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Antibioticos Hernández Martínez Omar 6PM2
 
Microbios <ul><li>Virus </li></ul><ul><li>Bacterias </li></ul><ul><ul><li>Gramnegativas </li></ul></ul><ul><ul><li>Grampos...
Diferencias entre eucariontes y procariontes
Estructura bacteria
                                                                        LA PARED BACTERIANA - Pared  rígida por fuera de l...
Genética Bacteriana
Antibacterianos
<ul><li>Como bactericidas:  producen la muerte de los  microorganismos responsables del proceso infeccioso. </li></ul><ul>...
Mecanismos de accion <ul><li>Inhibicion de sintesis de la pared celular bacteriana </li></ul><ul><li>Inhibicion de la sint...
Inhibición de síntesis de la pared celular bacteriana 1 La pared celular contiene mucopeptidos y peptidoglicanos Vías bios...
Inhibición de síntesis de proteinas 2 La sinesis de proteinas es similar a la de los mamiferos Las estructuras que utiizan...
Inhibición de síntesis de acido nucleico 3 Inhibicion de la topoisomerasa II Quinolonas Inhibicion de la ARN polomerasa Ri...
Disociacion de la membrana celular 4 Polimixina Polienicos
 
INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA
 -lactámicos Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular
 
<ul><li>Estructura básica:  </li></ul><ul><li>A: anillo tiazolidínico </li></ul><ul><li>B: anillo betalactámico  </li></ul...
Penicilinas <ul><li>1946, Alexander Fleming </li></ul><ul><li>Sant Mary’s Hospital, London </li></ul><ul><li>Moho contamin...
PENICILINAS <ul><li>Anillo B lactamico y anillo tiazolidina </li></ul><ul><li>Se adhieren a las PFP de la  pared  celular ...
PENICILINAS <ul><li>Naturales </li></ul><ul><ul><li>Penicilina G (bencilpenicilina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Penicilina ...
Indicaciones <ul><li>Penicilina G </li></ul><ul><ul><li>5 a 10 veces mas activa contra neiseria, corynebacterium diphteria...
Indicaciones <ul><li>Cristalinic a </li></ul><ul><ul><li>Efecto rapido  </li></ul></ul><ul><ul><li>Endocarditis o meningit...
Indicaciones <ul><li>Penicilina V </li></ul><ul><ul><li>Oral </li></ul></ul><ul><ul><li>Tebletas de 125, 250 y 500 mg </li...
Indicaciones <ul><li>Resistentes a la penilcilinasa (METILCILINAS) </li></ul><ul><li>OXACILINA (IV) </li></ul><ul><li>DICL...
<ul><li>Infecciones por estafilococos sensibles: </li></ul><ul><ul><li>Abscesos </li></ul></ul><ul><ul><li>Neumonía, empie...
Indicaciones Amplio espectro Aminopenicilinas <ul><ul><li>Ampicilina, amoxicilina.  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cubrimi...
<ul><li>AMPICILINA: (IV; VO) </li></ul><ul><ul><li>Medicamento prototipo del grupo </li></ul></ul><ul><ul><li>Suministrar ...
<ul><li>AMOXICILINA: (VO) </li></ul><ul><ul><li>Muy similar a ampicilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Excelente absorción po...
<ul><li>USOS: </li></ul><ul><ul><li>Infecciones del oido, senos paranasales y tracto respiratorio superior no graves  </li...
Indicaciones Carboxipenicilinas    antipseudomonas <ul><li>CARBENIZILINA: poco usada </li></ul><ul><li>TICARCILINA: cuatr...
Indicaciones Penicilinas + Inhibidores de la betalactamasa Amoxicilina + aciso clavulanico Ticarcilina + acido clavulanico...
Características   farmacocinéticas
Efectos Adversos <ul><li>Hipersensibilidad 10% de los pacientes </li></ul><ul><li>Flebitis en el sitios de la inyecci ó n ...
Reacciones Adversas <ul><li>Hipersensibilidad </li></ul><ul><ul><li>Urticaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Prurito </li></ul...
Reacciones Adversas <ul><li>Purpura Tbcitopenica </li></ul><ul><li>Infarto del miocardio y asistolia con penicilina G </li...
 
CEFALOSPORINAS <ul><li>Derivados del acido 7-aminocefalosporanico </li></ul><ul><li>1948, Brotzu, Costa Sardiniana </li></...
Clasificación cefalosporinas Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969) Vía oral: Cefradina, Cefalexina  Cefadroxi...
CEFALOSPORINAS <ul><li>1. Generaci ó n  ++++  Gram positivos </li></ul><ul><li>2. Generaci ó n  +++- </li></ul><ul><li>3. ...
Cefalosporinas <ul><li>Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cer¡furoxima), otitis, infeccione...
Cefalosporinas: clasificación bacteriológica <ul><li>Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) </li></ul><ul><li>Haemophilus ...
CEFALOSPORINAS 1 GENERACION <ul><li>CEFALOTINA (Keflin) I.V.  I.M. </li></ul><ul><li>CEFACLOR (Ceclor)  V.O. </li></ul><ul...
CEFALOSPORINAS 2 GENERACION <ul><li>CEFAMANDOL </li></ul><ul><li>CEFMETAZOLE </li></ul><ul><li>CEFOXITIN (Mefoxitin) </li>...
CEFALOSPORINAS 3 GENERACION <ul><li>CEFOTAXIME (Claforam) </li></ul><ul><li>CEFTAZIDIME (Fortum) </li></ul><ul><li>CEFTRIA...
Farmacocinética <ul><li>1ª generación:  </li></ul><ul><li>oral y parenteral (i.m.), eliminación renal. Intervalo dosis var...
Efectos adversos cefalosporinas <ul><li>Similares a todos los  ß lactámicos </li></ul><ul><li>Diarrea:  es el + frecuente,...
Usos clínicos <ul><li>1ªgeneración:  amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1ª elección. V.oral: pueden usarse en ...
Comparación entre cefalosporinas CEFACLOR CEFUROXIMA CEFIXIMA ESPECTRO H.influenza, moraxella, E.coli Cubre mejor E.coli y...
Características farmacocinéticas
Características farmacocinéticas
Características farmacocinéticas
Características farmacocinéticas
 
MONOLACTAMICO <ul><li>AZTREONAM (Azactam) </li></ul><ul><li>Resistente a betalactamasa </li></ul><ul><li>Conserva la flora...
 
Imipenem  <ul><li>Anillo B lactamico </li></ul><ul><li>Los gramnegativos son los mas suceptibles </li></ul><ul><li>Resiste...
INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE PROTEINAS
 
Origen <ul><li>Estreptomicina:  </li></ul><ul><ul><li>Proviene del  Streptomyces griseus </li></ul></ul><ul><li>Neomicina,...
Mecanismo de acción <ul><li>Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico </li></ul><ul><li>Actúan sobre la síntesis de ...
Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica 30s 50s
Resistencia bacteriana <ul><li>Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma. </li></ul><ul><li>Reducción en el acceso d...
Actividad antibacteriana de aminoglucósidos
Farmacocinética  <ul><li>Absorción por vía oral casi nula </li></ul><ul><li>Baja unión a PP excepto estreptomicina </li></...
Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
RAM e interacciones <ul><li>Ototoxicidad </li></ul><ul><ul><li>0,5 – 5% de los pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta ...
RAM e interacciones <ul><li>Nefrotoxicidad </li></ul><ul><ul><li>5 – 20 % pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reversible...
RAM e interacciones <ul><li>Bloqueo neuromuscular: </li></ul><ul><ul><li>Poco común </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe la l...
Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica. </li></ul><ul><li>Acción bactericida co...
Dosificación de aminoglucósidos
 
Origen y estructuras <ul><li>Obtención a partir del  Streptomyces orientalis  (Indonesia e India). </li></ul><ul><li>Purif...
Origen y estructuras <ul><li>Son glucopéptidos tricíclicos de 1.5 kDa </li></ul>
Mecanismo de acción <ul><li>Inhibe la síntesis de peptidoglicano en un paso previo a los b-lactámicos </li></ul><ul><li>Al...
Actividad antibacteriana
Farmacocinética  <ul><li>No se absorbe por v.o. </li></ul><ul><li>Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina) </li></ul><ul><...
 
Reacciones adversas <ul><li>La vancomicina    toxicidad elevada </li></ul><ul><li>Vía    alteración semejante a la causa...
Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Debe utilizarse sólo para infecciones por  Staphyloccocus  graves resistentes a meticili...
Dosificación glucopéptidos
 
Origen y Estructura <ul><li>(1948)  Streptomyces aurofaciens    clortetraciclina </li></ul><ul><li>(1950)  Streptomyces r...
Mecanismo de acción y resistencia bacteriana <ul><li>Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S), bloquean la fijación de...
Efectos de las tetraciclinas en la síntesis proteica 30s 50s
Actividad antibacteriana  in vitro  de las tetraciclinas
Farmacocinética de las tetraciclinas
Reacciones adversas <ul><li>Aparato digestivo </li></ul><ul><ul><li>15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico </...
<ul><li>Huesos y dientes </li></ul><ul><ul><li>Se deposita en H y D en desarrollo </li></ul></ul><ul><ul><li>Interfieren c...
onicolisis Reacciones adversas
tinción por tetraciclinas Reacciones adversas
Interacciones <ul><li>Antagoniza efecto de bactericidas </li></ul><ul><li>Absorción disminuye con alimentos </li></ul><ul>...
Aplicaciones terapéuticas
 
Química y origen El primero fue Eritromicina, extraído de  Streptomyces Erythreus  obtenido del suelo de un archipiélago d...
Mecanismo de Acción <ul><li>Inhiben la síntesis de proteínas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma </li>...
Efectos de los macrolidos en la síntesis proteica 30s 50s
Mecanismo de Acción <ul><li>Bacteriostático y bactericida </li></ul><ul><ul><li>Especie bacteriana  </li></ul></ul><ul><ul...
Resistencia bacteriana <ul><li>Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas. </li></ul><ul><li>Bacterias G(-) res...
Actividad antibacteriana  in vitro.  CMI 90  (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas
Farmacocinética
Reacciones adversas <ul><li>Gastrointestinales (   transito). </li></ul><ul><li>Eritromicina IV provoca tromboflebitis. <...
Interacciones
Aplicaciones terapéuticas  <ul><li>Alternativa a las penicilinas (alérgicos) </li></ul><ul><li>De primera elección en esca...
Tabla orientadora de dosificación
Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Derivado semisintético de la Eritromicina A. </li></ul><ul><li>Su estructura química par...
Ketólidos / Telitromicina
Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Farmacocinética </li></ul><ul><li>Eliminación preferentemente por metabolismo hepático (...
 
