 13).genitales representaban enfermedades distintas • Persistencia viral. Común entre los tipos viralescausadas por un agente transmisible. de alto riesgo y factor determinante en el desarro- llo a cáncer. La persistencia puede inducir cambiosEl concepto de que algunas verrugas pueden pro- genéticos secundarios dado que las proteínas viralesgresar a la malignidad fue establecido por los es- interfieren con los puntos de control del ciclo celu-tudios de Shope, Rous y otros, que estudiaron la lar e inducen inmortalización de los queratinocitos.transmisión de verrugas que aparecen de manera • Uso prolongado de anticonceptivos orales. La re-natural en los conejos comúnmente llamados de gión larga de control, LCR por las siglas en inglés, encola de algodón. Estos investigadores descubrieron el genoma viral, contiene elementos de respuestaque las lesiones formadas en conejos domésticos, a glucocorticoides, inducibles por hormonas este-después de inocularlos con extracto de verrugas roidales como la progesterona (componente activode los conejos de cola de algodón, eran sensibles de los anticonceptivos orales) y la dexametasona.a la progresión maligna(6). También se demostró Estudios han reportado el uso de anticonceptivosque tales extractos causaban la aparición de verru- orales y la alta positividad al DNA viral (14).gas solo en conejos y no en otros animales, lo que • Coinfección con otros virus, como el del herpesilustra la especificidad del virus por su hospedero. simple (HSV) tipo 2, citomegalovirus (CMV), her-El primer virus del papiloma fue aislado de conejos pesvirus humano tipos 6 y 7(HHV-6), detectadospor Richard Shope en 1933. todos en el cérvix. • Carga viral. Correlaciona directamente con la se-El Dr. Harald zur Hausen fue el primero en demos- veridad de la enfermedad. El VPH 16 puede alcan-trar, por medio de experimentos de hibridación, zar una carga viral más alta que otros tipos virales.que las verrugas genitales y los tejidos de cáncer • Predisposición genética. Representa el 27% delde cérvix, contienen genomas del virus del papilo- efecto de los factores subyacentes para el desarrolloma humano (7, 8, 9, 10). del tumor. La herencia afecta la susceptibilidad a la 33 CaCU y VPH
  • 4. infección por VPH, la capacidad para resolverla y el Patología•tiempo de desarrollo de la enfermedad (15).• Variantes virales intratipo. DESARROLLO DE LESIONES Y CÁNCERPREVALENCIA, REGRESIÓN Y PERSISTENCIA El resultado usual de la infección por VPH es una ve- rruga o papiloma. Las verrugas de la piel pueden serLa prevalencia de infección por VPH alrededor del verrugas planas (superficiales) o verrugas plantaresmundo en mujeres va de un 2% a un 44%16, más (mas profundas). Las verrugas genitales, o condilo-alta entre mujeres jóvenes, decayendo conforme la mas, se transmiten por contacto sexual, el 90% deedad aumenta17. Además, la incidencia de infección estas son causadas por los tipos virales 6 y 1 (23). 1con tipos virales oncogénicos parece ser más alta queaquella con tipos virales no oncogénicos (18, 19). Los virus genitales, tanto oncogénicos como no oncogénicos, pueden causar LSIL en la zona deLa mayoría de las lesiones leves o moderadas re- transformación del cuello uterino. LSIL, tambiénvierten espontáneamente en individuos inmuno- conocido como NIC 1 (neoplasia intraepitelial cer-competentes (20). Se sabe que más del 70% de las vical, grado 1) bajo otro sistema de clasificación,adolescentes sexualmente activas y mujeres jóvenes son manifestaciones transitorias de la infección viraladquieren una infección por VPH. Sin embargo, la productiva. Se caracteriza por presentar mayor ac-mayoría son transitorias y solo cerca del 25% desa- tividad mitótica y contenido de células inmadurasrrollan una lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL en el tercio inferior del epitelio. Este se diferencía ypor las siglas en inglés bajo el sistema Bethesda de madura, mostrando anormalidades menores de laclasificación de células displásicas cervicales). Des- célula. La zona de transformación del cuello uterinopués, solo del 20 a 40% de estas LSIL progresarán es la unión entre el epitelio columnar del endocer-a lesiones intraepiteliales de alto grado (HSIL). Esto vix y el epitelio escamoso del ectocervix. Es un sitiosignifica que aquellas mujeres que en alguna ocasión de continuos cambios metaplásicos, más activos enadquieren un VPH, solo el 5 o 10% de ellas de- la pubertad y durante el primer embarazo y de-sarrollarán una HSIL, mientras que cerca del 90% clinan después de la menopausia. Una metaplasiade las mujeres infectadas no mostrarán evidencia escamosa atípica, inducida por algún virus y que sealguna del tipo viral adquirido después de 12 a 36 desarrolle en esta región, puede progresar a unameses (21, 22). Sin embargo, en aquellos con una HSIL, que también se conoce como NIC 2 o NICdeficiencia inmune, heredada o inducida farmaco- 3, las verdaderas precursoras del CaCu y que se ca-lógicamente, hay una fuerte tendencia para que la racterizan por presentar mayor actividad mitótica yinfección persista y malignice en caso de infección contenido de células inmaduras en los tercios centralcon VPH de alto riesgo oncogénico. Si el virus per- y superior la lesión. HSIL es comúnmente positivo amanece en forma latente, una mujer que parece los tipos virales oncogénicos que evitan la madura-haber tenido una regresión de su infección entre ción y diferenciación, produciendo una replicaciónsus visitas de seguimiento estaría aún en riesgo de continua de células inmaduras y eventualmente ladesarrollar alguna lesión asociada al VPH. acumulación de anormalidades genéticas que favo- recen la malignidad. LSIL puede establecerse al ini-Se ha encontrado