Cmv e trapianto di rene

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Cmv e trapianto di rene

  1. 1. CMV e trapianto di rene: principi di profilassi e terapia e … dove si sbaglia? Dr. Dino Sgarabotto Malattie Infettive e Tropicali Azienda Ospedaliera di Padova
  2. 2. Strategie di prevenzione per CMV• Pre-emptive therapy: – ha lo scopo di fare esami di screening a tutti I soggetti trapiantati limitando la terapia a pochi – Si fa ai soggetti a basso rischio D+/R+ per 3 mesi• Prophylaxis: – ha lo scopo di profilassare tutti i pazienti senza fare alcun esame – Si fa per i soggetti ad alto rischio infettivo D+/R- per 6 mesi
  3. 3. VALGANCICLOVIR Caratteristiche chiave• GCV esposizione (AUC) dopo 900 mg Val-GCV è simile a GCV (5 mg/kg) ev.• Biodisponibilità approx. 60% (10X più alta che GCV orale); < 2% della dose assorbita compare come valganciclovir in plasma (t1/2  1 hour)• Registrato per la profilassi; in pratica si usa anche per la pre-emptive• compresse da 450 mg
  4. 4. PROFILI PK COMPARATIVI DI GANCICLOVIR IV & Oral GCV GCV from Val-GCV
  5. 5. Profilassi Ganciclovir Orale vs Valganciclovir Nei pazienti trapiantati CMV D+/R- 372 D+/R- SOT (liver, kidney, heart, pancreas), >13 y, 57 sites 2:1 randomizationCMV disease by 6 months Valganciclovir 900 mg QD Ganciclovir 1 g TID until D+100 (n=239) until D+100 (n=125)Endpoint committee 12.1% (29) 15.2% (19)Protocol definition 11.3% (27) 12.8% (16)Investigator-treated 23.0% (55) 21.6% (27)disease No significant difference between 2 groups at 12 months Paya CV Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000
  6. 6. Profilassi con Valganciclovir nello Studio PV16000: Analisi degli Endpoint PrimariCMV disease by 6 months Valganciclovir Ganciclovir(Endpoint Committee) (n=239) (n=125)All organs (n=364) 12.1% (29) 15.2% (19)Liver (n=177)* 18.6% (22) 11.9% (7)Kidney (n=120) 6.2% (5) 23.1% (9)Heart (n=56) 5.7% (2) 9.5% (2)Kidney-pancreas (n=11) 0 16.7% (1) *Tissue invasive disease: 16/118 (14%) VGCV vs 2/59 (3%) OGCV Paya CV. Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000
  7. 7. CMV Disease in CMV D+/R-Profilassi con Valganciclovir vs Ganciclovir Orale • Valganciclovir prophylaxis for 100 days is as effective as oral ganciclovir for the prevention of CMV disease in CMV D+/R- SOT patients (Category 1 recommendation) Data from Paya CV Am J Transplant (2004)
  8. 8. Profilassi con Valganciclovir nello Studio PV16000: Analisi degli Endpoint Secondari Incidence and Time to CMV Viremia* Valganciclovir (n=239)± Ganciclovir (n=125) During prophylaxis* 2.5% 10.4% By 6 months 39.7% 43.2% By 12 months 48.5% 48.8% Time to CMV viremia 357 days 282 days* P=0.001; Trend towards reduced peak viral load at time of suspected CMV disease• Compared to oral ganciclovir, valganciclovir prophylaxis is associated with a lower incidence of CMV viremia during prophylaxis and a later onset of CMV viremia after completion of prophylaxis (Category 1 statement) Paya CV. Am J Transplant (2004)
  9. 9. Studio VICTOR Induction Maintenance Follow-up Phase Day 0 to 20 Day 21 to 49 Month 3 to 12 Oral valganciclovir 900 mg x 2 Oral No study CMV valganciclovir disease 900 mg x 1 medication IV ganciclovir 5 mg/kg x 2Asberg A et al: Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment ofcytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007 7(9):2106-13
  10. 10. Eradicazione della Viremia: populazione ITTResponse Valganciclovir Ganciclovir Difference (N=164) (N=157) (95%CI)Viremiaeradication 74 (45.1%) 76 (48.4%) -14% to +8%at day 21Viremiaeradication 110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7%at day 49
  11. 11. Sintomi clinici persistenti 1.0 Oral valganciclovir (n=158) IV ganciclovir (n=152)Persistent active CMV disease 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 7 14 21 28 35 42 49 56 Days of observation
  12. 12. Cinetica di clearance del Cytomegalovirus 100000 Oral valganciclovir 10000 Intravenous ganciclovirCMV load (copies/mL) 1000 100 Treatment phase 10 Days 0 7 14 21 28 35 42 49
  13. 13. La carica virale al giorno 0 è un fattore predittivo per la eradicazione virologica di CMV Baseline viral loads (copies/mL): 1.0 >50,000 (N=108) 10,000-50,000 (N=70) Cumulative probability of persistent 0.8 <10,000 (N=81) 0.6 viremia 0.4 0.2 0.0 0 7 14 21 28 35 42 49 Days of observation
  14. 14. Recidive Cliniche di CMVdopo il completamento della terapia Mortalità 6.2% (20/321) Infezioni opportunistiche 7.5% (24/321) Resistenza a ganciclovir 2,4% (8/321) Recidive virologiche: 30.0% Recidive Cliniche: 15.1% The VICTOR Study: One Year Follow-Up; Am J Transpl 2009; 9: 1205–1213