Lincomisidas <ul><li>Las lincosamidas comprenden dos antibióticos con importancia clínica: la  lincomicina y su derivado c...
Efectos de las lincomicidas en la síntesis proteica 30s 50s
Actividad antimicrobiana
Características farmacocinéticas
Reacciones adversas <ul><li>Dolor en inyección IM  </li></ul><ul><li>IV rápida produce hipotensión y colapso cardiovascula...
Dosificacion
 
Origen y estructura <ul><li>(1947) se aisló del  Streptomyces venezuelae </li></ul>
Efectos de las cloranfenicol en la síntesis proteica 30s 50s (50s)
Susceptibilidad bacteriana  in vitro  al cloranfenicol
Farmacocinética  <ul><li>Se absorbe bien por v.o. </li></ul><ul><li>Se puede administrar v.o. como palmitato (profármaco) ...
Reacciones adversas e interacciones <ul><li>Depresión de la médula ósea dosis-dependiente  </li></ul><ul><ul><li>   por i...
Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Otros usos son: </li></ul><ul><ul><li>Meningitis bacteriana </li></ul></ul><ul><ul><li>A...
INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE ACIDO NUCLEICO
 
Estructura-Actividad Quinolonas
Clasificación general
Clasificación  <ul><li>No Fluoradas </li></ul><ul><li>Ac. Nalidíxico </li></ul><ul><li>Ac. Oxolínico </li></ul><ul><li>Cin...
Clasificación en generaciones
Mecanismo de acción <ul><li>Son inhibidores de la DNA-girasa. </li></ul><ul><li>No afectan la estructura de cromosomas hum...
Mecanismo de acción <ul><li>Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de superenrollamiento) dependiente de ATP y...
Espectro antimicrobiano <ul><li>Fluorquinolonas tienen un espectro más amplio:  </li></ul><ul><li>Pseudomonas aeruginosa, ...
Resistencia bacteriana <ul><li>Modificación de genes que codifican las topoisomerasas.  </li></ul><ul><li>   en la permea...
Caracterisiticas farmacocinéticos
Reacciones adversas <ul><li>Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal.  </li></ul><ul><li>Hematológicas más f...
Reacciones adversas <ul><li>Acido nalidíxico    hipertensión intracraneal en niños pequeños. </li></ul><ul><li>Reacciones...
Interacciones
Aplicaciones terapéuticas <ul><li>ITU  </li></ul><ul><li>Infecciones gastrointestinales </li></ul><ul><li>Infecciones resp...
Tabla orientadora de dosificación
 
Origen <ul><li>Gerhard Domagk(1932) trabajaba buscando colorantes para teñir al Estafilococo Aureus. </li></ul><ul><li>Un ...
Estructuras
Mecanismo de acción <ul><li>Bacteriostáticas. </li></ul><ul><li>Análogos del PABA    antagonistas competivivos en la sínt...
Sinergia del Trimetroprim <ul><li>Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa. </li></ul><ul><ul><li>Necesaria par...
Cotrimoxazol <ul><li>Combinación de sulfametoxazol y trimetroprim, en relación de 5:1 </li></ul>
Resistencia <ul><li>Mutación de la dihidropteroato sintetasa.  </li></ul><ul><li>Vía metabólica alterna para la síntesis d...
Características farmacocinéticas
Reacciones adversas <ul><li>Rx. Alérgicas  ( dermatitis exfoliativa, necrólisis tóxica epidérmica, eritema nodoso y eritem...
Reacciones adversas <ul><li>Pueden producir pigmentación marrón de la orina, que es conveniente poner en conocimiento del ...
Interacciones y contraindicaciones <ul><li>Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales </li></ul><ul><li>Potencia ...
Clasificación y dosis
Clasificación y dosis
DISOCIACION DE LA MEMBRANA CELULAR
 
Polimixinas <ul><li>Peptidos basicos </li></ul><ul><li>Producida por  Bacillus polymyxa </li></ul><ul><li>Polimixina B y l...
Dosificación de acuerdo a la función renal
Reacciones adversas Nefrotoxicidad  Neurotoxicidad     parestesias periorales y de extremidades, vértigo, mareo, ataxia, ...
Elongacion de ARN Actinomicina ADN girasa Acido Nalidixico Ciprofloxacino Novobiocin Quinolonas Sintesis de pared celular ...
 
VIRUS   <ul><li>PARÁSITO INTRACELULAR OBLIGADO </li></ul><ul><li>Organización sencilla </li></ul><ul><li>(proteínas y ácid...
Virus  <ul><li>Fase extracelular: Es una partícula microscópica que contiene un ac. nucleico rodeado por una proteína y oc...
Viriones  <ul><li>Particulas virales libres.  </li></ul><ul><li>Constituidos por: </li></ul><ul><ul><ul><li>Genoma (DNA o ...
<ul><li>La cápsula y la envoltura protegen al genoma viral de las nucleasas ambientales. </li></ul><ul><li>Facilitan la un...
Genomas virales <ul><li>Los virus son haploides (con solo una copia de sus genes) a excepción de los retrovirus, </li></ul...
<ul><li>COMPONENTES: </li></ul><ul><ul><li>PROTEÍNAS ESTRUCTURALES </li></ul></ul><ul><ul><li>PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES <...
<ul><li>Fijación  </li></ul><ul><ul><li>Proteínas virales – receptores celulares </li></ul></ul><ul><li>Penetración (endoc...
PRINCIPOS DE LA TERAPIA ANTIVIRAL
Principios de la terapia antiviral <ul><li>Los Antivirales deben poseer un    grado de Selectividad. </li></ul><ul><li>Su...
REPLICACIÓN VIRAL <ul><li>Absorción </li></ul><ul><li>Entrada y desenvoltura </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas regul...
Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudami...
Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas vira...
 
Inhibidores de adhesión y penetración <ul><li>Se unen al virus o al receptor del virus. </li></ul><ul><li>Sueros hiperinmu...
 
Inhibidores del denudamiento <ul><li>Amantadina y Rimantadina </li></ul><ul><li>Tratamiento y prevención de infección por ...
 
Inhibidores de ácidos nucleicos <ul><li>Es grupo de antivirales de mayor uso y desarrollo.  </li></ul><ul><li>Herpes, Retr...
Mecanismo
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Derivado cíclico de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><l...
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Farmacocinética : Vía oral (200 mg/ 5 x día), intraveno...
Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>VALACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>L-valil ester del aciclovir </li></ul></ul><ul><ul><...
CITOMEGALOVIRUS <ul><li>GANCICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Análogo de guanosina  </li></ul></ul><ul><ul><li>Necesita tres ...
<ul><li>FOSCARNET: </li></ul><ul><ul><li>Ácido fosfonofórmico (fosfato inorgánico) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe DNA p...
Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas vira...
Agente Vía Indicación Aciclovir Oral E.V. Primer episodio herpes simple genital  Infección genital recurrente  Infeción mu...
 
Inhibidores de la síntesis de proteínas virales <ul><li>Interferones </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis proteíca. </li></ul...
 
 
Inhibidores de ensamblaje viral <ul><li>Inhibidores de proteasa, usados hoy en VIH. </li></ul><ul><li>Proteínas del virus ...
 
Inhibidores de liberación <ul><li>Zanamivir y oseltamivir </li></ul><ul><li>Bloquean la neuraminidasa del Influenza A y B ...
Bases Farmacológicas de la terapia Antirretroviral
Antecedentes <ul><li>Junio 1981-->  Center For Disease Control  de los Estados Unidos  da a  conocer que  2 jóvenes  homos...
<ul><li>Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y VIH-2) </li></ul><ul><li>Réplica intensa: 10 9  viriones diarios </l...
<ul><li>1983: </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA  </li></ul></ul><ul><li>1987: </li>...
 
Mortalidad por el SIDA: 1996-2001 Deaths per 100 Person-Years 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 ...
Estructura del VIH Linfocitos T CD4
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Ciclo Biológico del VIH y lugar de acción de los Antirretrovirales
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AGENTES ANTIRETROVIRALES <ul><li>ITR: Agentes aislados para el Tto de infección por VIH </li></ul><ul><li>ZIDOVUDINA (AZT)...
ZIDOVUDINA (AZT) <ul><li>Usos clínicos:  </li></ul><ul><li>Infección VIH    Retrasa evolución en fase inicial > supervive...
 
