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Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica                                  245duarle precocemente e trattarle sin dall’e...
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Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica                                               247continua   Tabella III - Effi...
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    adelwahadneh@yahoo.com dr adel wahadneh pediatric rheumatologist Jordan
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  1. 1. Reumatismo, 2007; 59(3):244-261RUBRICA LA REUMATOLOGIA PEDIATRICA Le terapie biologiche con inibitori del TNF in reumatologia pediatrica. Revisione della letteratura ed esperienza personale Biological therapy with TNF-inhibitors in pediatric rheumatology. Review of the litterature and personal experience V. Gerloni, I. Pontikaki, M. Gattinara, F. Fantini Unità Operativa Semplice di Reumatologia Infantile, Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano SUMMARY The therapeutic approach to JIA is sometimes very troublesome and progression to erosive polyarthritis may occur in all JIA categories. Only Methotrexate has shown efficacy and safety in a large controlled trial. Nevertheless, in many cases, drug resistance or intolerance has led to try other therapeutic options, with still debatable results. Therefore, there has been space, in the last few years, for new therapies as the TNF-inhibitors. This therapeutic approach has shown a dramatic clinical benefit in active polyarticular refractory JIA: the rate and rapidity of response have ex- ceeded those of all other studied DMARDs. Preliminary data show that they are efficacious also for other pediatric rheumatic disease (spondyloarthropathies, autoimmune uveitis, dermatomyositis, Kawasaki syndrome and some au- to-inflammatory diseases). TNF-inhibitors in JIA have demonstrated a favourable benefit-to-risk profile. However, as their use has increased worldwide, some unusual, usually not serious, adverse events have emerged. Severe infections, including TB, and deaths have been reported. Long-lasting active disease, systemic disease, concurrent and previous immunosuppressive therapies, all contribute to risk of infection and other serious AEs. Given the evidence that TNF has a primary role in the pathogenesis of JIA, particularly in joint destruction, neutralizing this cytokine early, with- in the window of opportunity, could halt or delay progression of joint damage and debilitating consequences of the disease. Thus, for JIA patients whose disease is not quickly controlled with MTX, TNF blockers may be considered as first-line treatment, although long-term safety data still need to be established. Reumatismo, 2007; 59(3):244-261INTRODUZIONE d’esordio, possono evolvere verso una poliartrite cronica erosiva, ma non disponiamo ancora di si-L’ Artrite reumatoide giovanile (ACR-1977) (1) o artrite cronica giovanile (EULAR-1977)(2), ridefinita dall’ILAR (Durban 1997-Edmont curi criteri prognostici che ci consentano di indivi- Tabella I - Artrite idiopatica giovanile (ILAR - Durban 1997, Edmont2001) artrite idiopatica giovanile (AIG) (3, 4), è 2001).l’insieme che comprende tutte le artriti da causaignota, esordite prima del 16° anno, che durino più 1) Artrite sistemicadi sei settimane, distinte in sette categorie (Tab. I). 2) OligoartriteTutte le forme, indipendentemente dal quadro persistente estesaIndirizzo per la corrispondenza: 3) Poliartrite FR negativoDott.ssa Valeria Gerloni 4) Poliartrite FR positivoUOS di Reumatologia Infantile 5) Artrite psoriasicaIstituto Ortopedico Gaetano Pini 6) Entesite ArtriteVia Gaetano Pini, 1 - 20122 Milano 7) Altre forme non classificabiliE-mail: gerloni@gpini.it
  2. 2. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 245duarle precocemente e trattarle sin dall’esordio con nell’AIG è meno ben definito che non nell’Artritele terapie più aggressive, con l’intento di prevenir- Reumatoide dell’adulto (AR). Nell’AIG i livelli dine gli esiti invalidanti. TNFα circolante, solitamente non differiscono daFino ai primi mesi del 2000 gli unici DMARDs quelli dei controlli sani (22-24) e non correlano(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) ap- con gli indici di attività (22, 23, 25). Ci sono, pe-provati per l’AIG, erano il Metotressato (MTX) (5) rò, anche osservazioni contrarie di livelli signifi-e la salazopirina (6). Il MTX si è imposto come cativamente elevati nelle fasi di attività poliartriti-DMARD di prima scelta per le forme ad evoluzio- ca (26) e durante gli episodi febbrili delle forme si-ne poliarticolare (7, 8). stemiche (27).Tuttavia, alcuni bambini non hanno un’adeguata È noto, d’altro canto, che le citochine svolgono larisposta, pur incrementando le dosi (9, 10), e mol- loro azione patologica principalmente a livello del-ti sviluppano un’intolleranza, con nausea, vomito la sede del processo flogistico (28) e, infatti, nel li-e malessere successivi all’assunzione, che rendo- quido sinoviale dell’AIG i livelli di TNFα sonono impossibile la prosecuzione del trattamento (11, più elevati di quelli circolanti (22, 29). Invece, i li-12). Per altri DMARDs, o non esiste l’evidenza velli circolanti dei recettori solubili del TNFdella loro efficacia, mancando studi clinici con- (sTNFR) sono più elevati che nei controlli, in par-trollati, come per i sali d’oro iniettabili e la ciclo- ticolare nella forma sistemica, e correlano con glisporina (13-14), oppure, in studi controllati, si so- indici di attività della malattia (24, 25, 30) [men-no dimostrati inefficaci come la penicillamina, tre l’antagonista recettoriale dell’IL-1 (IL-1Ra)l’idrossiclorochina (15), i sali d’oro per os (16) e correla con il numero di articolazioni attive, e que-le immunoglobuline umane endovenose ad alte do- sto aveva suggerito che nell’AIG il ruolo patoge-si (17). Questo ha portato a sperimentate, in casi re- netico del TNFα fosse più importante nell’infiam-frattari e gravi, anche un approccio terapeutico più mazione sistemica e, viceversa, quello dell’IL-1aggressivo con il trapianto di cellule staminali au- nell’infiammazione articolare (31).tologhe (18). Tuttavia, i benefici di queste opzioni Tuttavia, studi recenti (32) e l’efficacia clinicaterapeutiche rimangono discutibili e in ogni caso la dell’inibizione dell’IL-1 con Anakinra nelle formepercentuale dei casi responders ai DMARDs non sistemiche (33) sono in contrasto con questa os-supera il 60-70%. servazione]. È noto che il TNFα induce l’espres-La terapia dell’AIG, quindi, è spesso molto pro- sione a livello di membrana dei suoi recettori (34)blematica e gli insuccessi non rari: prima dell’epo- e che il loro clivaggio, e quindi il loro livello in cir-ca delle terapie anti-TNF, a cinque anni dall’esor- colo e nel liquido sinoviale, è direttamente corre-dio, più del 25% delle poliartriti e quasi il 50% lato all’entità della produzione del TNFα stessodelle forme sistemiche, presentava limitazioni fun- (35).zionali, e quasi i 2/3 di queste forme presentavano Perciò l’aumento dei livelli dei sTNFR è un indi-lesioni articolari radiograficamente evidenti (19). ce indiretto dell’aumentata produzione, e quindiC’è stato, dunque, spazio negli ultimi anni, per spe- dell’importanza patogenetica, di questa citochinarimentare, anche nell’AIG, le terapie anti-TNF, più nell’AIG.selettive ed efficaci dei farmaci DMARDs conven- Un’importante osservazione è che nell’AIG a de-zionali. corso poliarticolare esiste uno squilibrio nel rap- porto tra il TNFα e i suoi sTNFR (basso rapporto sTNFR/TNFα) che correla con la gravità delle le-IL TNF NELL’AIG sioni osteo-cartilaginee (36). Nell’AIG, perciò, l’aumentata produzione di TNFα non è sufficien-I meccanismi patogenetici che causano le manife- temente controbilanciata dall’aumento dei suoistazioni sistemiche e scheletriche dell’AIG (feb- sTNFR che legandosi ad essa, ne impediscono il le-bre, anemia, poliartrite e deficit della crescita sche- game con il recettore di membrana, e quindi l’atti-letrica lineare e densitometrica) non sono ancora vità biologica proinfiammatoria. Infine, a differen-ben noti. Tuttavia, osservazioni sperimentali indi- za che nell’AR, nel liquido sinoviale dell’AIG so-cano l’importanza delle citochine pro-infiammato- no stati riscontrati sia il TNFα sia la linfotossina-rie (20) ed è noto che il TNFα ha un ruolo leader a (TNFβ), anche questa molecola, quindi, potreb-nell’attivarne la cascata: aumenta, infatti, la pro- be avere un ruolo patogenetico nelle forme giova-duzione di IL-1 e IL-6 e l’espressione dei loro ri- nili (29, 37), e questa osservazione, come vedremo,spettivi recettori (21), tuttavia, il suo ruolo potrebbe avere implicazioni terapeutiche.