  15. 15. Probabilità di rimanere in remissione Fattori predittivi di recidiva: 1. Tipo di organo trapiantato 2. Eradicazione virologica al 21° giorno 3. CMV IgG negative all’inizio terapia
  16. 16. IMPACT 200VGCV-100 days: Valganciclovir 900 mg od* PlaceboVGCV-200 days: Valganciclovir 900 mg od* Valganciclovir 900 mg od* Randomisation 100 days 200 days 12 months post-transplant * dose adjusted for renal function
  17. 17. Proportion of patients with confirmed CMV disease at 12 months (%) CMV disease tardiva p < 0.0001* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.
  18. 18. Incidenza di CMV Disease tardiva 1.0 VGCV 200 daysEvent-free probability 0.8 0.6 VGCV 100 days 0.4 0.2 0 0 60 120 180 240 300 360 Study day Number of patients left VGCV-100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83 4 VGCV-200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120 7
  19. 19. e … dove si sbaglia?
  20. 20. Stato immunologico per CMV al momento del trapianto• E’ importante che si chiarisca subito dopo il trapianto se il soggetto è D+/R-• Cio’ serve a effettuare la profilassi con valganciclovir per 200 giorni• Se invece si opta per la strategia pre-emptive, serve a effettuare con regolarità il controllo del CMV-DNA almeno una volta alla settimana nei primi 3 mesi
  21. 21. Velocità di replicazione del CMV • Doubling time: 1-2 giorni, a seconda dell’immunità del soggetto • La risposta al trattamento è evidente entro 5 giorniEmery VC, et al: Human Cytomegalovirus (HCMV) Replication Dynamics in HCMV-Naïve and -ExperiencedImmunocompromised Hosts. JID: 2002;185:1723–8
  22. 22. Relationship between CMV ELISPOT and CMV DNAemia in patients with or without CMV DNAemia episodes within 60 days after the ELISPOT determination. Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
  23. 23. Stato immunologico per CMV post-trapianto• L’elispot CMV > di 100 indica lla presenza di un’immunità protettiva• Se l’immunoricostituzione avviene entro 30-60 giorni, si può smettere di monitorare il CMV-Dna nei mesi successivi• In futuro la valutazione dell’immunoricostituzione specifica anti CMV permetterà di modificare le attuali strategie anti-CMV
  24. 24. Pattern of immune reconstitution in 5 cytomegalovirus (CMV)-seronegative transplant recipients after CMV DNAemia. Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
  25. 25. Pattern of immune reconstitution in 4 cytomegalovirus (CMV)-seropositive transplant recipients. Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594
  26. 26. La prima dose• Ganciclovir 5 mg/Kg• Valganciclovir 900 mg• Le dosi successive dipendono dalla Clearance della creatinina e dal tipo di trattamento (terapia o profilassi) • Per ganciclovir i cut-off sono a 70 e 50 ml/min • Per Valganciclovir i cut-off sono 60 e 40 ml/min
  27. 27. Ganciclovir e funzione renale Terapia di induzione Terapia di mantenimentoCLEARANCE CREATININA (ml/min) DOSAGGIO DOSAGGIO ≥ 70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die 50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die 25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die 10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die 1,25 mg/kg 3 volte alla 0,625 mg/kg 3 volte alla < 10 settimana, dopo emodialisi settimana
  28. 28. Valganciclovir e funzione renale Dose di induzione di Dose di prevenzione diCrCl (ml/min) valganciclovir valganciclovir ≥ 60 900 mg due volte al giorno 900 mg una volta al giorno 40 – 59 450 mg due volte al giorno 450 mg una volta al giorno 25 – 39 450 mg una volta al giorno 225 mg una volta al giorno 10 – 24 225 mg una volta al giorno 125 mg una volta al giorno 200 mg tre volte alla 100 mg tre volte alla < 10 settimana dopo la dialisi settimana dopo la dialisi
  29. 29. L’uso di immunoglobuline specifiche• È indicato solo nella polmonite da CMV• Può essere considerato in caso di Malattia da CMV• L’indicazione più comune è aspecifica l’ipogammaglobulinemia (gamma glo < 10%)
  30. 30. Conclusioni• Il Vanganciclovir è indicato nella profilassi del CMV nei trapianti• È utilizzato anche nella strategia pre-emptive evitando la necessità del ricovero e nel trattamento della malattia da CMV (non grave)• E’ necessario adeguare attentamente la dose alla funzione renale• La valutazione dell’immunoricostituzione specifica integrerà le attuali strategie di profilassi e preemptive
  31. 31. Ringraziamenti• Prof. Paolo Rigotti e Dr.ssa Lucrezia Furian del Centro Trapianti di rene e rene/pancreas di Padova• Dr. Francesco Marchini, Dr.ssa Barbara Rossi e dr.ssa Luciana Bonfante della Nefrologia di Padova• Dr. Davide Abate, ricercatore dell’Istituto di Virologia di Padova• Dr.ssa Marta Fiscon, Malattie Infettive di Padova

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