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  1. 1. Antibioticos Hernández Martínez Omar 6PM2
  2. 3. Microbios <ul><li>Virus </li></ul><ul><li>Bacterias </li></ul><ul><ul><li>Gramnegativas </li></ul></ul><ul><ul><li>Grampositivas </li></ul></ul><ul><li>Hongos </li></ul><ul><li>Parasitos </li></ul>
  3. 4. Diferencias entre eucariontes y procariontes
  4. 5. Estructura bacteria
  5. 6.                                                                       LA PARED BACTERIANA - Pared rígida por fuera de la membrana -Protección vs. la lisis osmótica Gram positivas Gram negativas Micobacterias bicapa lípidos      peptidoglicana      lípidos + LPS Porinas      Micolato       lípidos acilados      LAM      arabinogalactana
  6. 7. Genética Bacteriana
  7. 8. Antibacterianos
  8. 9. <ul><li>Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>B-lactámicos </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Aminoglucósidos </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Rifampicina </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Vancomicina </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. </li></ul><ul><li>La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tetraciclinas </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Cloranfenicol </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Macrólidos </li></ul></ul></ul></ul></ul>Actividad antiinfecciosa <ul><li>Polimixinas </li></ul><ul><li>Fosfomicina </li></ul><ul><li>Quinolonas </li></ul><ul><li>Nitrofurantoínas </li></ul><ul><li>Lincosaminas </li></ul><ul><li>Sulfamidas </li></ul><ul><li>Trimetoprima </li></ul>
  9. 10. Mecanismos de accion <ul><li>Inhibicion de sintesis de la pared celular bacteriana </li></ul><ul><li>Inhibicion de la sintesis de proteinas </li></ul><ul><li>Inhibicion de sintesis de acido nucleico </li></ul><ul><li>Dislocacion de la permeabilidad de la membrana celular </li></ul>
  10. 11. Inhibición de síntesis de la pared celular bacteriana 1 La pared celular contiene mucopeptidos y peptidoglicanos Vías biosinteticas que no se presentan en mamíferos En el exterior se sintetiza la pared celular Por medio de las proteínas fijadoras de proteínas B – Lactamicos, cicloserinas y vancomicina inhiben la síntesis de la pared celular
  11. 12. Inhibición de síntesis de proteinas 2 La sinesis de proteinas es similar a la de los mamiferos Las estructuras que utiizan son ribosomas Subunidad 30s Tetraciclinas Aminoglucosidos Subunidad 50s Eritromicina Clindamicina cloranfenicol
  12. 13. Inhibición de síntesis de acido nucleico 3 Inhibicion de la topoisomerasa II Quinolonas Inhibicion de la ARN polomerasa Rinfampicina Via del acido folico Trimetoprim Sulfonamidas
  13. 14. Disociacion de la membrana celular 4 Polimixina Polienicos
  14. 16. INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA
  15. 17.  -lactámicos Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular
  16. 19. <ul><li>Estructura básica: </li></ul><ul><li>A: anillo tiazolidínico </li></ul><ul><li>B: anillo betalactámico </li></ul><ul><li>Grupo amino y cadena lateral R </li></ul>ACIDO 6 AMINOPENICILÁNICO A B PENICILINAS
  17. 20. Penicilinas <ul><li>1946, Alexander Fleming </li></ul><ul><li>Sant Mary’s Hospital, London </li></ul><ul><li>Moho contaminado causaba la lisis de su cultivo o impedia su crecimiento </li></ul><ul><li>Oxford, Clinica Mayo, Yale University </li></ul><ul><li>1950, 150 toneladas al a ño </li></ul>Penicilina natural: pensatinica, potasica (VO), Penicilinas semisinteticas: amoxicilina, ampicilina Penicilinas sinteticas: cefalosporinas
  18. 21. PENICILINAS <ul><li>Anillo B lactamico y anillo tiazolidina </li></ul><ul><li>Se adhieren a las PFP de la pared celular de l a s bacterias </li></ul><ul><li>Evitan sintesis de proteoglicanos interactuando con las transpeptidasas </li></ul><ul><ul><li>Destruyendo la membrana bacteriana </li></ul></ul><ul><li>Activan el mecanismo autol í tico end ó geno bacteriano </li></ul><ul><li>Cocos Gram positivos +++ </li></ul>Bactericidas
  19. 22. PENICILINAS <ul><li>Naturales </li></ul><ul><ul><li>Penicilina G (bencilpenicilina) </li></ul></ul><ul><ul><li>Penicilina G procainica </li></ul></ul><ul><ul><li>Fenoximetil penicilina (penicilina V) </li></ul></ul><ul><li>Penicilinas resistentes a la penilciclasa </li></ul><ul><ul><li>Meticilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Oxacilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Nafcilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Cloxacilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Dicloxacilina </li></ul></ul><ul><li>Aminopenicilinas </li></ul><ul><ul><li>Ampicilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Amoxicilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Carboxipenicilinas </li></ul></ul>Clasificacion <ul><li>Carboxipenicilinas </li></ul><ul><ul><li>Carbencilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Ticarcilina </li></ul></ul><ul><li>Ureidopenicilinas </li></ul><ul><ul><li>Mezlocilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Azlocilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Piperacilina </li></ul></ul><ul><li>Penicilina mas inhibidores de la B lactamasa </li></ul><ul><ul><li>Amoxicilina – Acido clavulanico </li></ul></ul><ul><ul><li>Ampicilina Sulbactam </li></ul></ul><ul><ul><li>Ticarcilina –acido clavulanico </li></ul></ul><ul><ul><li>Piperacilina - Tazobactam </li></ul></ul>
  20. 23. Indicaciones <ul><li>Penicilina G </li></ul><ul><ul><li>5 a 10 veces mas activa contra neiseria, corynebacterium diphteriae, clostridium y anaerobeos </li></ul></ul><ul><ul><li>Resistencia de streptococcus neumonie y staphylococcus aureus </li></ul></ul><ul><li>Cristalinic a </li></ul><ul><li>Procainica </li></ul><ul><li>Benzatinica </li></ul>
  21. 24. Indicaciones <ul><li>Cristalinic a </li></ul><ul><ul><li>Efecto rapido </li></ul></ul><ul><ul><li>Endocarditis o meningitis </li></ul></ul><ul><ul><li>IV infusion continua </li></ul></ul><ul><li>Procainica </li></ul><ul><ul><li>IM  duracion prolonada 3 veces al dia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ampulas de 600000, 1.2 millones o 2.4 milones de U </li></ul></ul></ul><ul><li>Benzatinica </li></ul><ul><ul><li>IM  Niveles bajos por periodos prolongados </li></ul></ul><ul><ul><li>1 vez al dia </li></ul></ul><ul><ul><li>Sifilis, erisipela </li></ul></ul>Gangrena, sifilis, neurosifilis, neumoia por neumococo profilaxis quirurgica, fiebre reumatica, heridas
  22. 25. Indicaciones <ul><li>Penicilina V </li></ul><ul><ul><li>Oral </li></ul></ul><ul><ul><li>Tebletas de 125, 250 y 500 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones de faringe, tracto respiratorio </li></ul></ul><ul><ul><li>1g c/4 horas </li></ul></ul>
  23. 26. Indicaciones <ul><li>Resistentes a la penilcilinasa (METILCILINAS) </li></ul><ul><li>OXACILINA (IV) </li></ul><ul><li>DICLOXACILINA (VO) </li></ul><ul><ul><li>Suministrar lejos de los alimentos </li></ul></ul><ul><ul><li>Buena absorción por vía oral (30 – 80%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Concentración pico en plasma: 0.5 – 1 hora </li></ul></ul><ul><ul><li>No para infecciones susceptibles de tratamiento por penicilina G </li></ul></ul>
  24. 27. <ul><li>Infecciones por estafilococos sensibles: </li></ul><ul><ul><li>Abscesos </li></ul></ul><ul><ul><li>Neumonía, empiema </li></ul></ul><ul><ul><li>Meningitis </li></ul></ul><ul><ul><li>Osteomielitis, artritis séptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Sepsis, endocarditis </li></ul></ul><ul><ul><li>Celulitis </li></ul></ul>Indicaciones Resistentes a la penilcilinasa (METILCILINAS)
  25. 28. Indicaciones Amplio espectro Aminopenicilinas <ul><ul><li>Ampicilina, amoxicilina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cubrimiento contra G – y G + , pero no para SAMR y grampositivos resistentes a penicilinas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>H. influenza, E. coli, P. Mirabilis, enterococo y L. monocytogenes </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Son bactericidas </li></ul></ul></ul>
  26. 29. <ul><li>AMPICILINA: (IV; VO) </li></ul><ul><ul><li>Medicamento prototipo del grupo </li></ul></ul><ul><ul><li>Suministrar lejos de alimentos </li></ul></ul><ul><ul><li>Absorción oral del 60 - 70% </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal del 80 – 90% </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor actividad contra H. influenzae y gramnegativos como E coli, Proteus, Shigella, Salmonella </li></ul></ul><ul><ul><li>Nula actividad contra S. aureus, S. neumonie, C. diphteriae </li></ul></ul>Indicaciones Amplio espectro Aminopenicilinas
  27. 30. <ul><li>AMOXICILINA: (VO) </li></ul><ul><ul><li>Muy similar a ampicilina </li></ul></ul><ul><ul><li>Excelente absorción por vía oral (100%) </li></ul></ul><ul><ul><li>La comida no interfiere con la absorción </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal casi 100%, requiere ajustes en falla renal </li></ul></ul>Indicaciones Amplio espectro Aminopenicilinas
  28. 31. <ul><li>USOS: </li></ul><ul><ul><li>Infecciones del oido, senos paranasales y tracto respiratorio superior no graves </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones por gérmenes susceptibles en el embarazo (infección urinaria) </li></ul></ul>Indicaciones Amplio espectro Aminopenicilinas