  3. 3. 246 V. Gerloni, et al.LA TERAPIA ANTI-TNF NELL’AIG monoclonali anti-TNFα, quello chimerico, uma- no e murino (Infliximab) e quello umano (Adali-Attualmente, tre agenti anti-TNF sono approvati, mumab). Il loro meccanismo d’azione è legger-in Europa e negli Stati Uniti, per l’uso terapeuti- mente differente.co nell’adulto: una proteina di fusione che com- Gli anticorpi monoclonali:bina due recettori p75 del TNF con un frammen- a) legano non solo il TNFα solubile, ma anche ilto Fc di IgG1 umana (Etanercept) e gli anticorpi suo precursore di membrana inducendo la lisiTabella II - Differente meccanismo d’azione dei farmaci anti-TNF. Recettore solubile Anticorpo monoclonale Lega sia TNFα sia TNFβ (linfotossinaa) Lega solo TNFα (elevata specificità) Moderata affinità di legame Elevata affinità di legame Emivita più breve (4,8 giorni) Emivita più lunga (8-9,5 giorni) Non induce lisi cellulare Lega il TNFα di membrana inducedo lisi cellulare/apoptosi Minor soppressione Th1 Prolungata soppressione Th1Tabella III - Efficacia e sicurezza degli inibitori del TNF nell’AIG. Ref. Autore Anno Nazionalità Disegno dello studio Scopo dello Etanercept Infliximab Adalimumab studio #Pz #Pz #Pz 38 Lovell et al. 2000 USA, Randomizzato, Efficacia, sicurezza 69 2000 controllato multicentrico 52 Schmeling 2001 Germania Aperto, prospettico, Efficacia, sicurezza 7 et al. 2001 + MTX 54 Kietz et al. 2002 USA Aperto, prospettico, Efficacia, sicurezza 22 2002 + MTX o + MTX e idrossiclorochina 51 Haaspari 2002 Finlandia Retrospettivo Efficacia, sicurezza 31 et al. 2002 56 Quartier 2003 Francia Aperto, prospettico, Efficacia, sicurezza 61 et al. 2003 multicentrico 57 Lahdenne 2003 Finlandia Aperto, prospettico Efficacia, sicurezza 10 14 et al. 2003 60 Horneff 2004 Germania Registro nazionale Efficacia, sicurezza 322 et al. 2004 61 Nielsen 2005 Italia Registro nazionale Efficacia, sicurezza 209 et al. 2005 59 Mori et al. 2005 Giappone Aperto, prospettico, Efficacia, sicurezza 22 2005 multicentrico 58 Gerloni et al. 2005 Italia Aperto, prospettico, Efficacia, sicurezza 24 2005 + MTX 71 Horneff 2006 Germania Registro nazionale, Efficacia, sicurezza 10 et al. 2006 +Leflunomide 64 Calvo et al. 2006 Spagna Registro nazionale Efficacia, sicurezza 103 EULAR- PRES-2006 segue
  4. 4. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 247continua Tabella III - Efficacia e sicurezza degli inibitori del TNF nell’AIG. Ref. Autore Anno Nazionalità Disegno dello studio Scopo dello Etanercept Infliximab Adalimumab studio #Pz #Pz #Pz 65 Twilt et al. 2006 Olanda Registro nazionale Efficacia, sicurezza 93 EULAR- PRES-2006 62 Giannini et al. 2006 USA Registro nazionale Efficacia, sicurezza 403 EULAR-PRES- 2006 40 Ruperto et al. 2006 Intern. Randomizzato, Efficacia, 170 EULAR-PRES- controllato ± MTX sicurezza 2006 39 Ruperto 2007 Intern. Randomizzato Efficacia, 122 et al. 2007 controllato +MTX sicurezza in press 50 Takei et al. 2001 USA Retrospettivo Efficacia, sicurezza 8 2001 delle alte dosi 72 Simonini 2005 Italia Aperto, prospettico Efficacia sulla BMD 20 et al. 2005 73 Tynjälä 2006 Finlandia Retrospettivo Efficacia sulla 43 28 et al. 2006 crescita staturale 55 Russo 2002 Argentina Aperto, prospettico Efficacia e sicurezza 15 et al. 2002 nell’AIG sistemica 77 Russo 2002 Argentina Aperto, prospettico Efficacia e sicurezza 25 et al. 2006 nell’AIG sistemica 76 Kimura 2005 USA Indagine tramite Efficacia e sicurezza 82 et al. 2005 questionario nell’AIG sistemica 79 Pontikaki 2006 Italia Aperto, prospettico Efficacia e sicurezza 12 6 et al. 2006 nell’AIG sistemica 78 Katsicas 2005 Argentina Aperto, prospettico Efficacia e sicurezza 6 and Russo, nell’AIG sistemica 2005 refrattaria all’Etanercept 85 Prahalad 2001 USA Case report Efficacia nella MAS 1 et al. 2001 86 Makay 2006 Turchia Case report Efficacia nella MAS 1 et al. 2006 87 Cortis 2006 Italia Case report Efficacia nella MAS 1 et al. 2006 103 Henrickson 2004 USA Aperto, prospettico Efficacia, sicurezza 8 et al. 2004 nella ERA 104 Tse et al. 2005 Canada Aperto, prospettico Efficacia, sicurezza 2 8 2005 nella ERA 93 Gerloni 2007 Italia Aperto, prospettico Eventi Avversi 95 68 et al. 2007
  5. 5. 248 V. Gerloni, et al. per apoptosi, o con effetto citotossico, delle cel- no state dimostrate dallo studio controllato ameri- lule che lo esprimono; cano (38): nella prima parte, open-label, si dimo-b) legano e neutralizzano solo il TNFα e con mag- strava la rapidità d’azione, già dalla seconda setti- gior avidità di legame, mentre il recettore ri- mana in alcuni casi, e l’efficacia del farmaco che combinante lega sia il TNFα sia il TNFβ [que- dopo 3 mesi, giudicata secondo il criterio pediatri- sto, per quanto detto in precedenza sul ruolo co dell’American College of Rheumatology: ACR- nell’AIG sia del TNFα sia del TNFβ, potrebbe Pedi-30 (65, 66), si riscontrava nel 74% di 69 bam- rendere più giustificato l’aproccio terapeutico bini affetti da AIG a decorso poliarticolare, non re- con il recettore ricombinante]; sponsivi o intolleranti al MTX (il 64% e il 36%, ri-c) hanno un’emivita più lunga; spettivamente, rispondevano secondo il criteriod) una maggior azione soppressiva sulla risposta ACR-Pedi-50 e ACR-Pedi-70); nella seconda par- immune Th1 (Tab. II). te, durata 4 mesi, i 51 responders venivano rando-Sin dagli ultimi anni Novanta, l’approccio terapeu- mizzati in cieco a continuare il farmaco attivo op-tico con gli inibitori del TNF è stato esteso anche pure a passare al placebo, e l’efficacia era giudica-all’AIG. Finora, sono stati pubblicati i risultati di un ta sulla base delle recidive, che con il placebo era-solo studio controllato, randomizzato e multicen- no significativamente più numerose (81%), e piùtrico, condotto negli USA, sull’Etanercept nell’AIG precoci, rispetto a quelle osservate nel gruppo deiad evoluzione poliarticolare (38); i risultati dello bambini che avevano continuato ad esser trattatistudio internazionale randomizzato e controllato con il farmaco attivo (28%). Questo trial è stato poisull’Infliximab, sono prossimi alla pubblicazione esteso in aperto: tra i pazienti che hanno comple-(39), quelli dello studio randomizzato e controllato tato i due anni di terapia l’81% e il 79% ripettiva-sull’Adalimumab, sono stati presentati di recente mente hanno mantenuto una risposta ACR-Pedi-30(40). A parte questi, gli studi pubblicati (Tab. III) so- e ACR-Pedi-50 e il 30% ha ottenuto una remissio-no limitati a