que la infección con múltiples tipos cio, al mismo tiempo o en ausencia de HSIL.virales de VPH está asociada con persistencia (23).Los estudios de Bachtiary y van der Graaf sugieren El CaCu de células escamosas es el más común,que la infección múltiple está asociada con un mayor mientras que el 10 % de los casos son de origenriesgo de progresión de la enfermedad (24). No está glandular, es decir adenocarcinoma. Este tambiénclaro si esto es debido a la susceptibilidad del hospe- contiene VPH pero la correlación es menos pronun-dero, la interacción entre los virus o la probabilidad ciada y es dependiente de la edad. Cerca del 50%de progresión independiente en cada tipo viral. de las mujeres con adenocarcinoma in situ (AIS) 34 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 5. tienen también NIC y es a menudo encontrado en 2B multicéntricas, y mostraron protección al 100%pacientes que han sido operados por carcinoma es- contra infección persistente de VPH 16 y VPH 18camoso. El adenocarcinoma invasor puede ser puro (32). Existen evaluaciones internacionales en fase 3o mezclado con carcinoma de células escamosas, de una vacuna profiláctica bivalente, VPH 16 y 18 ycon lo que se denomina carcinoma adenoescamo- otra tetravalente VPH 16, 18, 6, 1 que han mostra- 1,so. La incidencia de estos cánceres aumenta en los do resultados satisfactorios y muy prometedores. Lapaíses desarrollados sobre todo en mujeres jóve- Organización Panamericana de la Salud (OPS), quenes, se cree que esto puede deberse al incremento es la Oficina Regional para las Américas de la Orga-en el consumo de anticonceptivos orales. nización Mundial de la Salud, inició el pasado mes de agosto un proceso interno de preparación para la in-DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO troducción de dicha vacuna, la cual fue prevista para mediados de este año 2006, en los mercados de losLa detección temprana y el tratamiento oportuno países miembros. También se mencionó el muy pro-del VPH en lesiones precancerosas pueden preve- bable alto costo, por lo que se tendrá primero quenir la progresión a cáncer. Los métodos principales hacer análisis y perfiles de precios (120).de diagnóstico han sido la histopatología y méto-dos citológicos como el papanicolaou, que busca BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIRUScambios en las células de la zona de transforma- DEL PAPILOMA HUMANOción. Recientemente se han introducido los méto-dos moleculares para detectar VPH en muestras El virus del papiloma, VP, pertenece a la familia Pa-clínicas. El sistema actual de reporte para clasificar pillomaviridae, una familia recientemente reconoci-la citología cervical es el de Bethesda. Las pacien- da como distinta de los polyomavirus por el Con-tes con resultados de papanicolaou anormales que sejo Internacional para la Taxonomía de los Virus,no tienen una lesión cervical seria son evaluadas (ICTV) (33). Estos virus están ampliamente distri-por colposcopia y por toma de biopsia o cono. buidos en la naturaleza. Infectan específicamente el epitelio escamoso de más de 20 especies diferentesLa escisión por medio del asa electro quirúrgica es de mamíferos, así como aves y reptiles (34, 35).buen tratamiento para las lesiones escamosas no in-vasivas. El cáncer que comienza a invadir se trata con La partícula viral del papiloma humano tiene una cáp-histerectomía o con radioterapia de alta energía (18 side de 72 capsómeros (60 hexámeros y 12 pentá-MV). El objetivo es destruir células malignas en el cér- meros), con un diámetro aproximado de 55 nm yvix, tejidos paracervicales y nodos linfáticos regiona- que contiene al genoma viral (Figura 2). Los capsóme-les. El cáncer localmente avanzado es tratado con ra- ros están hechos de dos proteínas estructurales: L1dioterapia dirigida al tumor y sitios de esparcimiento. en mayor proporción y L2. El VPH es relativamente estable y debido a que no tiene una envoltura, perma-Prevención• nece infeccioso en un ambiente húmedo por meses.VACUNAS EL GENOMA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANOZhou y colaboradores (1991) desarrollaron las partí- El genoma del VPH consiste de una molécula deculas tipo virus (virus - like particles, VLP) expresan- DNA circular de doble cadena, aproximadamentedo los genes L1 y L2 de VPH 16 en células eucarion- de 8 Kb. Se divide en tres regiones: la región largates (30). Posteriormente otros científicos detallaron de control, LCR, que no contiene marco de lecturala técnica y demostraron que solo L1 era suficiente alguno; la región que corresponde a las proteínaspara el ensamble de las VLP’s (31). Recientemente tempranas (E1 a E8) y la región que corresponde ase reportaron resultados exitosos de la aplicación de las proteínas tardías (L1 y L2). Ejemplo de la organi-la vacuna profiláctica VLP de L1 en 2 pruebas fase zación del genoma viral se muestra en la (Figura 3). 35 CaCU y VPH