  29. 32. Indicaciones Carboxipenicilinas  antipseudomonas <ul><li>CARBENIZILINA: poco usada </li></ul><ul><li>TICARCILINA: cuatro veces más activa que carbenicilina </li></ul><ul><li>MEZLOCILINA, PIPERACILINA </li></ul><ul><ul><li>Uso en infecciones por Pseudomona , Proteus, Klebsiella, Enterobacter </li></ul></ul><ul><ul><li>Meningitis, infección urinaria, peritonitis, sepsis </li></ul></ul>
  30. 33. Indicaciones Penicilinas + Inhibidores de la betalactamasa Amoxicilina + aciso clavulanico Ticarcilina + acido clavulanico Piperazina + tazabactam estructura Beta-lactámica Ligera acción antimicrobiana Suceptibles: S. aureus, H. influenzae, E coli, Klebsiela, Proteus Poca o nula actividad contra Pseudomona, S aureus resistente a metilciclasa, Morganella y enterobacter
  31. 34. Características farmacocinéticas
  32. 35. Efectos Adversos <ul><li>Hipersensibilidad 10% de los pacientes </li></ul><ul><li>Flebitis en el sitios de la inyecci ó n </li></ul><ul><li>Contraindicados en pacientes con conocida hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas </li></ul>
  33. 36. Reacciones Adversas <ul><li>Hipersensibilidad </li></ul><ul><ul><li>Urticaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Prurito </li></ul></ul><ul><ul><li>Fiebre </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia hemolitica </li></ul></ul><ul><ul><li>Nefritis (metilciclina y cefalosporinas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Anafilaxis </li></ul></ul><ul><li>Cruzada con Penicilinas </li></ul><ul><li>Ampicilina  erupcion cutanea maculopapular NO alergico </li></ul>
  34. 37. Reacciones Adversas <ul><li>Purpura Tbcitopenica </li></ul><ul><li>Infarto del miocardio y asistolia con penicilina G </li></ul><ul><li>Prolongacion de TP y TPT </li></ul>
  35. 39. CEFALOSPORINAS <ul><li>Derivados del acido 7-aminocefalosporanico </li></ul><ul><li>1948, Brotzu, Costa Sardiniana </li></ul><ul><li>Inhiben la síntesis de la pared celular de las bacterias interactando con las PFP </li></ul><ul><li>Menos suceptibles a las B lactamasas </li></ul>
  36. 40. Clasificación cefalosporinas Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969) Vía oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo Vía parenteral: Cefalotina , Cefapirina ,Cefazolina Cefalosporinas de segunda generación: (1970-79) Vía oral:Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef Vía parenteral: Cefamandol, Cefotetam, Cefuroxima , Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole CEFAMICINAS: Cefoxitina Cefotetan Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 1989) resistentes a beta-lactamasas de G – Vía oral: Cefixima, Ceftibuten, Cefpodoxima Vía parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona Cefalosporinas de cuarta generación: (1995-97) Vía oral: Cefpirome Vía parenteral: Cefepime (im o iv)
  37. 41. CEFALOSPORINAS <ul><li>1. Generaci ó n ++++ Gram positivos </li></ul><ul><li>2. Generaci ó n +++- </li></ul><ul><li>3. Generaci ó n ++-- </li></ul><ul><li>4. Generaci ó n +--- Gram negativos </li></ul>
  38. 42. Cefalosporinas <ul><li>Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cer¡furoxima), otitis, infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftrixona) </li></ul><ul><li>Las otras cefalosporinas son de reserva </li></ul>
  39. 43. Cefalosporinas: clasificación bacteriológica <ul><li>Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) </li></ul><ul><li>Haemophilus influenza </li></ul><ul><li>Familia enterobacterias </li></ul><ul><li>Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) </li></ul><ul><li>Pseudomona aeruginosa </li></ul><ul><li>Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª) </li></ul><ul><li>H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad. </li></ul><ul><li>Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª </li></ul><ul><li>B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia </li></ul><ul><li>P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima) </li></ul>
  40. 44. CEFALOSPORINAS 1 GENERACION <ul><li>CEFALOTINA (Keflin) I.V. I.M. </li></ul><ul><li>CEFACLOR (Ceclor) V.O. </li></ul><ul><li>CEFADROXILO (Duracef) V.O. </li></ul><ul><li>CEFALEXINA (Keflex) V.O. </li></ul><ul><li>CEFADRINA (Veracef) V.O. I.M. I.V. </li></ul><ul><li>Suceptibilidad de Staphylococcus aureus resistente a metilciclasa, Pseudomona y Proteus </li></ul>
  41. 45. CEFALOSPORINAS 2 GENERACION <ul><li>CEFAMANDOL </li></ul><ul><li>CEFMETAZOLE </li></ul><ul><li>CEFOXITIN (Mefoxitin) </li></ul><ul><li>CEFUROXIMA (Zinaceff) </li></ul><ul><li>CEFPROZIL (Prozef) </li></ul>
  42. 46. CEFALOSPORINAS 3 GENERACION <ul><li>CEFOTAXIME (Claforam) </li></ul><ul><li>CEFTAZIDIME (Fortum) </li></ul><ul><li>CEFTRIAXONE (Rocefin) </li></ul><ul><li>4 GENERACION </li></ul><ul><li>CEFEPINA ( Maxipime) </li></ul>
  43. 47. Farmacocinética <ul><li>1ª generación: </li></ul><ul><li>oral y parenteral (i.m.), eliminación renal. Intervalo dosis varía de acuerdo al fármaco (6-8hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral) </li></ul>2ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rápida eliminación y t ½ corta 3ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal (excepto ceftriaxona= 50% por bilis) Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/día
  44. 48. Efectos adversos cefalosporinas <ul><li>Similares a todos los ß lactámicos </li></ul><ul><li>Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal </li></ul><ul><li>Hipersensibilidad: cruzadas entre ßlactámicos 5-10%. </li></ul><ul><li>Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor </li></ul><ul><li>Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar </li></ul><ul><li>Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes </li></ul>
  45. 49. Usos clínicos <ul><li>1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1ª elección. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras) </li></ul><ul><li>2ª generación: Orales: H.influenzay B.catarralis: sinusitis, otitis e infeccion de vias urinarias bajas: CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de ß-lactamasas) </li></ul><ul><li>3ª generación: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacter </li></ul><ul><li>Infecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles </li></ul><ul><li>4ª generación: = que 3ª </li></ul>
  46. 50. Comparación entre cefalosporinas CEFACLOR CEFUROXIMA CEFIXIMA ESPECTRO H.influenza, moraxella, E.coli Cubre mejor E.coli y N.gonorreae Idem ant. INTERVALO DOSIS 8 h 12h 12-24h EFECTOS INDESEABLES diarrea idem DOSIS 1.5g 1g 0,4g COSTO DDD $25 ( ~) $13( ~) $10 ( ~)
  47. 51. Características farmacocinéticas
  48. 52. Características farmacocinéticas
  49. 53. Características farmacocinéticas
  50. 54. Características farmacocinéticas
  51. 56. MONOLACTAMICO <ul><li>AZTREONAM (Azactam) </li></ul><ul><li>Resistente a betalactamasa </li></ul><ul><li>Conserva la flora gram positiva y anaerobia. </li></ul><ul><li>Util en alergicos a la penicilina </li></ul><ul><li>Bacilos gram negativos: pseudomona aeruginosa y serratia </li></ul><ul><li>Ototoxicidad, vertigo, cefalea y hepatotxicidad </li></ul>
  52. 58. Imipenem <ul><li>Anillo B lactamico </li></ul><ul><li>Los gramnegativos son los mas suceptibles </li></ul><ul><li>Resistente a B lactamasas </li></ul><ul><li>Malestar GI, erupcion cutanea, Toxicidad SNC, alergenicidad cruzada co las penicilinas </li></ul>
  53. 59. INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE PROTEINAS
  54. 61. Origen <ul><li>Estreptomicina: </li></ul><ul><ul><li>Proviene del Streptomyces griseus </li></ul></ul><ul><li>Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina: </li></ul><ul><ul><li>Distintas cepas de Streptomyces. </li></ul></ul><ul><li>Gentamicina y sisomicina: </li></ul><ul><ul><li>Diferentes especies del género Micromonospora. </li></ul></ul><ul><li>Amikacina y dibekacina: </li></ul><ul><ul><li>Son modificaciones químicas de la kanamicina. </li></ul></ul><ul><li>Netilmicina: </li></ul><ul><ul><li>Derivado semisintético de la sisomicina </li></ul></ul>
  55. 62. Mecanismo de acción <ul><li>Bactericidas rápidos con efecto postantibiótico </li></ul><ul><li>Actúan sobre la síntesis de proteínas (30s) </li></ul><ul><li>Atraviesan la membrana por trabajo activo </li></ul><ul><li>Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucósidos a la bacteria, disminuyen la acción bactericida </li></ul><ul><li>La acción bactericida no se explica sólo por la alteración en la síntesis proteica </li></ul>
  56. 63. Efectos de los aminoglucósidos en la síntesis proteica 30s 50s
  57. 64. Resistencia bacteriana <ul><li>Alteraciones en los puntos de unión al ribosoma. </li></ul><ul><li>Reducción en el acceso del aminoglucósido al citoplasma. </li></ul><ul><li>Actividad de enzimas bacterianas </li></ul><ul><ul><li>Bloqueo del paso del Aminoglcosido a través de la membrana </li></ul></ul><ul><ul><li>Inactivación del aminoglucosido </li></ul></ul>
  58. 65. Actividad antibacteriana de aminoglucósidos
  59. 66. Farmacocinética <ul><li>Absorción por vía oral casi nula </li></ul><ul><li>Baja unión a PP excepto estreptomicina </li></ul><ul><li> [ ] en tejidos al comparar con niveles plasmáticos. </li></ul><ul><ul><li>En LCR apenas 1mg/mL. </li></ul></ul><ul><li>No son metabolizados y se excretan casi inalterados por la orina. </li></ul><ul><li>Se debe realizar ajuste de dosis en IR </li></ul>