case reports (41-49), studi retrospetti- ne completa dell’artrite, e dopo 4 anni di terapia ilvi (50, 51), studi prospettici aperti condotti su pic- 94% e il 78% rispettivamente otteneva una rispo-coli gruppi di pazienti (52-59) e ai risultati di alcu- sta ACR-Pedi-30 e ACR-Pedi-70. L’etanercept,ni registri nazionali: quello tedesco (60), italiano inoltre, si dimostrava efficace nel consentire una ri-(61), americano (62), spagnolo (63) e danese (64). duzione della concomitante terapia steroidea a do-I primi casi di AIG trattati con anti-TNF furono AIG si inferiori ai 5 mg/die, nell’81% dei bambini chesistemiche e il farmaco impiegato fu l’Infliximab lo assumevano (67, 68). Sulla base di questo stu-(41-43). Il primo report in assoluto sull’utilizzo di dio, la dose pediatrica di Etanercept era stata sta-un inibitore specifico di una citochina nell’AIG, ri- bilita in 0,4 mg/kg (dose massima 25 mg) sommi-guardava l’uso dell’Infliximab in un caso di AIG si- nistrata due volte alla settimana, tuttavia, un’ana-stemica in fase febbrile: con due successive infu- lisi farmacocinetica nei pazienti pediatrici, ha di-sioni, si otteneva una rapida, ma transitoria, effica- mostrato che 0,8 mg/kg in unica somministrazio-cia sulla febbre e altre manifestazioni sistemiche ne settimanale generano un’esposizione sistemica(sierosite e anoressia) e una rapida e protratta ridu- sovrapponibile (69) [questo studio è alla base del-zione dei livelli sierici di IL-6, Il-1Ra, PCR e SAA, la recente approvazione da parte della FDA dellaconfermando anche nell’AIG, come già era stato terapia nell’AIG con dosi di Etanercept di 0,8dimostrato nell’AR, il ruolo leader del TNFα sulla mg/kg settimanalmente] e portano a risultati clini-cascata delle citochine (41). Tuttavia, la maggior ci uguali (70). Gli studi clinici successivi (50-57,parte degli studi successivi si riferisce ad esperien- 59), condotti su un limitato numero di bambini conze con l’Etanercept, ll primo, e fin’ora l’unico, ini- AIG a decorso poliarticolare (da 7 a 31 casi) han-bitore del TNF approvato (dal FDA e dall’EMEA, no tutti sostanzialmente confermato la rapiditàe applicato nell’ambito del progetto ministeriale ita- d’azione (già dopo una o due settimane), l’effica-liano ANTARES) per l’uso nell’AIG a decorso po- cia e la tollerabilità dell’Etanercept. Successiva-liarticolare e refrettaria al Metotressato. mente, tuttavia, uno studio prospettico aperto mul- ticentrico francese su 61 bambini con AIG a de- corso poliarticolare refrattaria o intollerante alETANERCEPT MTX, mentre nei primi 3 mesi riscontrava una ri- sposta ACR-Pedi-30 nel 73% dei casi, sovrappo-L’efficacia e tollerabilità dell’Etanercept (alla do- nibile a quella dello studio controllato americano,se di 0,4 mg/kg sottocute 2 volte alla settimana) so- tuttavia rilevava che solo il 39% manteneva questo
  6. 6. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 249risultato a 12 mesi (56). Nei pazienti non-respon- mo ottenuto una risposta clinica, valutata secondoder, l’aumento delle dosi fino a 1mg/kg non sem- il metodo LOCF (Last Observation Carried For-bra produrre un ulteriore beneficio, né sui sintomi ward) nel 75% dei casi. Quando possibile l’Etaner-sistemici né sull’artrite, tuttavia non sembra nem- cept era associato al MTX, ma ciò è stato possibi-meno comportare un aumento del rischio di effet- le solo nel 30% dei nostri pazienti in quanto moltiti collaterali (50). L’Etanercept può essere sommi- di essi venivano posti in terapia con Etanercept pro-nistrato come mono-terapia, tuttavia, la combina- prio per intolleranza al trattamento con MTX.zione di antagonisti del TNF con DMARDs in ge-nere sembra aumentarne l’efficacia. L’Etanercept siè rivelato efficace e sicuro nell’AIG, anche quan- INFLIXIMABdo combinato con MTX, con MTX più idrossiclo-rochina, con MTX più salazopirina e con lefluno- Le esperienze con Infliximab nell’AIG sono statemide (51-55, 71). Infine, nell’età evolutiva, una fin’ora meno numerose, in quanto il farmaco nonprecoce introduzione dell’Etanercept, sopprimen- è stato ancora approvato dalla FDA per l’usodo l’infiammazione e favorendo il risparmio ste- nell’AIG. Dopo la prima, già citata, esperienza delroideo, sembrerebbe ridurre il rischio di osteopo- gruppo londinese (41), un analogo case report nerosi (72) e di deficit della crescita (73). confermava l’efficacia e la rapidità d’azione, nellaL’esperienza del nostro Centro (Tabb. IV, V), che al- forma sistemica, sulla febbre, gli indici di flogosila revisione del febbraio 2006 contava 127 casi di e sul dolore articolare (42). In un’altra piccola se-AIG refrattaria ai DMARDs trattati con Etanercept rie pubblicata in Belgio, invece, si otteneva unaper mediamente 16,8±12,8 mesi (range 0,6-69,8), buona risposta sull’artrite in 3 casi di AIG siste-ne conferma l’efficacia in tempi brevi (mediamen- mica, tra questi, tuttavia, l’unico che presentavate 2-4 settimane): utilizzando sia il criterio EULAR- sintomi sistemici otteneva una risposta sulla febbreDAS28 sia i criteri ACR20 e ACR-Pedi-30, abbia- solo aumentando la dose da 3 a 10 mg/kg/infusio-Tabella IV - Esperienza personale (G. Pini, Milano). Etanercept (127 Pz) Infliximab (81 Pz) Età media all’esordio age±SD (range) 5,8±4,4 7,3±5,1 (0,5-16,8) (0,6-16,8) Durata media malattia±SD (range) 10,4±8,9 13,5±7,9 (0,3-41,4) (0,4-34,4) Età media±SD (range) 16,2±9,8 20,8±7,7 (1,9-49,8) (5,3-43,3) Durata media terapia±SD (range) 24,4±16,6 20,7±18,1 (0,5-71,0) (1,4-73,0)Tabella V - Esperienza personale (G. Pini, Milano). AIG- Categoria ILAR Etanercept (127 Pz) Infliximab (81 Pz) Sistemica 28 (22%) 21 (25,9%) Oligoartrite persistente 8 (6,3%) 3 (3,7%) Oligoartrite estesa 47 (37%) 25 (30,9%) Poliartrite FR negativo 25 (19,7%) 13 (16,0%) Polyarthritis RF positivo 9 (7,1%) 8 (9,9%) Entesite-Artrite (ERA) 5 (3,9%) 5 (6,2%) Artrite Psoriasica 5 (3,9%) 6 (7,4%)