  • 6. 36 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 7. LAS PROTEÍNAS DEL VIRUS DEL PAPILOMA consecuente inducción de apoptósis, probablemen- te mataría a una célula infectada por VPH antes deLa proteína E6 que la replicación de este ocurriera. Por tanto la modulación de los niveles de P53 por parte de E6El gen E6, de aproximadamente 450 a 500 pb, es importante para una infección productiva.codifica para una proteína de casi 150 aminoácidoscon un peso molecular de 16 a 18 kDa. La proteí- En el Cuadro 1 se resume la interacción de E6 conna tiene un potencial oncogénico débil en algunas otras proteínas celulares, que se ha establecidolíneas celulares y coopera con E7 para la plena ca- gracias a nuevos estudios en el tema, así como laspacidad transformante e inmortalizante. posibles consecuencias funcionales que le puede acarrear a la célula.E6 es de las que se expresan muy tempranamentedurante una infección por VPH. Esto le confiere La proteína E7varias funciones que alteran el ambiente celular,como por ejemplo el bloqueo de la apoptósis me- El gen E7, de aproximadamente 300 a 320 pb, co-diante la degradación de p53, la alteración de la difica para una proteína de aproximadamente 100transcripción de genes celulares a través de la inte- aminoácidos con un peso molecular de 10 kDa.racción con p300 y CBP, e incremento de la vida E7 tiene la mayor capacidad transformante y actúacelular por la sobre activación de la telomerasa. mediante la unión a proteínas celulares supresoras de tumores de la familia pRB, que a su vez inte-La acción clave de E6 de los VPH de alto riesgo ractúan con factores de transcripción de la familia(E6 – AR) es inhibir la función de P53, una pro- E2F. La familia pRB controla la replicación celularteína supresora de tumores, mediante su degra- (40). La unión de E7 a la forma activa de pRB con-dación por la vía de la ubiquitina (36, 37). Para duce a la liberación de los factores de transcripciónello E6 requiere a la proteína celular asociada a E6 E2F independientemente de la presencia de facto-(E6-AP). Esta proteína reemplaza a Mdm2, que en res de crecimiento externos, lo que promueve elcélulas normales no infectadas es quien degrada a progreso de la fase S del ciclo celular y por tantoP53 (Figura 4). Este cambio reduce dramáticamen- la replicación celular (Figura 4) (41). E7 también sete la vida media de P53 (desde 3 horas hasta 20 asocia con otras proteínas tales como desacetila-minutos) y el nivel de proteína en las células de sas de histonas, AP1 e inhibidores de los comple-CaCu a menos de la mitad del nivel presente en las jos CDK, como p21 y p27. Como resultado de lacélulas normales. La mayoría de las proteínas E6 liberación de E2F se expresa ciclina E, importantede los VPH de bajo riesgo (E6 – BR) no se unen a para el progreso de la fase S. Estas interaccionesP53 o lo hacen débilmente y no lo degradan. inducen múltiples respuestas celulares, incluyendo la estabilización de P53 que normalmente contra-E6 también puede retener a P53 en el citoplasma rrestaría esta replicación celular, anormalmentebloqueando su translocación al núcleo y así inhibien- estimulada, mediante el incremento de la apop-do su función independientemente de su degrada- tósis. Sin embargo la proteína E6 – AR degradación (38). En consecuencia E6 inhibe la capacidad a P53 y por tanto bloquea esta respuesta celular.de P53 para activar o reprimir la transcripción de En el Cuadro 2 se resume la interacción de E7 consus genes blanco. E6 puede superar la apoptósis otras proteínas celulares y las posibles consecuen-dependiente e independiente de P53. A este último cias funcionales que le puede acarrear a la célula.respecto se ha visto que E6 interactúa con Bak, unaproteína proapoptótica que se expresa en altos ni- La proteína E5veles en las capas superiores del epitelio en diferen-ciación (39). El incremento de P53, que se daría por El gen E5, de aproximadamente 230 a 250 pb, co-la proliferación inducida por el VPH, así como la difica para una proteína de 90 aminoácidos con un 37 CaCU y VPH
  • 8. 38 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 9. 39CaCU y VPH
  • 10. peso molecular de 14 kDa. Es una proteína de mem- Se ha visto en células de roedores que expresan E5brana e hidrofóbica que se halla principalmente en aumento en la expresión de c-Fos y c-Jun, en especialel retículo endoplásmico y Golgi, pero también en en presencia de EGF (49, 50). La LCR de los VPHsla membrana citoplasmática (42, 43, 44). tiene sitios de unión a AP – 1 y en presencia de E5 aumenta la actividad transcripcional del promotor enLa función principal de la proteína E5 es acomple- células NIH3T3 que expresan E5, influyendo así en lajarse y sobre regular la actividad de los receptores producción de los mensajeros tempranos. Dado quede factores de crecimiento, como el del factor de el EGF es necesario en la fase G1 del ciclo celular, secrecimiento epidermal (EGFR) o el del crecimien- sugiere que la actividad de E5 estimula a las células ato derivado de las plaquetas (PDGFR) (45, 46, través de esta fase y en S.47). E5 de VPH–16 y de VPB–1 se une tambiéna la subunidad de 16 KDa de la ATPasa vacuolar Si E5 inhibe la acidificación de los endosomas tar-(48). La ATPasa es un complejo proteico, de unión díos en los HFK, podría también afectar la interac-a membrana, cuya subunidad de 16 KDa forma el ción de los péptidos antigénicos con las moléculasporo por lo que pasan los iones H+ que acidifican del MHC-II (52). La molécula del complejo mayorel contenido de los endosomas. Se sabe que E5 de de histocompatibilidad clase II (MHC-II) es unaVPH–16 inhibe la acidificación de los endosomas, proteína heterodimérica compuesta de las subuni-lo que resulta en la retención del receptor, en la dades α y β. Entrega péptidos antigénicos desdeprolongación de su señal activa y en el reciclaje del los compartimentos endocíticos hasta la superficie40% de los receptores para anclarse de nuevo en la celular para ser reconocidos por las células T CD4+.superficie en ausencia del ligando. Esto quizás expli- Los antígenos del MHC-II son sintetizados en el REque el incremento en el número de EGFR observa- donde las subunidades α y β se asocian a una cha-do en los queratinocitos que expresan E5 (44, 51). perona llamada cadena invariante (Ii). En los com- 40 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 11. partimentos endocíticos, Ii del trímero αβIi es se- Estas funciones de ATPasa y de helicasa hacen de estacuencialmente degradado por medio de cisteín y no proteína