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    wanganlan_nsclc1.ppt wanganlan_nsclc1.ppt Presentation Transcript

    • 非小细胞肺癌的化疗评价 湖南省肿瘤医院 汪安兰
    • 1. 概 述
    • T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 M1 Lung (Non-Small Cell Carcinomas IV IV IV IV IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIA IIIA IIIA IIIB IIIA IIA IIA IIIB IIB IB * IA
    • Relative survival rates for patients with NSCLC diagnosed in the United States in 1992 and 1993.Data from the National Cancer Data Base (commission on Cancer of the American College of Surgeons and the American Cancer Society) Lung (Non-Small Cell Carcinomas
    • 2. 早期 NSCLC 辅助治疗的新进展
    • NSCLC 术后辅助化疗进展
      • 美国、加拿大肺癌死亡率占所有肿瘤 28%
      • 总的 5 年生存率 15%
      • Ⅰ B - Ⅲ A 期的 5 年生存率 < 50%
      • 死亡多为远处转移,局部复发 < 15% < , 80% 术后 2 年内复发转移(脑转移最常见,其次为骨、肺、肝、肾上腺)
      • 应用现代技术, Ⅰ 、 Ⅱ 期 48%BM 中存在微转移灶,这部分 LN ( - ), BM ( - )者预后差。
      • 术后辅助化疗始于 60-70 年代
      • 药物以烷化剂为主,所用药物对 NSCLC 几乎无活性。
      • 其后以 DDP 为基础辅助化疗,多采用 CAP ,对生存仍无改善。
    • 早期 NSCLC 病人失败的几率?
      • 5 年生存率  40% ( 97 分期)
      • 70% 左右的病人失败在远处转移
    • 临床选择
      • 单纯手术治疗是不够的
      • 需要辅助治疗
        • 术后辅助放疗?
        • 术后辅助化疗?
      • 问题:早期病人术后  放疗 ?
      • 手术与手术 + 放疗比较
      • 1965-1995 年
      • 9 个随机对照研究
      • 外科完全切除的病人 2128 例
      • 比较单纯手术与手术后 + 放疗的作用
      Lancet 352:257-63, 1998 PORT Meta- 分析
    • PORT Meta- 分析
      • PORT 协作组结论:
        • 对 I 、 II 期的非小细胞肺癌 根治性手术 后加用放疗并不增加病人的生存率
        • 对 III 期和 N2 的病人尚无结论
        • 年龄、性别、病理诊断对病人是否获益无影响
        • 根治性手术后的 I-II 期非小细胞肺癌病人术后放疗 不应成为 常规的 / 标准治疗 (routine treatment)
      Lancet 352:257-63, 1998
      • PORT 结论的缺陷 :
        • 时间跨度大: 1965-1995
          • 分期( 74 分期、 86 分期)
          • 大部分研究采用 60 Co 治疗,只有 2 个研究部分采用直线加速器治疗。
          • 只有 1 个临床研究采用 CT 定位的放疗计划。
        • 放疗剂量变化大: 30-60Gy
      Lung Cancer, Vol 33, Sup 1:29-33 2001 PORT Meta- 分析
    • 临床选择
      • 术后放疗证据不足!!!
      • 辅助治疗
        • 术后辅助放疗 No!
        • 术后辅助化疗?
      • 问题:早期病人术后  化疗 ?