  7. 7. 250 V. Gerloni, et al.ne (43). Sin dalle prime esperienze, monocentriche Proseguendo la terapia la risposta si mantiene: al-prospettiche aperte, tra cui la nostra, l’inibizione la 52ª settimana un miglioramento ACR-Pedi-50 edel TNFα con l’anticorpo chimerico monoclonale, ACR-Pedi-70 si ottengono rispettivamente nelassociato a MTX, ha portato nell’AIG attiva e re- 69,6% e 51,8%, dei pazienti (39).frattaria al MTX e uno o più altri DMARDs, ad una Nell’AIG, l’Infliximab è stato inizialmente som-riduzione statisticamente significativa, e clinica- ministrato, come nell’AR, alla dose di 3 mg/kg/in-mente sorprendente, dell’attività di malattia, ed è fusione alle settimane 0, 2, 6 e successivamentestata associata a un miglioramento di alcuni aspet- ogni 8 settimane, e di solito è stato aggiunto alti della qualità di vita. Già subito dopo le prime in- MTX al dosaggio precedentemente tollerato. Lafusioni, la maggioranza dei pazienti riferisce un terapia combinata, infatti, ha chiaramente dimo-miglioramento del dolore e della rigidità mattutini strato nell’AR di ridurre l’occorenza di reazionie una riduzione dell’astenia (57, 58). La casistica, all’infusione (RI) e di aumentare l’efficacia. Inol-publicata dal gruppo di reumatologia pediatrica tre, la terapia combinata e dosi più alte di Inflixi-dell’Università di Helsinki riporta l’indubbia e ra- mab, fino a 10 mg/kg/infusione, sembrano esserepida efficacia dell’Infliximab in 14 casi: nel 90% ancora più sicure nel ridurre il tasso di RI (75). Al-di questi si otteneva, infatti, dal 3° al 12° mese di lo stesso modo, nello studio controllato nell’AIGtrattamento, un miglioramento, giudicato con il cri- dosi più alte di Infliximab (6 mg/kg/infusione) siterio ACR-Pediatrico, di almeno il 50% (57). sono dimostrate più efficaci e meglio tollerate, conL’esperienza prospettica aperta del nostro Centro una minor frequenza di RI, rispetto alla dose ridottacon Infliximab, iniziata nel novembre 1999 con di 3 mg/kg/infusione (39). Per questi motivi il do-l’uso compassionevole, contava, secondo la revi- saggio consigliato di Infliximab per l’AIG è at-sione del febbraio 2006, 81 casi trattati mediamente tualmente di 6 mg/kg/infusione e la combinazioneper 21,6±18,8 mesi (range 1,4-72,4) (Tabb. IV, V) con MTX è la regola.e confermava l’efficacia di tale terapia in bambinie giovani adulti con AIG a decorso poliarticolare,di lunga durata e refrattaria a numerosi DMARDs ADALIMUMABin terapia singola o combinata (58, 74) con rispo-ste positive, all’ultimo controllo in terapia (LOCF), Anche l’inibizione del TNFα con l’anticorpo mo-rispettivamente nel 75% dei casi con il criterio EU- noclonale umano Adalimumab, sia da solo, sia inLAR-DAS28 (risposte buone+moderate) e nel 63% combinazione con MTX, ha portato, nell’AIG po-con il criterio ACR20. La valutazione dell’effica- liarticolare e refrattaria, a un rapido miglioramen-cia è stata fatta utilizzando i criteri dell’adulto in to dei sintomi clinici e dei parametri di laborato-quanto la maggior parte dei nostri pazienti erano rio: nella fase iniziale open-label dello studio in-giovani donne affette da AIG di lunga durata e di ternazionale controllato su 171 pazienti, dopo 16età superiore ai 18 anni. Dal momento che l’Infli- settimane di terapia, le percentuali di risposta ACR-ximab non è ancora stato approvato per l’uso Pedi-30, ACR-Pedi-50 e ACR-Pedi-70 erano ri-nell’AIG lo abbiamo utilizzato in età pediatrica spettivamente 83, 74 e 52. Nella fase successiva, ifin’ora solo nei casi non responder all’Etanercept. responders venivano randomizzati in cieco a con-Lo studio internazionale controllato dimostra che tinuare il farmaco attivo oppure a passare al place-alla 14a settimana di terapia il 63,8% dei pazienti bo e l’efficacia era giudicata sulla base delle reci-randomizzati ad Infliximab alla dose di 3 mg/kg/in- dive, che nel gruppo placebo erano significativa-fusione ottiene un miglioramento ACR-Pedi-30 mente più numerose, indipendentemente dalla(superiore, ma non significativamente rispetto al combinazione o meno con il MTX (40).placebo, verosimilmente per un bias di tipo stati-stico legato alla numerosità del campione). Tutta-via, alla 16ª settimana, successivamente al passag- L’INIBIZIONE DEL TNF NELL’AIG SISTEMICAgio dei pazienti in placebo al trattamento con In-fliximab alla dose di 6 mg/kg/infusione (quando, Nella maggior parte degli studi (38, 52, 55, 56, 60),secondo protocollo, tutti i pazienti ricevono quin- l’Etanercept sembra essere meno efficace sui sin-di il farmaco attivo) il 73,2% ottiene un migliora- tomi sistemici (rash e febbre) dell’AIG sistemicamento ACR-Pedi-30 (percentuale di risposta esat- che non sull’artrite e le recidive febbrili sono fre-tamente sovrapponibile a quella ottenuta al 4° me- quenti pur continuando la terapia e anche aumen-se di terapia nel trial controllato sull’Etanercept). tandone il dosaggio fino a 1 mg/kg (50, 55, 56). In
  8. 8. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 251un’indagine condotta attraverso un questionario dicavano l’IL-6 come principale responsabile del-(76), su 82 casi di AIG sistemica, trattati con Eta- le manifestazioni sistemiche della malattia (80-82),nercept mediamente per 25 mesi, una risposta cli- confermate, nelle prime esperienze cliniche, dallanica buona o eccellente è stata riscontrata solo nel drammatica efficacia del Tocilizumab (inibitore di43% dei pazienti, solo nel 46% si era potuto ridur- IL-6) sulle manifestazioni cliniche sistemichere lo steroide e nel 45%, nonostante la prosecuzio- dell’AIG e sulla soppressione dei reattanti della fa-ne della terapia, si erano osservate una o più reci- se acuta (83, 84). Alcuni studi suggeriscono, inve-dive. Analogamente, nello studio prospettico con- ce, che l’Etanercept possa essere un utile agente te-dotto a Buenos Aires, su 15 casi di AIG sistemica rapeutico nella sindrome da Sindrome da Attiva-refrattaria al MTX ad alte dosi (≥20 mg/m2/setti- zione Macrofagica (MAS), che viene consideratamana) si osservava un’iniziale risposta in 14 pa- una linfo-istiocitosi emofagocitica secondaria ed èzienti (93%), e tra questi i 4 casi con sintomi si- una complicazione tipica e potenzialmente fatalestemici in atto ottenevano un’iniziale remissione sia dell’AIG sistemica (85-87).della febbre sia del rash, tuttavia, dopo mediamen-te 7 mesi, si osservavano recidive febbrili in 9 pa-zienti (60%), nonostante l’aumento del dosaggio a INIBIZIONE DEL TNF NELL’UVEITE1 mg/kg per due volte alla settimana (55). Anche, ANTERIORE CRONICAnella serie di Lovell su 22 casi di AIG sistemica il77% migliorava dopo 3 mesi, ma 4 dei 9 sistemici L’efficacia dell’inibizione del TNF sull’irido-cicli-che avevano continuato il farmaco per 7 mesi pre- te cronica (ICC), che spesso complica l’AIG oli-sentavano delle recidive (38). Tuttavia, l’efficacia goarticolare, oggetto di diversi studi (Tab. VI), nondell’inibizione del TNF nell’AIG sistemica sembra è chiara, anzi, sono stati descritti casi di riattiva-variare in base alla