viral la única con actividad enzimática y secisteín - proteinasas hasta convertirse en el péptido hallan codificadas en el domino carboxilo terminal.inducido por leupeptina (LIP), de 21 – 22 kDa, enel pequeño péptido inducido por leupeptina (SLIP), E1 se une al origen de replicación, en una secuen-de 12 – 14 kDa y en el péptido Ii asociado a la cia palindrómica de 18 pb rica en A y T que seclase II (CLIP). CLIP es finalmente intercambiado halla en la LCR, formando hexámeros y doblespor un péptido antigénico, proceso catalizado por hexámeros. El hexámero rodea al DNA de modoHLA – DM. Luego el dímero αβ – péptido anti- que el sustrato pasa a través del centro del anillogénico es expresado en la superficie celular como hexámerico (53, 54). La unión de E1 al sitio deuna molécula MHC-II madura. En la epidermis los origen causa una curvatura, crítico para el correc-queratinocitos humanos normalmente no expresan to ensamblaje del complejo de iniciación y para lasmoléculas MHC-II, pero sí las de Langerhans. Se ha primeras etapas de desenrrollamiento de la dobledocumentado que los queratinocitos pueden expre- hélice (Figura 5) (55, 56). E1 interacciona directa-sar moléculas MHC-II, tales como HLA – DR, – DP mente con la DNA polimerasa α, mientras quey – DQ en muchos desórdenes de la piel, lo que esta necesita las proteínas RPA, que estabilizan lales permite funcionar como células presentadoras cadena sencilla del duplex abierto, topoisomerasasde antígenos e inducir una respuesta inmune. Los I y II y los cofactores PCNA y RFC (factor de repli-queratinocitos de prepucio también muestran acti- cación C) para que se lleve a cabo la replicación.vidad inmune (expresando HLA – DR, - DM y Ii)cuando son estimulados por interferón γ. La degra- La unión de E1 a su sitio en la LCR depende a sudación proteolítica secuencial de Ii es dependiente vez de su acomplejamiento con la proteína viral E2,del pH. Por tanto E5 afecta la maduración de la mo- la cual aumenta la especificidad de E1 por su se-lécula αβ de MHC-II inhibiendo la acidificación de cuencia, así como su capacidad para desenrollar lalos endosomas donde Ii es digerido por proteasas doble hélice. Las interacciones E2-E1 hacen que E2que funcionan solo a pH ácido. E5 entonces podría atraiga otras moléculas de E1 a un complejo inicialdisminuir el reconocimiento inmune de los querati- E2-E1-DNA. Conforme se ensamblan oligómerosnocitos infectados interrumpiendo la función de las más grandes de E1, E2 es finalmente desplazadoproteínas MHC clase II. mediante una reacción dependiente de ATP. Se ha demostrado recientemente que el dominio deLa proteína E1 unión al DNA de E1 (E1DBD) estimula la actividad transcripcional de E2 dependiente de E1, lo que su-El gen E1 es el más grande y de los mas conser- giere que la interacción E1DBD - E2TAD funcionavados de los VP, casi 2 Kb de secuencia y de 67.5 más en la regulación de la actividad transcripcional(VPH 47) a 76.2 kDa (VPH 10) para la proteí- que en la replicación del DNA viral (Figura 5). Algu-na nuclear de 593 (VPH 48) a 681 aminoácidos nas de las interacciones de E1 con otras proteínas(VPH 10). La proteína se divide en tres regiones: celulares se resumen en el Cuadro 3.un dominio amino terminal, que se sospecha regu-la las actividades de E1 residentes en el C-terminal, La proteína E2pues es blanco de una serie de fosforilaciones queinfluyen positiva o negativamente en la función; El producto del gen E2, de aproximadamente 1100una región espaciadora de longitud variable y una pb, es una proteína nuclear de 45 kDa. Se divideregión carboxilo terminal más grande, relacionada en tres dominios funcionales. El primero, en el ex-en función a las ATPasas y helicasas. tremo amino terminal, es el dominio de activación (E2TAD), responsable de regular la transcripciónE1 es una 3’ → 5’ helicasa hexamérica dependiente y la replicación del DNA viral. Promueve la oli-de ATP, que participa en la replicación del DNA viral. gomerización e interacción entre moléculas de E2 41 CaCU y VPH
  • 12. unidas al DNA en sitios distantes, provocando una E2 se une al palíndrome de 12 pb ACCgNNNN-curvatura en la molécula de DNA y otros cambios cGGT, llamado el sitio de unión de E2 (E2BS), queconformacionales (Figura 6) (60, 61). El segundo sufre un cambio de conformación al unirse a ladominio es el de bisagra o dominio central, de lon- proteína. Las letras en minúsculas son las basesgitud y secuencia más variables entre los VPs. En preferenciales pero no requeridas para la uniónVPH 11 es importante para regular la función de al DNA. La región NNNN se llama espaciadora,E2 durante la transcripción del ARNm y la repli- su longitud es conservada entre los VPs pero lacación viral, además que le da estabilidad al com- secuencia varía con el tipo viral. El genoma de losplejo E2 - DNA. El tercer dominio, en el extremo VP-AR contiene 4 sitios E2BS ubicados en la LCRcarboxilo terminal, es de dimerización y de unión (Figura 6), que se hallan hacia el 5’ del promotoral DNA, de casi 100 aminoácidos. viral que regula la expresión de los genes tempra- 42 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 13. nos. La unión de E2 al DNA provoca la represión AMF-1/Gps2, quien también interactúa con el co-o activación de dicho promotor y la replicación del activador p300. Por tanto la unión de E2 a AMF-1DNA viral. A su vez, estas funciones dependen de atrae a p300 y el resultado es la sobre expresiónla concentración intracelular de E2, así como del génica por un efecto aditivo (63).sitio, de los cuatro existentes, al que se haya uni-do. La unión al sitio más próximo del promotor, E2 también tienen una función anti proliferativa,BS1, no solo interfiere con la unión de TBP a la pues puede