  60. 67. Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos
  61. 68. RAM e interacciones <ul><li>Ototoxicidad </li></ul><ul><ul><li>0,5 – 5% de los pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta [ ] perilinfa   T 1/2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño bilateral vestibular y coclear (1° órgano de Corti) </li></ul></ul><ul><ul><li>Signos previos: tinnitus , sensación de ocupación </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño asociado a [ ] y uso prolongado </li></ul></ul><ul><ul><li>E y G  vestibular </li></ul></ul><ul><ul><li>K, N y A  coclear </li></ul></ul><ul><ul><li>T  por igual </li></ul></ul>
  62. 69. RAM e interacciones <ul><li>Nefrotoxicidad </li></ul><ul><ul><li>5 – 20 % pacientes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ajuste de dosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis, duración y cantidad total de AB influyen. </li></ul></ul><ul><ul><li>Se afectan la estructura y función de las células de la porción proximal de los túbulos renales. </li></ul></ul>
  63. 70. RAM e interacciones <ul><li>Bloqueo neuromuscular: </li></ul><ul><ul><li>Poco común </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe la liberación de ACh por competición con Ca 2+ </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye la sensibilidad postsináptica </li></ul></ul><ul><ul><li>Precaución en pacientes con Miastenia gravis </li></ul></ul>
  64. 71. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Se pueden administrar por vía PE, oral y tópica. </li></ul><ul><li>Acción bactericida concentración-dependiente. </li></ul><ul><li>Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis bacteriana </li></ul>
  65. 72. Dosificación de aminoglucósidos
  66. 74. Origen y estructuras <ul><li>Obtención a partir del Streptomyces orientalis (Indonesia e India). </li></ul><ul><li>Purificado y caracterizado en 1956. </li></ul>
  67. 75. Origen y estructuras <ul><li>Son glucopéptidos tricíclicos de 1.5 kDa </li></ul>
  68. 76. Mecanismo de acción <ul><li>Inhibe la síntesis de peptidoglicano en un paso previo a los b-lactámicos </li></ul><ul><li>Altera la permeabilidad de membrana. </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis de ARN. </li></ul>
  69. 77. Actividad antibacteriana
  70. 78. Farmacocinética <ul><li>No se absorbe por v.o. </li></ul><ul><li>Vía i.m. dolorosa (excepto teicoplanina) </li></ul><ul><li>Oral sólo para diarreas por S. aureus y C. difficile </li></ul><ul><li>Tiene un curso temporal tri-exponencial (t 1/2 de 7min, 1h y 9h) </li></ul><ul><li>En IR t 1/2 tercera fase de 9 días </li></ul><ul><li>Vd pequeño </li></ul><ul><li>Unión a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%) </li></ul><ul><li>Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis puede alcanzar niveles terapéuticos </li></ul><ul><li>Eliminación renal en un 80 – 90% inalterado </li></ul>
  71. 80. Reacciones adversas <ul><li>La vancomicina  toxicidad elevada </li></ul><ul><li>Vía  alteración semejante a la causada por la histamina </li></ul><ul><ul><li>Prurito, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia y un exantema macular eritematoso que afecta fundamentalmente la cara, el cuello, la parte alta del tronco, la espalda y los brazos sin afectar el resto del cuerpo (red-neck-syndrome) </li></ul></ul><ul><ul><li>A veces, el cuadro se acompaña de hipotensión y shock </li></ul></ul><ul><ul><li>Por los que se da en infusión IV lenta (500 mg/h, aproximadamente) </li></ul></ul><ul><li>En tratamientos prolongados  neurotoxicidad </li></ul><ul><ul><li>Nervio acústico y pérdida de audición </li></ul></ul><ul><ul><li>concentraciones plasmáticas elevadas de vancomicina (> 80 μg/ml) </li></ul></ul><ul><li>Nefrotoxicidad </li></ul><ul><li>Neutropenia </li></ul><ul><li>Flevitis </li></ul>
  72. 81. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Debe utilizarse sólo para infecciones por Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas </li></ul><ul><ul><li>Osteomelitis </li></ul></ul><ul><ul><li>Abscesos en tejidos blandos </li></ul></ul><ul><li>Endocarditis por estreptococo viridans </li></ul><ul><li>Menor eficacia clínica que b-lactámicos antiestafilocócicos </li></ul>
  73. 82. Dosificación glucopéptidos
  74. 84. Origen y Estructura <ul><li>(1948) Streptomyces aurofaciens  clortetraciclina </li></ul><ul><li>(1950) Streptomyces rimosus  oxitetraciclina </li></ul><ul><li>Tetraciclina se produce vía síntesis a partir de oxitetraciclina. </li></ul>
  75. 85. Mecanismo de acción y resistencia bacteriana <ul><li>Inhiben la síntesis proteica (sububidad 30S), bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor en el complejo ARNm-ribosoma </li></ul><ul><li>Pueden formar quelatos con el Mg 2+ , impidiendo la unión ribosómica. </li></ul><ul><li>Inhiben sistemas enzimáticos de fosforilación oxidativa. </li></ul><ul><li>Son AB bacteriostáticos. </li></ul><ul><li>Entran por porinas y luego por transporte activo. </li></ul>
  76. 86. Efectos de las tetraciclinas en la síntesis proteica 30s 50s
  77. 87. Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas
  78. 88. Farmacocinética de las tetraciclinas
  79. 89. Reacciones adversas <ul><li>Aparato digestivo </li></ul><ul><ul><li>15% pacientes: náuseas, vómitos y ardor epigástrico </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteración en la mucosa oral y coloración negra de la lengua por superinfección micótica. </li></ul></ul><ul><li>Riñón y medio interno </li></ul><ul><ul><li>Mec. de acción  equilibrio nitrogenado negativo (catabólico). </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca síndrome de Lignac-DeToni-Fanconi: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis </li></ul></ul></ul>
  80. 90. <ul><li>Huesos y dientes </li></ul><ul><ul><li>Se deposita en H y D en desarrollo </li></ul></ul><ul><ul><li>Interfieren con la osteogénesis </li></ul></ul><ul><li>Piel y mucosas </li></ul><ul><ul><li>Fotosensibilidad, cursa con eritema y edema </li></ul></ul><ul><ul><li>Onicólisis y decoloración ungueal </li></ul></ul>Reacciones adversas
  81. 91. onicolisis Reacciones adversas
  82. 92. tinción por tetraciclinas Reacciones adversas
  83. 93. Interacciones <ul><li>Antagoniza efecto de bactericidas </li></ul><ul><li>Absorción disminuye con alimentos </li></ul><ul><li>Con antiácidos forma complejos </li></ul><ul><li>Con inductores enzimáticos </li></ul><ul><li>Metoxifluorano  (+) nefrotoxicidad </li></ul><ul><li>Aumenta efecto de anticoagulantes </li></ul>
  84. 94. Aplicaciones terapéuticas
  85. 96. Química y origen El primero fue Eritromicina, extraído de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipiélago de Filipinas
  86. 97. Mecanismo de Acción <ul><li>Inhiben la síntesis de proteínas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma </li></ul><ul><li>El grupo de la Eritromicina bloquea el proceso de traslocación del peptidil-ARNt en el ribosoma, mientras que el grupo de la Espiramicina inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de traslocación </li></ul>
  87. 98. Efectos de los macrolidos en la síntesis proteica 30s 50s
  88. 99. Mecanismo de Acción <ul><li>Bacteriostático y bactericida </li></ul><ul><ul><li>Especie bacteriana </li></ul></ul><ul><ul><li>Tamaño del inóculo </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase del crecimiento de la bacteria </li></ul></ul><ul><ul><li>Concentración en el lugar de la infección </li></ul></ul><ul><li>CMB = 2 a 4 CMI </li></ul><ul><li>CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo dependiente </li></ul>
  89. 100. Resistencia bacteriana <ul><li>Inactivación por esterasas y fosforilasas bacterianas. </li></ul><ul><li>Bacterias G(-) resistentes. </li></ul><ul><li>Mutación que altera el sitio de fijación. </li></ul><ul><ul><li>Demostrado en Bacillus subtilis , Streptococcus pyogenes , E coli , Staphylococcus aureus. </li></ul></ul><ul><li>Alteración en el ARN ribosómico por transferencia de plasmidios. </li></ul><ul><ul><li>Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Enterocoocus faecalis. </li></ul></ul>
  90. 101. Actividad antibacteriana in vitro. CMI 90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas
  91. 102. Farmacocinética
  92. 103. Reacciones adversas <ul><li>Gastrointestinales (  transito). </li></ul><ul><li>Eritromicina IV provoca tromboflebitis. </li></ul><ul><li>Rx alérgica. </li></ul><ul><li>Colestasis hepática. </li></ul><ul><ul><li>Alteraciones pruebas hepáticas </li></ul></ul><ul><li>Sobreinfecciones. </li></ul>
  93. 104. Interacciones
  94. 105. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Alternativa a las penicilinas (alérgicos) </li></ul><ul><li>De primera elección en escasas infecciones (atípicos). </li></ul><ul><li>Existen diferencias de acuerdo a su espectro antibacteriano. </li></ul>
  95. 106. Tabla orientadora de dosificación