presenza o meno di un’attività zione (51), o di esordio di questa complicanza, do-sistemica di malattia (febbre e rash) al momento po l’inizio della terapia, in particolare con l’Eta-della terapia. L’estensione dell’esperienza condot- nercept (88, 89). La prima esperienza pubblicata,ta a Buenos Aires ha confermato che l’Etanercept su 10 bambini con AIG nei quali l’indicazione alnel primo anno di terapia è efficace nell’88% dei trattamento con Etanercept era stata posta perpazienti con AIG sistemica, ma nei bambini con l’uveite refrattaria, riportava risultati incoraggian-sintomi sistemici presenti al momento della terapia, ti (90). Tuttavia, nelle esperienze successive, qua-l’efficacia clinica è di breve durata, o limitata dal- li un piccolo trial controllato (91), un recente am-la comparsa di un maggior numero di eventi av- pio sondaggio via E-mail (92), e il nostro numero-versi. I pazienti con AIG sistemica ad evoluzione so studio prospettico (93), l’Etanercept sembrapoliartritica, che non presentavano più sintomi si- inefficace nella prevenzione delle recidivestemici, hanno ottenuto, invece, una risposta clini- dell’ICC. Anche in questi casi, l’aumento delle do-ca paragonabile a quelli appartenenti alle altre ca- si non sembra produrre un vantaggio terapeuticotegorie ILAR (77). Nei pazienti con AIG sistemi- (90). La produzione di ANA potrebbe essere im-ca in fase attiva, che non rispondono all’Etaner- portante nella patogenesi dell’ICC che complicacept, la presenza di febbre o rash non è stata mo- l’AIG. La recidiva di un’ICC, come il nuovo esor-dificata neppure passando al trattamento con Infli- dio di una seconda patologia mediate da auto-an-ximab (78). Le esperienze cliniche con l’Infliximab ticorpi, potrebbe, quindi, essere correlata all’inibi-nell’AIG sistemica sono più limitate: case reports zione del TNF e alla sua azione favorente la pro-riportano esperienze positive con risposta anche duzione di auto-anticorpi. Tuttavia, vi sono casesui sintomi sistemici (41, 42) ma anche osserva- reports (47), studi retrospettivi di piccoli gruppizioni contrarie (43). (94-98) e il recente ampio sondaggio (92), nei qua-Nella nostra esperienza l’inibizione del TNF, sia li l’Infliximab sembra efficace per il trattamentocon Etanercept che con Infliximab, è risultata tan- dell’ICC refrattaria, determinando una miglior ri-to efficace nell’AIG sistemica quanto nelle altre sposta clinica sull’infiammazione e riducendo ilcategorie ILAR. Infatti, la maggior parte dei nostri numero delle sue complicazioni, quali l’esordio opazienti presentavano una malattia di lunga durata il peggioramento di glaucoma o cataratta, rispettoed erano in fase di attività poliartritica, ma senza a quanto osservato con l’Etanercept.sintomi sistemici (79). La scarsa efficacia dell’ini- L’Infliximab sembra essere più indicato dell’Eta-bizione del TNF sull’attività sistemica dell’AIG, nercept anche nel trattamento di altre forme re-era ipotizzabile sulla base delle osservazioni che in- frattarie di uveite dell’età pediatrica quali: l’uvei-
  9. 9. 252 V. Gerloni, et al.Tabella VI - Efficacia degli inibitori del TNF sull’iridociclite cronica nell’AIG. Ref. Autore Anno Nazionalità Disegno dello studio Scopo dello Etanercept Infliximab Adalimumab studio #Pz #Pz #Pz 88 Sauremann 2006 Canada Retrospettivo Rischio di nuovo 70 et al. 2006 esordio di uveite 90 Reiff 2001 USA Aperto, prospettico Efficacia nell’uveite 10 et al. 2001 91 Smith 2005 USA Randomizzato, Efficacia nell’uveite 7 et al. 2005 controllato 92 Schmeling 2005 Germania Indagine tramite Efficacia nell’uveite 229 and Horneff, questionario 2005 94 Richards 2005 Australia Retrospettivo Efficacia nell’uveite 6 et al. 2005 97 Kahn 2006 USA Retrospettivo Efficacia nell’uveite 17 et al. 2006 102 Vazquez- 2006 USA Efficacia nell’uveite 9 Cobian et al. 2006 95 Saurenmann 2006 Canada Retrospettivo Efficacia nell’uveite 11 13 et al. 2006 96 Rajaraman 2006 USA Retrospettivo Efficacia nell’uveite 6 et al. 2006 101 Biester 2007 Germania Retrospettivo Efficacia nell’uveite 17 et al. 2007 89 Tynjälä 2007 Finlandia Aperto, prospettico Efficacia nell’uveite 24 21 et al. 2007 98 Foeldvari 2007 Germany Indagine Efficacia nell’uveite 34 25 et al. 2007 multinazionalete idiopatica autoimmune, l’uveite della malattia di (103, 104). In queste forme, inoltre, l’InfliximabBeçhet e quella della sarcoidosi (95-97, 99, 100). potrebbe essere efficace anche nella terapiaAnche con Adalimumab i primi studi sul tratta- dell’uveite anteriore acuta (105).mento dell’ICC (101, 102) riportano risultati posi-tivi rispettivamente nell’80,8% di 26 occhi enell’88% di 18 casi. ALTRE INDICAZIONI ALL’USO DEGLI INIBITORI DEL TNF IN REUMATOLOGIA PEDIATRICAL’INIBIZIONE DEL TNFαNELLE SPONDILOARTROPATIE GIOVANILI Sono attualmente allo studio anche altre indica- zioni all’uso degli inibitori del TNF in reumatolo-Il TNF ha un ruolo importante anche nella patoge- gia pediatrica quali la Dermatomiosite Giovanilenesi dell’entesite. Studi di piccole popolazioni, di- (106-108), la malattia di Kawasaki (109-111) e al-mostrano che la sua inibizione, sia con Infliximab tre, più rare, vasculiti ad esordio pediatrico (112-sia con Etanercept, è efficace sull’artrite e l’ente- 114), alcune malattie autoinfiammatorie o febbrisite, nelle Spondilo-Artropatie Giovanili refrattarie periodiche ereditarie tra le quali: la TRAPS (TNF
  10. 10. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 253receptor associated periodic syndrome) (115-119), almeno un EA (126). Generalmente, le popolazio-la febbre periodica con Iper-IgD (120, 121), la sin- ni giovani tollerano meglio tutte le terapie anti-reu-drome PAPA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gan- matiche. In genere, i pazienti affetti da AIG siste-grenosum, Acne) (122) e la sindrome CINCA mica sembrano essere maggiormente predisposti(Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articu- agli EA (76-78, 93), tra i quali sono stati riportatilar Syndrome) (123). anche 5 casi di MAS, 3 con Etanercept (76, 127) e due con Infliximab (57, 93). Il più comune EA con l’Etanercept è una lieve eEVENTI AVVERSI DELL’INIBIZIONE DEL TNF transitoria reazione allergica nella sede dell’inie- zione, riportata nel 39% dei pazienti con AIG (38),I farmaci biologici sono molecole ideate e costrui- ma circa il 10% di essi manifesta una reazione cu-te, grazie alle bio-tecnologie dell’ingegneria gene- tanea diffusa che richiede