reprimir el crecimiento e inducir apop-caja TATA, sino también afecta la estabilidad del tósis, en parte mediante la represión de la trans-complejo de preinicio de la transcripción una vez cripción de E6 y E7, así como por el consecuenteque TBP ya se unió a su sitio. La unión a los sitios aumento de P53 (64, 65, 66). E2 induce arresto enBS2 y BS3 también contribuye a la represión del G1 por medio de la activación del complejo p21/promotor compitiendo con factores de transcrip- WAF, inhibidor del complejo ciclina E/CDK2. Esteción como SP1. La unión a BS3 es necesaria para la arresto lleva a la célula transformada por VPH areplicación viral. E2 es más afín a BS4 y la unión a senescencia. La reintroducción de E2 en célulaseste sitio regula positivamente la expresión génica, HeLa provoca muerte por apoptósis (65). A dife-aunque los mecanismos para que se lleve a cabo rencia del arresto en G1, esta apoptósis inducidano son del todo claros. E2 puede también invocar puede ser tanto independiente de P53 (66), comoal complejo de preinicio de la transcripción (PIC) de secuencias virales. Esto se comprobó transdu-e influye en el remodelaje de la cromatina (62), ciendo, con un adenovirus que porta el gen E2 deinteractuando con el coactivador CBP/p300, el VP, a la línea celular de osteosarcoma Saos, la cualcual se sabe tiene una actividad de acetilación de es mutante a p53 y no tiene secuencias víricas enhistonas (HAT). La interacción es débil pero se su genoma. Las células murieron por apoptósis.sabe que E2 también se une a la proteína celular 43 CaCU y VPH
  • 14. La proteína E4 na E2. Esta proteína de 20 kDa reprime la replica- ción viral, así como la transcripción y por tanto seLa secuencia codificante de E4, aproximadamente creé que es importante para el mantenimiento del260 pb, está contenida dentro del marco de lec- estado latente observado en las células basales deltura de E2. La proteína E4, de 10 a 44 kDa, se ex- epitelio infectado (72, 73).presa a partir de un ARNm procesado (E1^E4) demanera abundante durante las etapas tardías del Las proteínas L1 y L2ciclo viral y la replicación vegetativa del DNA viral(67, 68, 69). La expresión precede la síntesis de las La proteína L2, de 43 a 53 kDa, es la minoritariaproteínas estructurales del virus y el ensamblaje de de la cápside viral, que como L1, se produce enlas partículas virales. La proteína E4 se localiza en células que expresan E4 (74). La proteína mayo-parte en los filamentos intermedios de queratina ritaria L1, de 57 kDa y que conforma cerca deldel citoplasma (IF) durante las LSIL causadas por 80 % de la cápside, se expresa después de L2. LaVPH 16, pero también se halla de manera difu- cápside contiene 360 copias de L1 y aproximada-sa en regiones perinuclares y citoplasmáticas. E4 mente 12 copias de L2, organizados en 72 cap-causa el colapso de dichas queratinas y esto se ha sómeros de una partícula icosaedral. La proteínarelacionado con la liberación de los viriones. L2 se acumula en estructuras nucleares conocidas como dominios oncogénicos de la proteína de leu-E1^E4 de VPH 16 causa arresto en la fase G2 del cemia pro-monocítica (PML) durante el ensambleciclo celular cuando se expresa en células HeLa del virus y atrae a L1 hacia estos dominios. Se hay SiHa. Esto sugiere un papel antagónico con la sugerido que estos cuerpos PML son el sitio de laproliferación celular inducida por E7 durante la replicación del DNA viral (75) y que las proteínasetapa productiva de la infección, así como el re- de la cápside se acumulan en este sitio para facili-querimiento de E1^E4 y E2 para inhibir la división tar el empaquetamiento.celular durante el ciclo viral (70). LA REGIÓN LARGA DE CONTROL (LCR)E4 puede expresarse junto con E1 y E2 durante lainfección. El hecho de que ambas proteínas, E2 y E4, La región larga de control (LCR) es un segmentopueden inhibir el ciclo celular, sugiere que cooperan genómico, que no contiene marco de lectura al-durante el ciclo viral. La expresión elevada de E2 y guno y que sí tiene numerosos elementos de res-E4 en células epiteliales en cultivo provoca la acu- puesta en cis que gobiernan la expresión génica ymulación de E2 en el citoplasma y co-localización de la replicación viral. El tamaño varía según el tipoesta con E4. La adición de E4 incrementa o dismi- viral, extendiéndose de un 7 a 11% del genoma ynuye la transcripción mediada por E2, dependiendo de casi 850 pb en el caso de los VPH genitales.de las concentraciones relativas de ambas proteínas.A las concentraciones fisiológicas hay un incremen- La LCR puede dividirse en 3 partes: el promotorto de la actividad transcripcional del promotor P97. temprano, el amplificador o enhancer, de alrede-Esta evidencia sugiere que durante la infección pro- dor de 230 pb y la región más alejada del 5’. Nume-ductiva, E4 regula los niveles de la proteína nuclear rosos factores, celulares y virales, interaccionan conE2 para facilitar la amplificación del genoma viral y esta región: por citar algunos, las proteínas viralesla expresión de proteínas tempranas (71). E1 y E2, que ya se mencionaron anteriormente y que modulan la actividad transcripcional y la repli-La proteína E2 ^ E8 cación del virus; componentes de la maquinaria ba- sal de transcripción como SP1 y TBP; receptoresRecientemente se ha descrito una nueva proteína de glucocorticoides que modulan positivamente laE2, resultado de una fusión del producto del pe- transcripción, así como otros factores que parecenqueño marco de lectura E8 con parte de la proteí- intervenir en la especificidad por el tejido como 44 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 15. 45CaCU y VPH