  96. 107. Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Derivado semisintético de la Eritromicina A. </li></ul><ul><li>Su estructura química parte del anillo lactónico de 14 carbonos, igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12) </li></ul><ul><li>Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio ácido y ampliación de espectro. </li></ul><ul><li>Farmacodinamia </li></ul><ul><ul><li>Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>> activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino. </li></ul></ul><ul><ul><li>Activo frente Str. pyogenes (  -hemolítico) resistente a Eritromicina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM </li></ul></ul>
  97. 108. Ketólidos / Telitromicina
  98. 109. Ketólidos / Telitromicina <ul><li>Farmacocinética </li></ul><ul><li>Eliminación preferentemente por metabolismo hepático (puede elevar pbas hep.) </li></ul><ul><li>No se necesita ajustar la dosis en pacientes con IRC hasta etapa 3-4. </li></ul>
  99. 111. Lincomisidas <ul><li>Las lincosamidas comprenden dos antibióticos con importancia clínica: la lincomicina y su derivado clindamicina </li></ul><ul><li>Producida por el Streptomyces lincolnensis </li></ul><ul><li>Clindamicina  m ayor actividad antibacteriana y mejor absorción en el tracto gastrointestinal </li></ul><ul><li>Unen a la subunidad 50S de los ribosomas, en los mismos receptores que la eritromicina y el cloranfenicol </li></ul><ul><li>No absorbe BHE </li></ul><ul><li>Indicado en estafilococo productor de penilciclasa </li></ul>
  100. 112. Efectos de las lincomicidas en la síntesis proteica 30s 50s
  101. 113. Actividad antimicrobiana
  102. 114. Características farmacocinéticas
  103. 115. Reacciones adversas <ul><li>Dolor en inyección IM </li></ul><ul><li>IV rápida produce hipotensión y colapso cardiovascular, por lo que debe administrarse en infusión de 20-60 min </li></ul><ul><li>Reacciones alérgicas(erupción cutánea, urticaria y, a veces, fiebre </li></ul><ul><li>Alteraciones hematológicas (discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis) </li></ul><ul><li>Aumento de las transaminasas (GOT y GTP) </li></ul><ul><li>Tracto gastrointestinal (dolor abdominal o epigástrico, náuseas, vómitos, diarrea) </li></ul><ul><li>Colitis seudomembranosa </li></ul>
  104. 116. Dosificacion
  105. 118. Origen y estructura <ul><li>(1947) se aisló del Streptomyces venezuelae </li></ul>
  106. 119. Efectos de las cloranfenicol en la síntesis proteica 30s 50s (50s)
  107. 120. Susceptibilidad bacteriana in vitro al cloranfenicol
  108. 121. Farmacocinética <ul><li>Se absorbe bien por v.o. </li></ul><ul><li>Se puede administrar v.o. como palmitato (profármaco) </li></ul><ul><li>Por vía parenteral como succinato (hidrosoluble) </li></ul><ul><li>Alta disfusión en distintos tejidos y líquidos corporales, inclusive LCR (60-80%) </li></ul><ul><li>Unión a PP cercana al 60% </li></ul><ul><li>Se elimina por metabolismo hepático </li></ul>
  109. 122. Reacciones adversas e interacciones <ul><li>Depresión de la médula ósea dosis-dependiente </li></ul><ul><ul><li> por inhibicion de sintesis de proteinas de la mitocondria del huesped </li></ul></ul><ul><li>Aplasia medular idiosincrática </li></ul><ul><li>Síndrome del niño gris </li></ul><ul><li>Cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal y shock con coloración gris azulada de la piel; cursa con una elevadísima tasa de fallecimiento </li></ul><ul><li>Es inhibidor enzimático lo que hace que disminuya el clearance de diversos fármacos </li></ul><ul><li>Alteraciones digestivas: anorexia, náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal, siendo posible también las sobreinfecciones micóticas y bacterianas. </li></ul>
  110. 123. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>Otros usos son: </li></ul><ul><ul><li>Meningitis bacteriana </li></ul></ul><ul><ul><li>Absceso cerebral </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección por anaerobios </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección por Salmonella-Shigella </li></ul></ul><ul><ul><li>Rickettsiosis </li></ul></ul>
  111. 124. INHIBICIÓN DE SÍNTESIS DE ACIDO NUCLEICO
  112. 126. Estructura-Actividad Quinolonas
  113. 127. Clasificación general
  114. 128. Clasificación <ul><li>No Fluoradas </li></ul><ul><li>Ac. Nalidíxico </li></ul><ul><li>Ac. Oxolínico </li></ul><ul><li>Cinoxacina </li></ul><ul><li>Ac. Pipemídico </li></ul><ul><li>Ac. Piromídico </li></ul><ul><li>Fluoradas </li></ul><ul><li>Pefloxacina </li></ul><ul><li>Enoxacina </li></ul><ul><li>Ofloxacina </li></ul><ul><li>Ciprofloxacina </li></ul><ul><li>Norfloxacina </li></ul><ul><li>Moxifloxacina </li></ul><ul><li>Levofloxacina </li></ul>
  115. 129. Clasificación en generaciones
  116. 130. Mecanismo de acción <ul><li>Son inhibidores de la DNA-girasa. </li></ul><ul><li>No afectan la estructura de cromosomas humanos. </li></ul><ul><li>Tienen un efecto bactericida bifásico. </li></ul>
  117. 131. Mecanismo de acción <ul><li>Interfiere la síntesis de ADN (bloquea la reacción de superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por la girasa. </li></ul><ul><li>> [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que presenta homología con la girasa). </li></ul><ul><li>En bacterias G(+) actúan sobre topoisomerasa IV </li></ul>
  118. 132. Espectro antimicrobiano <ul><li>Fluorquinolonas tienen un espectro más amplio: </li></ul><ul><li>Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria, varios Staphylococcus (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas), Streptococcus, Acinetobacter, Gardnerella vaginalis, Legionella, Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes, Chlamydia, Mycoplasma y micobacterias </li></ul>
  119. 133. Resistencia bacteriana <ul><li>Modificación de genes que codifican las topoisomerasas. </li></ul><ul><li> en la permeabilidad bacteriana. </li></ul><ul><ul><li>> F en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. </li></ul></ul><ul><ul><li>E. Coli actualmente tiene resistencia en incremento. </li></ul></ul><ul><li>Sistemas de extracción activa de la droga fuera de la bacteria. </li></ul>
  120. 134. Caracterisiticas farmacocinéticos
  121. 135. Reacciones adversas <ul><li>Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal. </li></ul><ul><li>Hematológicas más frecuentes son leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia </li></ul><ul><li>En pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden producir hemólisis y anemia. </li></ul><ul><li>Incrementan las cifras de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina </li></ul><ul><li>Renal pueden  aumento de la creatinina sérica </li></ul><ul><li>Fluorquinolonas  cristaluria </li></ul><ul><li>Neurológicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones, ansiedad, reacciones maníacas o psicóticas, insomnio y parestesias </li></ul>
  122. 136. Reacciones adversas <ul><li>Acido nalidíxico  hipertensión intracraneal en niños pequeños. </li></ul><ul><li>Reacciones alérgicas (prurito, urticaria y fotosensibilidad) </li></ul><ul><li>Alteraciones visuales (visión borrosa, diplopía, fotofobia y anomalías en la percepción del color o de la acomodación) </li></ul><ul><li>Contraindicaciones </li></ul><ul><li>Niños y adolescentes por encontrarse en período de crecimiento, en el embarazo (principalmente, durante el primer trimestre y último mes) </li></ul><ul><li>Insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave, ancianos y pacientes con lesiones en el SNC (por estar más predispuestos a presentar alteraciones neurológicas) </li></ul>
  123. 137. Interacciones
  124. 138. Aplicaciones terapéuticas <ul><li>ITU </li></ul><ul><li>Infecciones gastrointestinales </li></ul><ul><li>Infecciones respiratorias </li></ul><ul><li>Infecciones osteoarticulares </li></ul><ul><li>Infecciones a piel y tejidos blandos </li></ul><ul><li>Infecciones ginecológicas </li></ul><ul><li>Profilaxis </li></ul>
  125. 139. Tabla orientadora de dosificación
  126. 141. Origen <ul><li>Gerhard Domagk(1932) trabajaba buscando colorantes para teñir al Estafilococo Aureus. </li></ul><ul><li>Un colorante rojo (Prontosil Rubrum) protegía a ratones y conejos contra dosis letales de estáfilos y estreptococos hemolíticos. </li></ul><ul><li>Derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzenosulfonamida), sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908. </li></ul>
  127. 142. Estructuras
  128. 143. Mecanismo de acción <ul><li>Bacteriostáticas. </li></ul><ul><li>Análogos del PABA  antagonistas competivivos en la síntesis del ácido fólico bacteriano. </li></ul><ul><li>También inhiben la dihidropteroato sintetasa, necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidropteróico (precursor del ác. Fólico). </li></ul>
  129. 144. Sinergia del Trimetroprim <ul><li>Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa. </li></ul><ul><ul><li>Necesaria para el paso de Dihidrofolato  Tetrahidrofolato que es el cofactor para la síntesis de DNA. </li></ul></ul><ul><li>Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas. </li></ul>
  130. 145. Cotrimoxazol <ul><li>Combinación de sulfametoxazol y trimetroprim, en relación de 5:1 </li></ul>
  131. 146. Resistencia <ul><li>Mutación de la dihidropteroato sintetasa. </li></ul><ul><li>Vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico. </li></ul><ul><li>Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. </li></ul><ul><li>Sobreproducción de PABA. </li></ul>
  132. 147. Características farmacocinéticas