una terapia antistamini-tica, allo scopo di modulare un aspetto specifico del ca (38, 93, 128).processo immunitario, nella speranza che tale spe- Con l’Infliximab, il più comune EA è la reazionecificità, evitando un’immunosoppressione genera- all’infusione (RI) con sensazione di costrizione to-lizzata, possa risultare in una maggiore efficacia e racica, dispnea, arrossamento del volto e orticaria.in un minor numero di Eventi Avversi (EA) rispetto Una delle maggiori preoccupazioni, limitatamenteai tradizionali DMARDs citotossici. Tuttavia, con all’inibizione del TNFα con l’anticorpo monoclo-il sempre più vasto impiego dei biologici, sono nale Infliximab, è la potenziale formazione di an-emersi alcuni rari EA, che non erano apparsi nei ticorpi anti-Infliximab (ATI), cioè anticorpi umanitrial clinici pilota (56, 58, 93, 124). Tuttavia, mol- anti-chimerici (HACA), che neutralizzano l’agen-ti di questi (ad esempio: linfomi e infezioni) pos- te terapeutico, limitando la sua efficacia a lungo ter-sono essere associati sia con la patologia di per sé mine (silent inactivation) o causando reazioni al-sia con le concomitanti e precedenti terapie im- lergiche durante le infusioni (129).munosoppressive (125). Nel trial internazionale nell’AIG, gli ATI/HACA siGeneralmente, la tollerabilità della terapia anti- sono sviluppati con più frequenza (37,7% vsTNF nell’AIG è buona. Nello studio controllato 12,2%) nei pazienti trattati con dosaggi più bassisull’Etanercept non si è osservata una differenza (3 mg/kg) che non in quelli trattati con dosaggi piùstatisticamente significativa rispetto al placebo nel- alti (6 mg/kg). Inoltre, nei pazienti che avevanola frequenza degli eventi avversi (38). Sui 592 pa- sviluppato gli HACA l’incidenza di RI è stata trezienti/anno trattamento, del registro tedesco volte superiore (39).dell’Etanercept ci sono stati solo 69 casi di EA in La stessa osservazione era stata fatta nei primi stu-56 pazienti (60). di sull’Infliximab nell’AR, nei quali l’impiego diNel registro americano (403 pazienti con Etaner- dosaggi più alti e l’associazione con MTX ha ri-cept e 198 con MTX) la frequenza degli EA con dotto notevolmente l’incidenza di RI (75). La RIl’Etanercept è risultata bassa (21%), ed esattamente può essere prevenuta o attenuata rallentando la ve-la stessa di quella osservata con il MTX (62). locità dell’infusione o tramite una pre-medicazio-L’Etanercept offre anche un discreto profilo di si- ne con antistaminici e steroidi.curezza per trattamenti a lungo termine: oltre i 4 an- Tuttavia, l’osservazione che molti pazienti (il 20%ni la frequenza di EA gravi è stata di 0,13 per pa- nella nostra esperienza) hanno dovuto rinunciareziente/anno trattamento, e quella di infezioni gra- alla terapia a causa di RI gravi che si ripetevano co-vi di 0,04 su un’esposizione totale al farmaco di munque ad ogni infusione nonostante la pre-medi-225 pazienti/anno (68). cazione (93) non avvalora l’ipotesi che un veroAnche nella nostra esperienza clinica prospettica, meccanismo allergico sia sempre alla base di que-l’inibizione del TNF, sia con l’Etanercept sia con ste manifestazioni. Una seconda ipotesi è che in al-l’Infliximab, è risultata sicura e abbastanza ben tol- cuni casi queste RI possano essere collegate ad unlerata: nel 60% di 208 trattamenti abbiamo osser- rilascio di prostaglandina D2, con un effetto niacin-vato uno o più EA, nella maggior parte non gravi, like, come è stato descritto nella “red man sindro-che hanno portato alla sospensione del biologico in me” (130, 131).circa il 20% della popolazione, e tutti si sono risolti I secondi più frequenti EA nell’AIG, con entram-con la sospensione del farmaco (93), dato questo be le terapie, sono state manifestazioni di coinvol-che discorda con alcuni studi sull’AR dell’adulto gimento del SNC (62, 93). Nei pazienti adulti so-nei quali fino al 95% di pazienti hanno presentato no stati riportati casi di aggravamento di sclerosi
  11. 11. 254 V. Gerloni, et al.multipla, e di altre patologie neurologiche indica- la terapia antibiotica e, nella nostra esperienza, piùtive di demielinizzazione. Tuttavia, in uno studio frequenti con l’Etanercept, verosimilmente per larecente, la frequenza di nuovi casi di malattia neu- più giovane età di questa popolazione (gli anticor-rologica demielinizzante in pazienti sottoposti a pi monoclonali non sono ancora approvati per l’usoqueste terapie, non è risultata diversa da quella at- in pazienti minorenni) e la più alta frequenza ba-tesa (132). Con l’Etanercept nell’AIG gli EA neu- sale di queste infezioni nei bambini in età scolarero-psichiatrici variano da segni aspecifici, come che non negli adolescenti e nei giovani adulti. Unaemicrania (in alcuni casi grave e dose-dipendente), particolare preoccupazione in età pediatrica èvertigini, astenia, iperattività e ansia, a casi più ra- l’azione immunodepressiva dei farmaci biologici inri di sindromi da amplificazione del dolore, im- bambini esposti al virus della varicella o che la svi-portanti alterazioni comportamentali come un’inu- luppano.suale aggressività, sindromi neuro-psichiatriche Infatti, nel trial controllato americano, tre bambinimaggiori come attacchi di panico e depressione e hanno sviluppato la varicella durante la terapia coninfine a rarissimi segni neurologici organici quali Etanercept e due di loro sono stati ricoverati perneurite ottica, sintomi di demielinizzazione e, nel- gravi complicazioni (meningite asettica e sepsi)la nostra esperienza, un caso di paralisi dell’ipo- (38). Attualmente si consiglia di vaccinare i bam-glosso (38, 56, 60, 67, 93, 133). Gli EA neuro-psi- bini non-immuni almeno tre mesi prima di inizia-chiatrici osservati con Infliximab sono simili a re la terapia oppure, qualora siano stati esposti alquelli osservati con Etanercept (93): segni aspeci- contagio, o sviluppino la varicella durante la tera-fici, come sonnolenza o insonnia, ansietà, pareste- pia con anti-TNF, di sottoporli subito alla profilas-sie transitorie e astenia, ma anche quadri classici di si con immunoglobuline iper-immuni e/o ad un’ag-manifestazioni psichiatriche maggiori: attacchi di gressiva terapia anti-virale. La somministrazionepanico, depressione e psicosi. Le manifestazioni di vaccini vivi, ai bambini che assumono gli anti-psichiatriche maggiori, osservate con entrambe te- TNF, è controindicata; sarebbe preferibile che es-rapie, potrebbero essere state favorite dall’inibi- si fossero