Résistance aux AVK
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  • Hypothetical model of the vitamin K-dependent -carboxylation system. VKOR and -carboxylase are parts of a supramolecular assembly of proteins (the vitamin K-dependent -carboxylation system) in the endoplasmic reticulum (ER) membrane, and are responsible for the post-translational modification of vitamin K-dependent proteins. Reduced vitamin K 1 H 2 is produced by VKOR and is transferred to -carboxylase as an essential cofactor for -carboxylation. Calumenin binds to the supramolecular protein assembly as a chaperone and regulates the activity and warfarin sensitivity of the vitamin K-dependent -carboxylation system. Abbreviations: Gla, -carboxyglutamic acid; Glu, glutamic acid; K>O, vitamin K 1 2,3-epoxide. K-dependent -carboxylation system. Abbreviations: Gla, -carboxyglutamic acid; Glu, glutamic acid; K>O, vitamin K 1 2,3-epoxide.

Résistance aux AVK Résistance aux AVK Presentation Transcript

  • RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier
  • QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK?
    • RESISTANCE CLINIQUE
      • récidives thrombotiques
      • malgré zone d’efficacité biologique
    • RESISTANCE BIOLOGIQUE
      • inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées : 3 fois la dose quotidienne (?)
  • AVK Produits disponibles
    • COUMARINIQUES
      • COUMADINE Warfarine 5 mg Cp à 2 ou 5 mg
      • SINTROM Acénocoumarol 4 mg Cp à 1 ou 4 mg
      • APEGMONE Tioclomarol 4 mg Cp à 4 mg
    • INDANE DIONES
    • PINDIONE Phénindione 150 mg Cp à 150 mg
    • PREVISCAN Fluindione 20 mg Cp à 20 mg
  • QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK?
    • RESISTANCE CLINIQUE
      • récidives thrombotiques
      • malgré zone d’efficacité biologique
    • RESISTANCE ACQUISE
      • inefficacité biologique acquise, survient après une période d’efficacité
    • RESISTANCE PRIMAIRE
      • inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées
  • RESISTANCE AUX AVK
    • RESISTANCE PRIMAIRE
    RESISTANCE ACQUISE Génétique ? PRIMITIVE SECONDAIRE Chercher une cause
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE
    • INHIBITION DU MEDICAMENT
    • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME
    • ERREURS DE LABORATOIRE
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE
      • Mauvaise compliance au traitement
      • Défaut d’ absorption du médicament
        • Maladie digestive: modifie aussi l'absorption de vitamine K
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE
    • INHIBITION DU MEDICAMENT
    • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME
    • ERREURS DE LABORATOIRE
  • ANTIVITAMINES K: INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES
    • POTENTIALISENT AVK
    • Daktarin, phénylbutazone
    • AINS, salicylés, Ticlid
    • Lipavlon, Atherolip, Lipanthyl
    • Quinine, Quinidine
    • Negram, sulfamides
    • Zyloric, Cordarone
    • Antibiotiques, quinolones,
    • Moxalactam
    • Dolobis
    • IMAO, hormones thyroïdiennes
    INHIBENT AVK Barbituriques Rifadine Griséofuline Questran Oestrogènes Antipyrine Dihydan Ulcar, Kéal Tégrétol
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE
    • INHIBITION DU MEDICAMENT
    • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME
    • ERREURS DE LABORATOIRE
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME
      • Utilisation récente de vitamine K (IV, IM, PO)
      • Alimentation apportant un excès de vitamine K
  • ALIMENTS RICHES EN VITAMINE K
    • Laitue 160
    • Epinards 108
    • Huile olive ou maïs, beurre 50
    • Choux 34
    • Broccolis, choux-fleurs 33
    • Œufs 25
    • Tomates, haricots, fraises 12 à 20
    • Thon 10
    µg Vit K / 100g Aliments
  • RESISTANCE AUX AVK Causes de résistance secondaire
    • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE
    • INHIBITION DU MEDICAMENT
    • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME
    • ERREURS DE LABORATOIRE
  • CAT
    • 1 Chercher la cause
    • 2 Mettre en doute le résultat et le patient
    • 3 Indane dione -> Coumarinique
      • Privilégier les AVK à demi-vie longue (?)
    • 4 Augmenter les doses
      • Par palier hebdomadaire
      • > coumadine : 30 voire 40 mg
  • BIOLOGIE
  • Facteur Tissulaire (FT) VII X II - ----------> IIa Xa V -> Va XII -> XII a XI -> XI a IX VIIIa IXa VIII -> Fibrinogène Fibrine XIIIa FT- VIIa
  • Résidu glutamique VITAMINE K ( KH 2) VITAMINE K Epoxyde ( KO) CARBOXYLATION VITAMINE K EPOXYDE REDUCTASE (VKOR) PIVKA FACTEUR VIT. K DEPENDANT Résidu gamma carboxylé AVK
  • Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK
    • Isoforme 2C9 du cytochrome p 450
      • Un allèle muté: augmentation du risque de surdosage (Higashi et al., Jama 2002)
      • Par rapport aux sujets ayant les 2 allèles sauvages (1/1):
        • Doses moyennes diminuées de 13 à 22% (1/2)
        • Doses moyennes diminuées de 18 à 40% (2/2)
        • Doses moyennes diminuées de 21 à 49% (1/3)
        • Doses moyennes diminuées de 18 à 73% (2/3)
        • Doses moyennes diminuées de 71% (3/3)
  • Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK
    • Isoforme 2C9 du cytochrome p 450
    • Polymorphismes du gène de la G-carboxylase
    • Polymoprphismes de VKORC
    • VKOR :
      • Complexe enzymatique de la membrane du réticulum endoplasmique réduit la Vit K (K1>O  K1H2)
      • Une sous-unité (unité catalytique) identifiée (VKORC1, 18 kDa), associée à une molécule chaperonne (calumenine) qui régule son activité
    •  -carboxylase :
      • Protéine membranaire, associée à la caluménine
      • Convertit Glu en Gla; co-facteur: vitamine K1H2
    Wallin & Hutson,2004, 10, 299
  • VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE
    • Des mutations de VKORC1 peuvent être responsables de résistance aux AVK
      • - Rost et al. , Nature 2004
      • - Bodin et al., Thromb Haemost 2005
  • VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE
    • Le déficit combiné familial en protéines vitamine K-dépendantes associé à un syndrome hémorragique sévère peut être lié
      • à des mutations de VKORC1 (Rost et al. , Nature, 427, 2004, 537–541)
      • ou de la g-carboxylase (Brenner et al , Blood , 1998, 92, 4554-9).