  • 16. KRF, Skn – 1a/i, TEF, AP1 , etc. (Figura 7) (76). de vesículas cubiertas de clatrina (90). El desensam-Los VP infectan solo a los tejidos epiteliales de la piel y ble del virión puede ser a través del rompimientomucosas, fijándose primero a proteínas como integri- de enlaces disulfuro internos de la cápside, dado elna α-6 y heparán – sulfato (77, 78, 79). El promotor ambiente reductor de la célula, lo que permitiría eltemprano, responsable de la transcripción de los on- transporte del DNA viral al núcleo de esta (91).cogenes virales, es activo en células de tejido de cán-cer cervical o en los queratinocitos de la piel. Sin em- MANTENIMIENTO DEL GENOMAbargo, no es activo en las células epiteliales del hígado(HepG2) o del seno (MCF7). Esta especificidad por el Después de la infección y desensamble en las cé-tejido, no muy común en muchos virus, corresponde lulas basales y para mantener su genoma episomalal amplificador transcripcional o enhancer. Se cono- en bajo número de copias, 10 a 200 por célula, secen diversos factores proteicos de las células epiteliales expresan las proteínas E1 y E2 (92), que ademásasociados a la actividad transcripcional del promotor, facilitan la segregación correcta de los genomasque pertenecen a familias de proteínas cuyos miem- durante la división celular. En VPH 31, en líneasbros se hallan en diferentes cantidades en los diferen- celulares epiteliales, se ha visto que si hay una fallates tipos celulares (80-89). El complejo proteico que para expresar E1, se pierde el estado episomal yse ensambla en el enhancer, conocido como el enhan- el genoma viral se integra al de la célula (93). Laceosoma, interacciona con las proteínas del aparato infección inicial es seguida por una fase proliferati-basal de transcripción, que se unen en la región pro- va que conduce al incremento del número de cé-motora hacia el extremo 3’ del LCR, aumentando de lulas basales que contienen el genoma viral, lo queesta manera la actividad transcripcional del promotor puede requerir la expresión de las proteínas E6 yy por ende la expresión de los genes tempranos (81). E7 que estimulan el progreso de la fase de ciclo celular G1 a S.El Ciclo Viral• FASE PROLIFERATIVAEn la (Figura 8) se resume el ciclo viral y a continuaciónse describe brevemente cada una de sus etapas. La expresión de E6 y E7, de un ARNm bicistrónico bajo el control del promotor temprano en la LCR,INFECCIÓN Y DESENSAMBLE DEL VIRIÓN evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que esta migra al estrato suprabasal delLas partículas infecciosas entran a las células ba- epitelio. Estas proteínas retardan la diferenciaciónsales o germinales a través de una abertura en el celular (94) y promueven la proliferación median-epitelio estratificado. Tal abertura puede ocurrir te interacciones con proteínas celulares responsa-en condiciones donde la piel tenga alguna lesión o bles del control del ciclo celular.microtrauma. Para los VPH – AR como VPH 16,la formación de lesiones cervicales se facilita por la AMPLIFICACIÓN DEL GENOMAinfección de células columnares que después for- Y SÍNTESIS DE LOS VIRIONESmarán la capa basal del epitelio estratificado de lazona de transformación. No se ha identificado un Para que se produzcan viriones infecciosos, los VPreceptor de membrana definido para la entrada del deben amplificar su genoma y empaquetarlo en lavirus, aunque el complejo integrina α6 – β4 se ha partícula proteica. Esto ocurre en las capas supe-propuesto como candidato. Además se ha visto que riores del epitelio, en el estrato espinoso, dondela entrada depende de la presencia de los protegli- aumenta la actividad transcripcional del promotorcanos de sulfato de heparina presentes en la mem- tardío dependiente de la diferenciación. Este pro-brana plasmática, que podrían ser el lugar de unión motor se halla en el marco de lectura del gen E7 yinicial previo a la unión con el receptor (77, 78, 79). promueve la transcripción de proteínas involucradasLa internalización del virus ocurre por endocitosis en la replicación del DNA viral, tales como E1, E2, 46 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 17. E4 y E5, así como las constituyentes de la cápside, El género clínicamente más importante es el referidoL1 y L2. Para la replicación viral se necesita que E2 como los virus del papiloma-Alfa o VP-Alfa (en inglésse una a la LCR y que promueva la unión de E1 en Alpha-papillomavirus). Contiene a todos los tipos deel sitio de origen de la replicación viral. El ensamble VPH asociados a lesiones en mucosas o genitales. Losde las partículas virales ocurre en el estrato granulo- VP-Beta incluyen todos los tipos de VPH asociadosso del epitelio y eventualmente las células infectadas con epidermodisplasia verruciformis (EV), una enfer-se descaman de la capa superior de este. El virus es medad neoplásica cutánea con componente genéti-estable extracelularmente ya que es resistente a la co. En aquellos portadores que no son genéticamen-desecación y puede ser transmitido directamente a te predispuestos a la enfermedad, los VP-Beta y losotros individuos. Alternativamente las células infec- VP-Gama establecen infecciones asintomáticas, o entadas permanecen en el ambiente antes de que el el peor de los casos producen pequeñas lesiones cu-virus sea transmitido a una nueva superficie epitelial, táneas neoplásicas benignas. Algunos de los virus decomo ocurre en virus que infectan superficies cutá- estos dos géneros también se han hallado asociadosneas. El VP no es lítico y se ha sugerido que la pro- a cáncer de piel en individuos inmuno-suprimidos. Elteína E4 contribuye al egreso del virus de las capas Cuadro 4 resume la relación entre la taxonomía y pa-superiores del epitelio mediante el rompimiento de tología de algunos VP’s.los complejos de