stati sottoposti a tutti i vaccini obbliga-zione del TNF in pazienti con aspetti psicopatolo- tori, prima di iniziare la terapia.gici pre-esistenti. Nella esperienza del nostro Dipartimento (cheParticolarmente temuta è la potenziale azione pro- comprende un’Unità pediatrica e due dell’adulto)infettiva degli inibitori del TNF. Il TNF ha funzio- le infezioni gravi sembrano essere più frequentini immunostimolanti in vitro (134) e la sua neu- nell’AR che non nell’AIG. I bambini affetti datralizzazione, in modelli sperimentali, sembra in- AIG, infatti, hanno meno opzioni terapeutiche,crementare il rischio di infezioni (135). L’Inflixi- l’unico DMARD dimostratosi efficace e sicuro inmab sembra essere maggiormente correlato al ri- un ampio trial controllato è il MTX (5), per questoschio d’infezione, probabilmente per la sua emi-vi- motivo i bambini spesso ricevono l’indicazione al-ta più lunga e per la sua capacità di indurre apop- la terapia anti-TNFα in una fase più precoce di ma-tosi dei monociti (136). lattia che non gli adulti e sono, quindi, meno espo-Anche nell’AIG, sono stati riportati casi di gravi sti a precedenti trattamenti immunosoppressivi disepsi (137) e anche un decesso in seguito ad artri- lunga durata e all’immunodepressione cronica do-te tubercolare (138). Attualmente il FDA richiede vuta alla persistente e incontrollata attività di ma-che il trattamento sia temporaneamente sospeso in lattia.corso di episodi infettivi, e questa è la regola nel- Uno dei più gravi EA dell’inibizione del TNF è lala pratica clinica nell’AIG. D’altra parte, nell’AR, potenziale riattivazione di una tubercolosi latente,l’incontrollata attività di malattia, con l’esposizio- soprattutto per il frequente ritardo diagnostico do-ne cronica alla citochina pro-infiammatoria TNFα, vuto alle sue manifestazioni subdole o atipiche (ex-sembra rendere deficitaria la risposta immune T- tra-polmonari).linfocitaria, e l’efficacia di questa risposta sembra Questo principalmente con l’Infliximab per la suaessere recuperata dopo l’instaurazione della terapia capacità di legarsi al TNFα di membrana e di in-anti-TNFα (139). durre la lisi cellulare e quindi la dissoluzione delInfatti, nei pazienti con AR, la frequenza di gravi granuloma tubercolare (141, 142). Questo EA, si-infezioni associate alla terapia anti-TNF è risulta- curamente correlato all’inibizione del TNFα, eta bassa: circa il 2-5% (140). Nell’AIG sono state spesso osservato nella prima fase dell’esperienzariportate per lo più infezioni delle vie respiratorie clinica post-marketing nell’AR, è quasi completa-superiori o delle vie urinarie, facilmente curate con mente scomparso da quando è stato reso obbliga-
  12. 12. Terapia anti-TNF in reumatologia pediatrica 255torio lo screening e, nel caso di un risultato positi- che potessero far ipotizzare una malattia infiam-vo della Mantoux, la profilassi anti-TBC. Sono sta- matoria cronica intestinale sub-clinica pre-esisten-ti descritti due casi di artrite tubercolare anche in te. Un solo caso analogo era già stato segnalatodue bambine affette da AIG sistemica, la prima cu- nell’esperienza Francese (56, 149).rata con Etanercept (143) e la seconda con Inflixi- Casi di mielodeppressione, con leucopenia, trom-mab, quest’ultima è deceduta in seguito alla com- bocitopenia o pancitopenia, sono stati osservati so-plicanza infettiva (138). lo raramente nell’AIG trattata con gli anti-TNF,Benché l’Etanercept, come già detto, possa essere anche se sono stati tra i motivi che hanno indottoun utile agente terapeutico nella MAS refrattaria alla sospensione dell’Etanercept sia nel trial con-(85-87), tuttavia, nell’AIG sistemica sono stati ri- trollato americano, sia nello studio multicentricoportati casi di MAS insorta durante la terapia con francese, sia nella nostra esperienza (38, 56, 93)entrambi gli inibitori del TNFα, in alcuni casi co- Il rischio di tumori e di linfomi, come quello di in-me complicazione di un’infezione batterica o vira- fezioni, potrebbe essere aumentato, è tuttavia dif-le (57, 76, 93, 127). ficile giudicare, quanto pesi, nel determinare laUn’altra preoccupazione con l’inibizione del TNFα comparsa di questo EA, il blocco del TNF e quan-è la sua potenziale azione di indirizzare la risposta to, invece, la compromissione immune legata allaimmune dal braccio Th1 a quello Th2 e, dunque, gravità e alla durata della malattia di per se e/o aldi favorire la produzione di anticorpi e il nuovo suo precedente trattamento con immunosoppres-esordio, o il peggioramento, di patologie allergiche sori. Nella nostra esperienza abbiamo osservato uno mediate da auto-anticorpi. caso di micro-carcinoma tiroideo in una giovaneQuesto è il caso soprattutto dell’Infliximab a cau- trattata con Etanercept e precedentemente anchesa della sua prolungata soppressione della risposta con Infliximab e numerosi altri DMARDs (93).Th1. Infatti, con l’Infliximab, ANA neo-indotti so- Recentemente, sono stati descritti alcuni casi di lin-no stati osservati nel 60% delle SpA e nel 40% del- fomi epato-splenici T-linfocitari in adolescenti trat-le AR, anti-dsDNA nel 70% delle SpA e nel 50% tati con Infliximab per il morbo di Crohn (150).delle AR, mentre con l’Etanercept la frequenza del-la neo-formazione di auto-anticorpi è risultata es-sere più bassa: dal 2 al 13% (144). Lo sviluppo di CONCLUSIONIquesti auto-anticorpi, tuttavia, raramente è seguitodallo sviluppo di una sindrome lupus-like. I farmaci biologici anti-TNF, grazie alla loro effi-Nell’AIG, durante il trattamento con Etanercept, cacia e velocità d’azione, hanno rivoluzionato ill’esordio di una seconda patologia autoimmune è trattamento dell’AIG: permettono, infatti, un con-stato descritto raramente: un caso di diabete mel- trollo della malattia più rapido ed efficace di quan-lito tipo I (145), un caso di LES giovanile (146), to non fosse possibile precedentemente con tuttiun caso di glomerulonefrite lupica proliferativa e gli altri DMARDs, incluso il MTX (5), sono ge-vasculite leucocitoclastica, confermate dall’esame neralmente ben tollerati e hanno dimostrato di ave-istologico (147), due casi di vasculite (148) e un ca- re un buono profilo rischio-beneficio. Gravi EAso di recidiva di alopecia autoimmune (57). Nella sono rari, tuttavia, sono state osservate infezioninostra esperienza (93) sono stati osservati due ca- serie, anche mortali, tra le quali quella tubercola-si di anti-dsDNA sviluppati de novo su 127 pa- re. Queste