Ciclo de Krebs del cuerpo humano

1. CICLO DE KREBS

2. HISTORIA
 Sir Hans Adolf Krebs
o Propuso los elementos clave del consumo de
O2, en cantidad desproporcionada respecto a
las cantidades añadidas
o Empleando malonato, lograba bloquear la
oxidación del piruvato
o células tratadas con malonato acumulaban
citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual
sugería que citrato y α-cetoglutarato eran
precursores del succinato

3. CICLO DE KREBS
1. Ácido cítrico
2. Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
3. Ruta metabólica
 Sucesión de reacciones químicas, de
respiración celular en las células aerobias
 En organismos aeróbicos, es parte de la vía
catabólica que realiza la oxidación de hidratos
de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta
producir CO2, liberando energía en forma
utilizable (poder reductor y GTP).

4. Objetivos del Ciclo de
Krebs
Los objetivos del Ciclo de
Krebs son:
 Oxidar acetil~CoA a CO2
 Generar equivalentes de
reducción (NADH y
FADH2).
 Suministrar intermediarios
para la síntesis de otros
compuestos (Aminoácidos,
Ácidos grasos, Colesterol,
Gluconeogénesis,
Porfirinas).
 Vincular derivados de
aminoácidos al proceso
terminal de oxidación.

5. Es la segunda
etapa de la
respiración
aerobia

6. Dos etapas del ciclo
 Son 9 reacciones compartimentadas en la matriz
mitocondrial catalizadas por 8 enzimas
 En las primeras 4 reacciones ocurren dos
descarboxilaciones oxidativas, con lo cual se
pierden los carbonos del acetil-CoA y se forma un
compuesto activado: el succinil-CoA
 Las últimas 4 reacciones permiten la regeneración
del oxalacetato, que hace posible que el proceso
se reinicie

7. Origen del Acetil~CoA
 Por
descarboxilación del
piruvato.
 Por b oxidación de
los ácidos grasos.
 A partir de
aminoácidos
cetogénicos (L, K,
F, Y, I, W, T)
CH3C
O
CoA

8. Fases del Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación
de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de
reacciones para eliminar el abastecedor y otras que regeneran el aceptor.

9. Condensación
Reacciones generales del
Ciclo de Krebs
Oxidación
Descarboxilante
I
Oxidación No
Descarboxilante

10. Citrato sintasa
Aconitasa
Isocitrato
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
Succinil-CoA sintetasa
Succinato
deshidrogenasa
Fumarato
hidratasa
Malato
deshidrogenasa

11. Síntesis de citrato
 En la condensación participa un
grupo nucleófilo en el sitio activo
de la citrato sintasa, lo cual activa
al carbono terminal del acetil-CoA

12. Isomerización del citrato
 La aconitasa cataliza las reacciones de
deshidratación del citrato en el carbono 3 y la
posterior hidratación en el carbono adyacente
 Esta enzima también reconoce al fluorocitrato,
un sustrato suicida, cuyo producto ya no es
reconocido por la siguiente enzima (isocitrato
deshidrogenasa IDH)

13. Citrato sintasa
Aconitasa
Isocitrato
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
Succinil-CoA sintetasa
Succinato
deshidrogenasa
Fumarato
hidratasa
Malato
deshidrogenasa

14. Primera descarboxilación
 La isocitrato deshidrogenasa
(IDH) convierte el isocitrato en α-
cetoglutarato, mediante una
oxidación seguida de una
descarboxilación
 La enzima está bajo control
alostérico por ADP(+) y por
NADH (-)

15. Segunda descarboxilación
 El complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa (AKGDH) oxida y
descarboxila al sustrato para
producir un compuesto activado: el
succinil-CoA, en una reacción muy
exergónica
 El AKGDH es similar en estructura y
mecanismo de reacción al piruvato
deshidrogenasa (PDH)

16. Síntesis de GTP/ATP
 Ocurre por fosforilación a nivel de
sustrato
 Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato
+ GTP + CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol)
 El GTP sirve como donador del fosfato  al
ADP para sintetizar ATP, catalizado por la
nucleósido difosfocinasa (NDPK)

17. La oxidación del succinato
dona electrones al FAD
 La succinato
deshidrogenasa (SDH) es
la única enzima del CAT
unida a la membrana interna
 La SDH participa en otras
rutas
 Tiene unida FAD, un aceptor
de electrones que los dona
directamente a la cadena
respiratoria