citoqueratina (95) (Figura 8). LAS VARIANTES INTRATIPONOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANODE LOS VIRUS DEL PAPILOMA Se especula que hace varios miles de años, cuan-El gen L1 es el más conservado del genoma viral do las especies humanas evolucionaron, los tiposy por tanto ha sido usado para identificar nuevos de VPH ya existían con genomas muy parecidostipos virales. Un nuevo tipo viral es reconocido a los de hoy en día. Las distancias genéticas entrecomo tal solo si la secuencia nucleotídica del gen los aislados virales evolucionaron en paralelo conL1 difiere por poco mas del 10% de aquella del los grupos étnicos humanos y con la dispersióntipo viral conocido mas cercano. Diferencias de 2 de estos alrededor del mundo. Como consecuen-a 10% definen a un subtipo viral, mientras que la cia, ciertas variantes virales predominaron en gru-diferencia menor a 2% define a una variante viral. pos étnicos humanos definidos y aislados, comoHasta la fecha se han descrito y secuenciado com- aquellos que colonizaron primero el continentepletamente 118 tipos virales y se ha identificado un americano hace unos 12 000 años. En México losnúmero mayor de posibles nuevos tipos mediante inmigrantes europeos se mezclaron con los nativosla amplificación de regiones subgenómicas. y hoy en día la población contiene las variantes virales específicas de cada grupo étnico. Todos losLos VP se clasifican en 3 niveles taxonómicos: Gé- tipos virales hoy en día, tienen variantes genómi-nero, Especie y Tipo (96). Los diferentes géneros cas y estas difieren entre sí por 1 – 5% en su se-comparten menos del 60% de identidad en la se- cuencia del DNA (106-109).cuencia de L1; las especies de un género compartenuna identidad de secuencia de 60 a 70% y los tipos Además de los factores de riesgo para la progresión avirales dentro de una especie comparten de 71 a CaCu ya mencionados, las variantes virales intratipo89% de identidad de secuencia. Los VP conocidos podrían ser otro factor de riesgo importante, puesque infectan tanto a humanos como a animales for- diversos estudios sugieren que estas difieren biológi-man 16 géneros que se identifican por letras grie- camente en su potencial oncogénico (97-105).gas. Cinco de estos géneros se componen exclusi-vamente de VPH’s y VP’s identificados en algunos Los países en vías de desarrollo tienen incidenciasprimates, todos los otros géneros contienen tipos más altas de cáncer cérvicouterino que los paísesencontrados en varios mamíferos y aves. desarrollados. Esta diferencia puede deberse a que 47 CaCU y VPH
  • 18. estos últimos tienen acceso a mejores sistemas de Por medio del análisis de secuencia de la LCR ensalud pública. Sin embargo otra posibilidad es que las VPH – 18, se han identificado tres ramas filoge-poblaciones están expuestas a cepas o variantes vira- néticas principales: Europea (E), Africana (Af) yles con diferentes propiedades patogénicas (106). Asiático – Amerindia (AAI), siendo esta última la clona de referencia o prototipo de VPH 18, la cualLas variantes intratipo de VPH 16 son las más estu- es un aislado de origen brasileño y que probable-diadas. Forman 5 ramas filogenéticas y por su distri- mente representa a las variantes de VPH 18 de losbución geográfica se clasifican como Europeas (E), indígenas americanos (108).Asiáticas (As), Asiático – americanas (AA), Africana– 1 (Af1) y Africana – 2 (Af2) (1 1 1). También se 10, 1 Se ha sugerido que las variantes no europeas dehan identificado ramas filogenéticas menores como la VPH 16 y 18 se hallan involucradas con un riesgonorteamericana – 1 (NA1) y AA – G183 / AA – c. mayor de progresión (103). Por ejemplo, las va- riantes AA de VPH 16 tienen una actividad trans- 48 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
  • 19. cripcional mas elevada que aquella de otras ramas Africana y Asiático – Amerindia. La variante Af pre-filogenéticas (102), mientras que las variantes no sentó en mayor proporción el transcrito de E6 queEuropeas de VPH 18 tienen una actividad transcrip- corresponde a una proteína pequeña llamada E6*1,cional más alta que aquella de las Europeas (112). que mediante la formación de dímeros E6*1/E6,Estas diferencias en la actividad transcripcional del impide que P53 sea degradado eficientemente porpromotor temprano o en la actividad biológica de la proteína completa E6. El transcrito correspon-proteínas virales, como se menciona mas adelan- diente a esta última se halló en mayor proporciónte, podrían repercutir a su vez, en diferencias de la para la variante AAI. Esto indica que las variantesactividad patogénica para cada variante viral. AAI y Af podrían diferir en su potencial oncogénico al poseer proteínas E6 con propiedades biológicasSIGNIFICANCIA FUNCIONAL diferentes (118). Estas variantes de VPH 18 se ca-DE LA VARIACIÓN INTRATÍPICA racterizaron en otro estudio previo realizado en el mismo instituto por Lizano M y col. (1997) (119)Dado que la LCR contiene sitios de unión a E2 y se observó que diferían en el tipo histológico dey sitios de unión a factores de transcripción, las las lesiones cervicales en las que se encontraron. Ladiferencias en la secuencia nucleotídica de la LCR variante Af se halló solo en carcinomas escamosos,y de los genes E2, entre las variantes virales, po- mientras que las variantes AAI y E se hallaron endrían repercutir de distinta manera en funciones tipos histológicos de pronóstico menos favorable,tales como la modulación de la expresión de genes tales como carcinoma adenoescamoso y adenocar-virales y la replicación. La variación en la secuencia cinomas, siendo este último mas exclusivo para lade genes como E6 y E7 podría ser también de variante AAI o Referencia. Mediante genes