ultime possono essere prevenute da unozienti trattati con Etanercept (1,6%) e 7 su 81 pa- screening appropriato.zienti trattati con Infliximab (8,6%), senza, tutta- Chiaramente, il rischio di sviluppare infezioni, tu-via, manifestazioni cliniche associate. Inoltre, ab- mori, e altri gravi EA, è aumentato dalla presenzabiamo osservato un caso di neo-induzione di anti- di comorbidità, da una malattia di lunga durata eENA (anti-RNP) in un caso di AIG psoriasica trat- persistentemente attiva, e dalle terapie immuno-tato con Infliximab. soppressive pregresse e associate. I benefici dellaInaspettata e sorprendente è stata la comparsa, nel- terapia anti-TNF nell’AIG, tuttavia, sembrano so-la nostra popolazione trattata con Etanercept, di 5 verchiare di gran lunga il rischio, e giustificano ilcasi di malattia infiammatoria (asettica) intestina- fatto di affrontarlo consapevolmente, anche se da-le, con dolori addominali e diarrea cronica (morbo ti sulla sicurezza a lungo termine devono esseredi Crohn confermato istologicamente in 3 casi) in ancora stabiliti con certezza.pazienti sicuramente affetti da forme di AIG di lun- Data l’evidenza che il TNF ha un ruolo primarioga data, che non avevano mai sofferto di sintomi nella patogenesi dell’AIG, particolarmente nella
  13. 13. 256 V. Gerloni, et al.patogenesi del danno erosivo osservato nelle for- L’introduzione precoce di questi farmaci entro lame poliarticolari (36), la neutralizzazione di que- “windows of opportunity”, in combinazione con ista citochina, il più precocemente possibile nel cor- DMARDs convenzionali, sembra produrre i risul-so della malattia, potrebbe arrestare o ritardare la tati migliori. Perciò, la terapia anti-TNF nei pa-progressione del danno articolare e le sue conse- zienti con AIG, non tempestivamente controllataguenze disabilitanti, come già indicano i dati pre- dal MTX, può essere considerata come prima op-liminari del registro Italiano dell’Etanercept (61). zione terapeutica. RIASSUNTO L’unico inibitore del TNF approvato per l’AIG è l’Etanercept, due studi controllati e le prime esperienze cliniche di- mostrano l’efficacia anche degli anticorpi monoclonali (Infliximab e Adalimumab). Gli anti-TNF nell’AIG, oltre che sulla progressione del danno anatomico, potrebbero essere efficaci sulla crescita staturale, la mineralizzazione schele- trica e sull’uveite [in particolare sull’uveite sembrano efficaci gli anticorpi monoclonali che recentemente hanno otte- nuto in Italia questa indicazione ministeriale], inoltre sembrano efficaci anche in altre patologie reumatiche pediatri- che (spondiloartropatie, dermatomiosite, m. di Kawasaki, malattie autoinfiammatorie e uveiti autoimmuni) e sono ge- neralmente sicuri e ben tollerati. L a loro introduzione precoce, in combinazione con DMARDs convenzionali, sem- bra produrre i risultati migliori. Eventi avversi gravi quali infezioni, compresa quella tubercolare, e sindrome da atti- vazione macrofagica, sono emersi solo nell’ambito delle AIG più gravi, in particolare le sistemiche e quelle con lun- ga durata di malattia precedentemente trattate con immunosoppressori. Dati sulla sicurezza a lungo termine devono essere ancora stabiliti con certezza. La terapia anti-TNF nei pazienti con AIG, non tempestivamente controllata dal MTX, può essere considerata come prima opzione terapeutica. Parole chiave - Terapia anti-TNF, infliximab, etanercept, adalimumab, artrite idiopatica giovanile. Key words - Anti-TNF therapy, infliximab, etanercept, adalimumab, juvenile idiopathic arthritis.BIBLIOGRAFIA fasalazine in the treatment of juvenile chronic arthri- tis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 1. Brewer EJ, Bass J, Baum J, Cassidy JT, Fink C, Ja- multicenter study. Dutch Juvenile Chronic Arthritis cobs J, et al. Current proposed revision of JRA crite- Study Group. Arthritis Rheum 1998; 41: 808-16. ria. JRA Criteria Subcommittee of the Diagnostic and 7. Giannini EH, Newman AJ, Fink CW. Low-dose MTX Therapeutic Criteria committee of the American in children with JRA: results of a post-trial, long-term Rheumatism Section of the arthritis fundation. Ar- follow-up program. Arthritis Rheum 1993; 36: Suppl: thritis Rheum 1977; 20 (suppl): 195-9. S54. Abstract. 2. Woo P. Nomenclature and classification of arthritis in 8. Halle F, Prieur AM. Evaluation of MTX in the treat- children. In: Munthe E, ed. The care of rheumatic ment of juvenile chronic arthritis according to the sub- children. EULAR Bulletin No. 3. Basle: EULAR Pu- type. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 297-302. blishers, 1978; 47-50. 9. Wallace CA, Sherry DD. Preliminary report of higher 3. Petty RE, Southwood TR, Baum J, Bhettay E, Glass dose MTX treatment in juvenile rheumatoid arthritis. DN, Manners P, et al. Revision of the proposed clas- J Rheumatol 1992; 19: 1604-7. sification criteria for juvenile idiopathic arthritis. Dur- 10. Reiff A, Shaham B, Wood BP, Bernstein BH, Stan- ban, 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991-4. ley P, Szer IS. High dose MTX in the treatment of re- 4. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass fractory juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheu- DN, Goldenberg J, et al. International League of As- matol 1995; 13: 113-8. sociations for Rheumatology. International League of 11. Graham LD, Myones BL, Rivas-Chacon RF, Pa- Associations for Rheumatology classification of ju- chman LM. Morbidity associated with long-term venile idiopathic arthritis: second revision. Edmonton, MTX therapy in juvenile rheumatoid arthritis. J Pe- 2001. J Rheumatol 2004; 31: 390-2. diatr 1992; 120: 468-73. 5. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Ma- 12. Wallace CA. The use of MTX in childhood rheuma- ximov A, Vorontsov I, et al. MTX in resistant juve- tic diseases. Arthritis Rheum 1998; 41: 381-9114. nile rheumatoid arthritis: results of the U.S.A.- 13. Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C, Ponti- U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. N kaki I, Fantini F. Efficacy and safety profile of cy- Engl J Med 1992; 326: 1043-9. closporin A in the treatment of juvenile chronic (idio- 6. van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ, ten Cate pathic) arthritis. Results of a 10-year prospective stu- R, van Suijlekom-Smit LW, Wulffraat NM, et al. Sul- dy. Rheumatology (Oxford). 2001; 40: 907-13.
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