  133. 148. Reacciones adversas <ul><li>Rx. Alérgicas ( dermatitis exfoliativa, necrólisis tóxica epidérmica, eritema nodoso y eritema multiforme, incluso en su forma más grave: síndrome de Stevens- Jonhson) </li></ul><ul><li>Alteraciones hematológicas ( anemia hemolítica, a veces en relación con déficit de G-6-PD, agranulocitosis, trombocitopenia y leucopenia) </li></ul><ul><li>La anemia aplásica  más de 3 semanas y con sulfamidas de semivida larga. </li></ul><ul><li>Trastornos neurológicos  cefalea, letargia, mareo, depresión psíquica, ataxia, vértigo, acufenos, neuritis, reacciones psicóticas, convulsiones, mioclonías, alucinaciones o insomnio. </li></ul><ul><li>Alteración hepática con necrosis focal o difusa (aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina, ictericia) </li></ul>
  134. 149. Reacciones adversas <ul><li>Pueden producir pigmentación marrón de la orina, que es conveniente poner en conocimiento del paciente. </li></ul><ul><li>Debe evitarse su administración en los últimos meses del embarazo  compiten con la bilirrubina en su unión a la albúmina, produciendo hiperbilirrubinemia en el feto con riesgo de kernicterus </li></ul>
  135. 150. Interacciones y contraindicaciones <ul><li>Desplaza de unión a PP a los anticoagulantes orales </li></ul><ul><li>Potencia acción de diuréticos tiazídicos y anticonvulsivantes. </li></ul><ul><li>No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida </li></ul>
  136. 151. Clasificación y dosis
  137. 152. Clasificación y dosis
  138. 153. DISOCIACION DE LA MEMBRANA CELULAR
  139. 155. Polimixinas <ul><li>Peptidos basicos </li></ul><ul><li>Producida por Bacillus polymyxa </li></ul><ul><li>Polimixina B y la polimixina E o colistina </li></ul><ul><li>Detergentes catiónicos o surfactantes  capacidad de interactuar con los fosfolípidos de la membrana bacteriana </li></ul><ul><ul><li>Facilita la pérdida de los componentes intracelulares (proteínas y ácidos nucleicos) </li></ul></ul><ul><ul><li>Provocando la lisis </li></ul></ul><ul><li>Actúan exclusivamente sobre bacterias gramnegativas </li></ul><ul><ul><li>Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Bordetella, Pasteurella y Vibrio. </li></ul></ul><ul><li>Suelen ser resistentes Proteus, Providencia y Serratia, Neisseria, bacterias grampositivas, anaerobios y hongos. </li></ul>
  140. 156. Dosificación de acuerdo a la función renal
  141. 157. Reacciones adversas Nefrotoxicidad Neurotoxicidad  parestesias periorales y de extremidades, vértigo, mareo, ataxia, somnolencia y confusión Concentraciones altas pueden  bloqueo no competitivo de la placa motriz, con parálisis de la musculatura que puede alcanzar al diafragma y provocar paro respiratorio Parcialmente reversible con sales de calcio, y no con neostigmina
  142. 158. Elongacion de ARN Actinomicina ADN girasa Acido Nalidixico Ciprofloxacino Novobiocin Quinolonas Sintesis de pared celular Cicloserina Vancomicina Bacitracina Penicilina Cefalosporinas Monobactamicos carbapenems Inhibidores de la sintesis de protinas (subunidad 50s) Eritromicina Cloranfenicol Clindamicina Lincomicina Macrolidos Inhibidores de la sintesis de protinas (subunidad 30s) Tetraciclinass Estreptomicina Espectinomicina Gentamicina, Tobramicina Kanamicina Amicacina nitrofuranos Aminoglucosidos Inhibidores de la sintesis de protinas (ARNt) Mupirocina Puromicina Estructura de la membrana celular Polimixina Metabolismo del acido folico Trimetoprim Sulfonamidas
  143. 160. VIRUS <ul><li>PARÁSITO INTRACELULAR OBLIGADO </li></ul><ul><li>Organización sencilla </li></ul><ul><li>(proteínas y ácido nucleico) </li></ul><ul><li>Necesita de la maquinaria celular del hospedero para su replicación. </li></ul><ul><li>Causa efectos en la célula hospedera: (muerte, fusión o transformación en células cancerígenas) </li></ul>
  144. 161. Virus <ul><li>Fase extracelular: Es una partícula microscópica que contiene un ac. nucleico rodeado por una proteína y ocasionalmente por otros compuestos macromoleculares. </li></ul><ul><ul><li>Virión: metabolicamente inerte no realiza respiración ni función metabólica. </li></ul></ul><ul><ul><li>El virión es la estructura mediante la cuál el genoma viral es introducido a una célula. </li></ul></ul><ul><li>Infección: El genoma viral se introduce y se replica en una célula hospedadora. </li></ul><ul><li>Fase intracelular: Ocurre la replicación viral y se sintetizan los componentes que constituyen la cubierta del virus. </li></ul>
  145. 162. Viriones <ul><li>Particulas virales libres. </li></ul><ul><li>Constituidos por: </li></ul><ul><ul><ul><li>Genoma (DNA o RNA)- NÚCLEO </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Envoltura proteíca (cápside) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Envoltura membranosa (no todos) </li></ul></ul></ul><ul><li>Tamaño aproximado: 20nm (picornavirus) – 300nm (poxvirus) </li></ul>NUCLEOCÁPSIDE
  146. 163. <ul><li>La cápsula y la envoltura protegen al genoma viral de las nucleasas ambientales. </li></ul><ul><li>Facilitan la unión y penetración del virus en la célula en la que se duplicará. </li></ul>COMPONENTES VIRALES
  147. 164. Genomas virales <ul><li>Los virus son haploides (con solo una copia de sus genes) a excepción de los retrovirus, </li></ul><ul><li>DNA </li></ul><ul><ul><li>MONOCATENARIO (ssDNA) parvovirus, bacteriófagos </li></ul></ul><ul><ul><li>BICATENARIO (dDNA) adenovirus </li></ul></ul><ul><li>RNA </li></ul><ul><ul><li>MONOCATENARIO (de cadena sencilla) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Polaridad positiva (RNA+) virus del dengue </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Polaridad negativa (RNA-) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>BICATENARIO (de doble cadena) </li></ul></ul><ul><ul><li>picornavirus (polio) </li></ul></ul>Los virus de RNA tienen una tasa de mutación alta
  148. 165. <ul><li>COMPONENTES: </li></ul><ul><ul><li>PROTEÍNAS ESTRUCTURALES </li></ul></ul><ul><ul><li>PROTEÍNAS NO ESTRUCTURALES </li></ul></ul><ul><ul><li>ALGUNAS ENZIMAS (retrovirus) </li></ul></ul>Genomas virales
  149. 166. <ul><li>Fijación </li></ul><ul><ul><li>Proteínas virales – receptores celulares </li></ul></ul><ul><li>Penetración (endocitosis) </li></ul><ul><li>Síntesis de enzimas virales </li></ul><ul><li>Replicación del ácido nucléico </li></ul><ul><li>Síntesis de las proteínas de cubierta </li></ul><ul><li>Ensamblaje de los viriones </li></ul><ul><li>Liberación </li></ul>Replicación viral
  150. 167. PRINCIPOS DE LA TERAPIA ANTIVIRAL
  151. 168. Principios de la terapia antiviral <ul><li>Los Antivirales deben poseer un  grado de Selectividad. </li></ul><ul><li>Su evaluación farmacodinámica “in vitro” es compleja. </li></ul><ul><li>La información sobre la farmacocinética es escasa. </li></ul><ul><li>Su eficacia (y su toxicidad) están Rx con la competencia inmunológica del paciente. </li></ul><ul><li>Actividad restringida al actuar sobre un “órgano diana” específico. </li></ul><ul><li>Desarrollo de Resistencias. </li></ul><ul><li>La mayoria solo son eficaces durante la fase de Replicación viral y no sobre los virus Latentes. </li></ul><ul><li>La utilización óptima de los antivirales precisa de la realización de un diagnóstico clínico correcto. </li></ul>
  152. 169. REPLICACIÓN VIRAL <ul><li>Absorción </li></ul><ul><li>Entrada y desenvoltura </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas regulatorias tempranas </li></ul><ul><li>Síntesis de DNA ó RNA </li></ul><ul><li>Síntesis de proteínas estructurales. </li></ul><ul><li>Ensamblaje. </li></ul><ul><li>Liberación viral. </li></ul>
  153. 170. Mecanismos de los antivirales <ul><li>Inhibidores de la penetración y adhesión. </li></ul><ul><li>Inhibidores del denudamiento. </li></ul><ul><li>Inhibidores de síntesis de AN. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la síntesis de proteínas virales. </li></ul><ul><li>Inhibidores del ensamblaje viral. </li></ul><ul><li>Inhibidores de la liberación. </li></ul>
  154. 171. Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas virales Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir RNA polimerasas virales Foscarnet, Rivavirina Transcriptasa Reversa AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina Aspartato Proteasa Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir Neuraminidasa Viral Zanamivir, Oseltavir
  155. 173. Inhibidores de adhesión y penetración <ul><li>Se unen al virus o al receptor del virus. </li></ul><ul><li>Sueros hiperinmunes,  [ ] de Ab bloqueantes. </li></ul><ul><li>Se usan como prevención para evitar la enfermedad en caso de una exposición al virus. </li></ul><ul><li>Efectos indeseables </li></ul>
  156. 175. Inhibidores del denudamiento <ul><li>Amantadina y Rimantadina </li></ul><ul><li>Tratamiento y prevención de infección por Influenza A. </li></ul><ul><li>Bloquean proteína M2, esencial en la liberación del RNA viral de la cápside </li></ul><ul><li>Dismiuye los efectos de la gripe en 1-2 días </li></ul><ul><li>Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones . </li></ul>
  157. 177. Inhibidores de ácidos nucleicos <ul><li>Es grupo de antivirales de mayor uso y desarrollo. </li></ul><ul><li>Herpes, Retrovirus. </li></ul><ul><li>Cambios en la purina y pirimidina (Ribavirina). </li></ul><ul><li>Actúan competitivamente o evitando la elongación de las cadenas nacientes. </li></ul><ul><ul><li>Aciclovir, Lamivudina. </li></ul></ul>