18. Fumarasa
 La fumarato hidratasa
convierte al fumarato
en L-malato en una
reacción
estereoespecífica,
que únicamente
reconoce al isómero
trans
 Fumarato + H2O <=>
L-Malato

19. Regeneración del OAA
 La malato
deshidrogenasa realiza la
catálisis reversible de
Piruvato u Oxaloacetato
en Malato dependiente
de NAD o NADP
 Mantiene los niveles de
OAA intramitocondriales
bajos (<1 M)
 L-Malato + NAD+ <=>
Oxaloacetato + NADH +
H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)

20. Citrato sintasa
Aconitasa
Isocitrato
deshidrogenasa
α-cetoglutarato
deshidrogenasa
Succinil-CoA sintetasa
Succinato
deshidrogenasa
Fumarato
hidratasa
Malato
deshidrogenasa

21. REACCIONES DEL CICLO DE
KREBS

22. Factores que regulan la
velocidad de flujo de la ruta
 El estado energético: la velocidad se ralentiza cuando la
proporción [ATP]/[ADP] es alta
 La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente
por el ADP
 Estado redox en la célula y los distintos compartimentos: la
acumulación de intermediarios reducidos (FADH2 y NADH)
detiene la respiración
 El NADH puede inhibir mediante interacciones alostéricas y
por limitación del NAD+ disponible
 Disponibilidad de compuestos, de energía elevada y el
aceptor del acetilo: varias enzimas son inhibidas por acetil-
CoA y por succinil-CoA y en ausencia de oxalacetato no
funciona la ruta

23. Los reguladores del
ciclo son componentes
que forman parte de un
proceso más grande: la
respiración

24. Rutas alimentadoras del
ciclo de Krebs

25. REGULACION DEL CICLO DE
KREBS
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS:
EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA EN:
 Saciedad
 Dietas hiperproteicas
 Dietas hiperlipidicas
ES POCO ACTIVO EN:
• Ayuno;
• Ejercicio; estres;
• Diabetes mellitus…

26. BALANCE ENERGETICO
 Isocitrato deshidrogenasa:
NADH2 3 ATP
 Alfa-ceto-glutarato DHG:
NADH2 3 ATP
 Succinato deshidrogenasa:
FADH2 2 ATP
 Malato deshidrogenasa:
NADH2 3 ATP

27. BALANCE ENERGETICO
11 ATP + 1 ATP (GTP) = 12 ATP
En conclusión:
 Por cada molécula de acetil CoA que
entra al ciclo de Krebs, se ganan 12
moléculas de ATP…

28. Destino metabólico
de intermediarios del
Ciclo de Krebs

29. DESTINO DEL CITRATO
CITRATO FFQ1
ACETIL CoA COLESTEROL
citoplasmática
SALES BILIARES
ACIDOS GRASOS VITAMINA D3
H. ESTEROIDES
TRIACILGLICERIDOS MEMBRANAS

30. DESTINO DEL ALFA-CETO-
GLUTARATO
ALFA-CETO-GLUTARATO
GLUTAMATO
SINTESIS Neuro- GLUTAMINA
PROTEICA transmision
HEXOSAMINAS
(GLUT,GABA) EQ.AC./BASE
PURINAS
UREA NH3

31. SUCCINIL CoA
HEMO
CITOCROMOS MIOGLOBINA HEMOGLOBINA CATALASA
PEROXIDASA
DESTINO DEL SUCCINIL CoA:
PIGM.BILIARES

32. DESTINO DEL
OXALACETATO
OXALACETATO
ASPARTATO PEP
PROTEINAS
UREA FRUCTOSA 1-6 di P
PIRIMIDINAS
GLUCOSA
Intermedia-
rios del CTC
ASP,
ASPn
Gluconeogénesis

33. IMPORTANCIA DE LAS
VITAMINAS EN EL CICLO
 RIBOFLAVINA
DINUCLEÓTIDO DE FLAVINA Y ADENINA (FAD) cofactor
en alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y succinato
deshidrogenasa
 NIACINA
DINUCLEÓTIDO DE ADENINA Y NICOTINAMIDA (NAD)
coenzima para isocitrato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa y malato deshidrogenasa.
 TIAMINA
DIFOSFATO DE TIAMINA coenzima para la
descarboxilación de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
 ACIDO PANTOTÉNICO
COFACTOR adherido a residuos acilo «activo» como acetil
CoA y succinil CoA