repor-importancia funcional al modificar la estructura de teros, se hicieron ensayos de expresión con estasestas proteínas y por ende su función. mismas variantes virales de VPH 18 en un estudio en vías de publicación realizado por López – Saave-Existen diversas publicaciones que han determi- dra A. Se halló también que la variante Af tiene unanado tales diferencias funcionales en regiones ge- actividad transcripcional del promotor tempranonómicas específicas y se ha especulado que estas de la LCR mucho menor que las variantes E y AAI.podrían repercutir en el potencial oncogénico de Esta actividad transcripcional disminuida podría co-las variantes virales. Por ejemplo, se han asociado rrelacionar también con bajos niveles de productovariantes virales específicas con persistencia en la in- transcrito de los oncogenes tempranos virales y porfección o progresión de las lesiones (97,99,1 14-117). ende de las proteínas correspondientes, lo que ase-También se ha propuesto la correlación entre las va- meja esta variante Africana con un tipo viral deriantes virales con el tipo histológico de las lesiones VPH de bajo riesgo oncogénico.cervicales. Recientemente, en un estudio realizadopor E. De la Cruz – Hernández y col. (2005), en Estos datos y el conocimiento de la distribuciónel Instituto Nacional de Cancerología (INCan) de geográfica de las variantes intratipo, son importan-la Ciudad de México, se observaron diferencias en tes para establecer una base de datos sobre la di-los patrones de procesamiento alterno del produc- versidad y patogenicidad de distintas especies, tiposto transcrito (RNA) del gen E6 de variantes virales y variantes de VPH, que ayude al diseño y optimiza-de VPH 18 pertenecientes a las familias Europea, ción de protocolos de tratamiento y vacunación. 49 CaCU y VPH
  • 20. Conclusiones•El cáncer cérvicouterino es aún un problema grave Los estudios clínicos y científicos que aun se rea-de salud femenina, en especial en aquellos países lizan, sobre la relación entre CaCu y VPH, hacenen vías de desarrollo, donde el acceso a los sis- que esta sea una historia que no termina. Conocertemas de salud, así como las cepas virales preva- la función de las proteínas virales, la forma en comolentes en la región, con propiedades patogénicas se regulan estas a nivel transcripcional y postraduc-diferentes, podrían tener gran influencia en la alta cional, así como su participación en el ciclo viral yincidencia de este cáncer. Tan solo en América celular, nos ayuda a tener una visión mas completaLatina y el Caribe se producen 37 600 muertes de la biología del VPH, de la relación de éste conanuales, según estimaciones de la OPS. Sin em- su célula huésped y de su influencia en el desarrollobargo, los buenos resultados de los protocolos de lesiones cervicales, que eventualmente puedende vacunación en fases clínicas, hacen que con el progresar a cáncer invasor. El entender estos te-advenimiento de las vacunas contra VPH, aunado mas nos abre la puerta para diseñar programas mastodavía a la aplicación de los ya tradicionales mé- eficientes de prevención y tratamiento. Al mismotodos citológicos para prevención, se promete un tiempo, los esfuerzos que se realizan actualmentepanorama más favorable en los próximos años, para identificar aquellas variantes virales con un ma-esperando reducir la incidencia y casos de muerte yor potencial oncogénico, podrán aportar informa-por CaCu en mujeres. ción aplicable en el diseño de tales programas.Referencias•1. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J: Cancer inci- synergism between two virus infections and/ordence in five continents, vol VII. International synergism between a virus infection and initiatingAgency for Research on Cancer, Scientific Publica- events? Lancet II, 1370–1372•tions number 143. Lyon; IARC, 1997• 9. Zur Hausen H, 1996: Papillomavirus infections2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM: GLOBOCAN – a major cause of human cancers. Biochim. Bio-2002; cancer incidence, mortality and prevalence phys. Acta, 1288: 55–78•worldwide, iarc cancer base no. 5. Version 2.0, IARC- 10. Zur Hausen H. 1999: Papillomaviruses inhumanPress, Lyon, 2004. (http://www-dep.iarc.fr/)• cancers. Proc.Assoc. Am. Physicians 1 1: 581 – 587• 13. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM. 1999: 1 Burk RD, Ho GY, Beardsley L: Sexual behavior 1.Human papillomavirus is a necessary cause of invasive and partner characteristics are the predominant riskcervical cancer worldwide. Pathol J, 189: 12-19• factors for genital human papillomavirus infection in4. Ullmann EV, 1923: On the aetiology of the laryn- young women. J. Infect. Dis. 1996; 174(4): 679 – 89•geal papilloma. Acta Oto-laryngol, 5:317-334.• 12. Adam E, Berkova Z, Daxnerova Z, 2000: Pap-5. Waelsch L, 1917: Übertragungsversuche mit spitzem illomavirus detection: demographic and behavioralKondylom. Arch, Dermatol. Syph, 124:625-646• characteristics influencing the identification of cervi-6. Rous P, Beard JW,1935: Progression to carcino- cal disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 182: 257-264•ma of virus-induced rabbit papillomas. J. Exp. Med. 13.Burk RD, Kelly P, Feldman J, 1996: Declining62: 523-545• presence of cervicovaginal human papillomavirus7. de Villiers, EML, Zur Hausen H, 1981: Molecular infection with age is independent of other risk fac-cloning of viral DNA from human genital warts. J. tors. Sex. Transm. Dis. 23: 333-341•Virol, 40: 932 – 935• 14. Negrini BP, Schiffman MH, Kurgan RJ. 1990:8. Zur Hausen H, 1982: Human genital cancer; Oral contraceptive use, human papillomavirus in- 50 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55
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