  158. 178. Mecanismo
  159. 179. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Derivado cíclico de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo de acción </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe enzima DNA polimerasa viral. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus Herpes simple tipo 1= boca, piel, esófago, cerebro </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus Herpes simple tipo 2 = genitales, recto, piel, meninge. </li></ul></ul><ul><ul><li>VZV. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reacciones adversas: trastornos GI, nefropatía por cristales reversible. </li></ul></ul>
  160. 180. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>ACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Farmacocinética : Vía oral (200 mg/ 5 x día), intravenosa - Amplia distribución (LCR) - Excreción renal. </li></ul></ul><ul><ul><li>RAM : Bien tolerado. Ardor transitorio e irritación de mucosa, náusea, diarrea, erupciones, cefalea. Intravenoso  nefrotoxicidad y SNC (suspensión). </li></ul></ul><ul><ul><li>ALTERNATIVA : Valaciclovir = Profármaco de aciclovir (metabolismo de primer paso intestinal y hepático). Ventaja = La biodisponibilidad se incrementa de 3 a 5 veces (intervalo dosis mayores). </li></ul></ul>
  161. 181. Herpes Simple y V. Zoster <ul><li>VALACICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>L-valil ester del aciclovir </li></ul></ul><ul><ul><li>Convertido rápidamente en aciclovir V.O. (48%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hérpes Zóster, Hérpes genital. </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduce la enfermedad por CMV en órganos trasp. </li></ul></ul>
  162. 182. CITOMEGALOVIRUS <ul><li>GANCICLOVIR: </li></ul><ul><ul><li>Análogo de guanosina </li></ul></ul><ul><ul><li>Necesita tres fosforilaciones para inhibir DNAp. </li></ul></ul><ul><ul><li>Presentación: oral, E.V., implante intraocular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Retinitis por CMV y profilaxis (oral). </li></ul></ul><ul><ul><li>Mielo supresión: neutropenia (20-40%). </li></ul></ul>
  163. 183. <ul><li>FOSCARNET: </li></ul><ul><ul><li>Ácido fosfonofórmico (fosfato inorgánico) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe DNA polimerasa, RNA pol y VIH transcriptasa reversa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Resistencia cruzada con ganciclovir. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento para retinitis CMV (mantenimiento e inducción) </li></ul></ul>
  164. 184. Mecanismos Generales Mecanismo Principales Drogas Penentración y desenvoltura Amantadina, Rimantadina DNA polimerasas virales Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir RNA polimerasas virales Foscarnet, Rivavirina Transcriptasa Reversa AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina Aspartato Proteasa Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir Neuraminidasa Viral Zanamivir, Oseltavir
  165. 185. Agente Vía Indicación Aciclovir Oral E.V. Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurrente Infeción mucocutánea en inmunsuprimidos Varicela y V. zoster Infección severa, encefalitis herpética, neonatal y v. zoster en inmunosupriomidos Fanciclovir Valaciclovir Foscarnet E.V. Oral Oral Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurente Supresión de herpes genital y para zoster Primer episodio herpes simple genital Infección genital recurente Supresión de herpes genital y para zoster Resistencia a aciclovir en HSV y VZV
  166. 187. Inhibidores de la síntesis de proteínas virales <ul><li>Interferones </li></ul><ul><li>Inhibe síntesis proteíca. </li></ul><ul><li>También pueden activar células del SI como macrófagos, NK y linfocitos. </li></ul>
  167. 190. Inhibidores de ensamblaje viral <ul><li>Inhibidores de proteasa, usados hoy en VIH. </li></ul><ul><li>Proteínas del virus se producen pero no se pueden ensamblar. </li></ul><ul><ul><li>Zaquinavir, Indinavir. </li></ul></ul><ul><ul><li>Nelfinavir, Ritonavir. </li></ul></ul>
  168. 192. Inhibidores de liberación <ul><li>Zanamivir y oseltamivir </li></ul><ul><li>Bloquean la neuraminidasa del Influenza A y B </li></ul><ul><li>Evita el acoplamiento del virion y la entrada a células no infectadas. </li></ul><ul><li>Profilaxis +  síntomas de gripe en 2-3 días. </li></ul><ul><li>Vías respiratoria y oral </li></ul><ul><li>Náuseas y vómitos (zanamivir inhalado) irritación naríz y garganta. </li></ul>zanamivir oseltamivir
  169. 193. Bases Farmacológicas de la terapia Antirretroviral
  170. 194. Antecedentes <ul><li>Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jóvenes homosexuales habían contraído una neumonía por Pneumocystis Jiroveci y luego habían fallecido. </li></ul><ul><li>Este hecho señaló el inicio de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresíon, a la que se denominó S.I.D.A. (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida) . </li></ul>
  171. 195. <ul><li>Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y VIH-2) </li></ul><ul><li>Réplica intensa: 10 9 viriones diarios </li></ul><ul><li>Pérdida de linfocitos CD4 </li></ul><ul><li>Profunda inmunodeficiencia </li></ul><ul><li>Transcriptasa reversa, inversotranscriptasa o polimerasa </li></ul><ul><li>de ADN dependiente de ARN </li></ul><ul><li>Infecta linfocitos CD4 (+), macrófagos y células </li></ul><ul><li>dendríticas </li></ul>
  172. 196. <ul><li>1983: </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA </li></ul></ul><ul><li>1987: </li></ul><ul><ul><li>La FDA aprueba el primer fármaco ARV (Zidovudina) </li></ul></ul><ul><li>1991-92: </li></ul><ul><ul><li>Se aprueba Didanosina (ddI) </li></ul></ul><ul><ul><li>Monoterapia </li></ul></ul><ul><li>1994–95: </li></ul><ul><ul><li>Era de la terapia en combinación dual </li></ul></ul><ul><li>1995-96: </li></ul><ul><ul><li>Primer IP aprobado por FDA </li></ul></ul>Progresos tempranos Months after OI diagnosis 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 1981-1987 Proportion surviving 10 30 40 50 60 20 0
  173. 198. Mortalidad por el SIDA: 1996-2001 Deaths per 100 Person-Years 0 5 10 15 20 25 30 35 40 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Deaths per 100 person-years 0 25 50 75 100 Percentage of patient-days on ART DEATHS USE OF ART Mortality vs. ART utilization
  174. 199. Estructura del VIH Linfocitos T CD4
  175. 200. Características del retrovirus <ul><li>Largo periodo de incubación, seguido de evolución mortal lentamente progresiva. </li></ul><ul><li>Capacidad para provocar inmunodepresión </li></ul><ul><li>Compromiso del sistema inmunitario y SNC </li></ul><ul><li>Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes </li></ul>
  176. 201. Ciclo Biológico del VIH y lugar de acción de los Antirretrovirales
  177. 202. RNA Transcriptasa reversa Proteasa DNA Núcleo Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI (nucleosidos) NNRTI(no nucleosidos) Inhibitores de entrada: Fusion, CD4, CCR5 CXCR4 HIV Inhibidores de Integrasa CD4+ T-Cell Terapia Farmacológica del VIH
  178. 203. Fármacos Antirretrovirales <ul><li>Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI) </li></ul><ul><li>Abacavir ABC </li></ul><ul><li>Didanosina DDI </li></ul><ul><li>Emtricitabina FTC </li></ul><ul><li>Lamivudina 3TC </li></ul><ul><li>Estavudina D4T </li></ul><ul><li>Zidovudina ZDV </li></ul><ul><li>Tenofovir TDF </li></ul><ul><li>Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI) </li></ul><ul><li>Delavirdina DLV </li></ul><ul><li>Efavirenz EFV </li></ul><ul><li>Nevirapina NVP </li></ul><ul><li>Inhibidores de Proteasa </li></ul><ul><li>Amprenavir APV </li></ul><ul><li>Atazanavir ATV </li></ul><ul><li>Darunavir DRV </li></ul><ul><li>Fosamprenavir FPV </li></ul><ul><li>Indinavir IDV </li></ul><ul><li>Lopinavir LPV </li></ul><ul><li>Nelfinavir NFV </li></ul><ul><li>Ritonavir RTV </li></ul><ul><li>Saquinavir SQV </li></ul><ul><li>Tipranavir TPV </li></ul><ul><li>Lopinavir/ritonavir LPV/r </li></ul><ul><li>Inhibidor de fusión </li></ul><ul><li>Enfuvirtide T-20 </li></ul>
  179. 204. AGENTES ANTIRETROVIRALES <ul><li>ITR: Agentes aislados para el Tto de infección por VIH </li></ul><ul><li>ZIDOVUDINA (AZT): </li></ul><ul><ul><li>Azidotimidina que inhibe la TR por competencia entre los nucleótidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición de la DNA polimerasa dependiente de RNA (transcriptasa reversa o inversotranscriptasa). </li></ul></ul><ul><ul><li>Resistencia por mutación. </li></ul></ul><ul><ul><li>Farmacocinética: Rápida absorción vía oral (100 mg/4 horas). Biodisponibilidad 60-70%. Amplia distribución (LCR). Metabolismo primer paso en hígado. Excreción renal. </li></ul></ul>
  180. 205. ZIDOVUDINA (AZT) <ul><li>Usos clínicos: </li></ul><ul><li>Infección VIH  Retrasa evolución en fase inicial > supervivencia < infecciones oportunistas > performance > N° Linf CD4. </li></ul><ul><li>Prevención de transmisión VIH - SIDA en embarazadas y recién nacidos. </li></ul><ul><li>RAM: Granulocitopenia, anemia, náusea, vómitos, miopatía, hepatitis, neurotoxicidad. </li></ul><ul><li>COMBINACIONES: Zidovudina + Lamivudina + Inhibidor proteasa </li></ul><ul><li>Inhibidores proteasa = Saquinavir - Indinavir </li></ul>
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