    • 术后化疗 1995 Meta- 分析
      • 肺癌协作组 (NSCLCCG) 做的 Meta 分析
        • 65 年 -91 年
        • 24 个随机对照临床研究
        • 4767 例根治性手术切除后的病人
        • 所有辅助治疗在术后 6-7 周内开始
      British Medical Journal 311:899-909, 1995
    • 术后化疗 1995 Meta- 分析
      • Meta 分析结果:
        • 烷化剂 (5 个研究 ,2145 例 , CTX):
          • 5 年生存率下降 4-5% (P<0.005)
        • 铂类 (8 个研究 ,1394 例 , CAP 及 DDP+VDS):
          • 5 年生存率改善 3-5% (P=0.08)
      • 结论:术后辅助化疗尚属研究性质
      British Medical Journal 311:899-909, 1995
    • 术后化疗 1995 Meta- 分析
      • NSCLCCG 的 Meta 分析
        • 65 年 -91 年的临床资料
        • 所有研究的病例数均偏少
        • 铂类的剂量差别太大,
        • 病人的依从性较差 (60%)
        • 新药组合 (Taxnes, NVB, Gem,CPT-11) 作用不详
        • Updating:10 研究 (7300 例 )
    • CALGB 9633
      • IB 期非小细胞肺癌( NSCLC )手术切除后以泰素联合伯尔定辅助化疗的随机临床研究
      • CALGB 9633 研究报告
      • Strauss GM, et al
      • on behalf of CALGB, RTOG, and NCCTG
    • 肺癌辅助化疗现状回顾
      • 辅助化疗在治疗非小细胞肺癌中的作用仍存在争议
      • 国际辅助肺癌试验( IALT )->以顺铂为基础的化疗对Ⅰ A 期到Ⅲ期 NSCLC 患者的生存率有一定的作用
      • 意大利辅助肺项目( ALPI ) ->未能证明以顺铂为基础的化疗对相同分期患者的疗效
      • Ⅰ 期 NSCLC -> 目前尚无来自随机对照临床试验的可信服的数据证明辅助化疗的有效性
      • 大量证据表明,Ⅰ期患者在接受肺部全切手术后复发 和死亡的比例相当高
    • 总体生存 观察组 化疗组 年 Jan. NEJM 2004 164 286 432 602 774 935 181 308 450 624 775 932 At risk
    • CALGB 9633 ⅠB 期 NSCLC 患者辅助化疗的随机临床试验
      • T2N0MO IB 期 NSCLC
      • 外科全切术
      • 切除后 4 - 8 周内随机化
      观察 联合化疗 泰素, 200mg/m2 , 卡铂, AUC=6 治疗 4 个周期,共 12 周
    • CALGB 9633 ⅠB 期 NSCLC 患者辅助化疗的随机临床试验 入选标准
        • 年龄  18 岁以上
        • 组织学证实为 NSCLC
        • T2 原发病灶
        • 纵隔镜和 / 或手术获得淋巴结标本
        • N1 和 N2 淋巴结标本  阴性
        • 肺叶切除术或全肺切除术
    • CALGB 9633 ⅠB 期 NSCLC 患者辅助化疗
      • 启动  1996 年 9 月 5 日
      • 暂停  2003 年 11 月 26 日
        • 2003 年 11 月  数据安全监测委员会( DSMB )按计划进行中期分析
          • 生存期对数秩检验 p 值小于预期的中止界限
          • DSMB 推荐
          • 研究可提前终止
          • 无效假设  不成立
      • 入选目标  384
        • 暂停时入选  344 (90%)
    • CALGB 9633 ⅠB 期 NSCLC 患者辅助化疗
      • 344 名患者进行随机化
        • 173 名患者  辅助化疗组
        • 171 名患者  观察组
      • 14 名患者  不符合入选条件或退出
      • 330 名患者  符合入选条件并按计划接受治疗
    • CALGB 9633: 对 IB 期 NSCLC 患者进行辅助性化疗 意向治疗分析
      • 所有患者的中位随访期  34 个月
        • 化疗组  36 个月中位随访期
        • 观察组  30 个月中位随访期
      • 试验组和对照组匹配良好
        • 年龄
        • 性别和种族
        • 功能状态
        • 诊断时存在症状
        • 肿瘤大小
        • 组织学
        • 切除范围
    • CALGB 9633 化疗毒性
      • 辅助化疗耐受良好
      • 无化疗相关性死亡
      • 化疗组的 173 个病人中有 149 个病人( 86%) 收集到副反应报道
      • 36 %病人发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少
      血小板减少 恶心及呕吐 感染 3 级 5% 5% 5% 4 级 0% 1% 0% 高血糖 13% 1% 中性粒细胞减少 11% 25% 倦怠 / 疲乏 3% 1% 感觉神经毒性 5% 0% 副反应
    • CALGB 9633 总生存曲线 生存时间 ( 月 ) 生存比例
    • CALGB 9633 无病生存曲线 Chemotherapy Observation P=0.035 无病生存率 无病生存时间 ( 月 )
    • CALGB 9633 其他原因累积死亡率 累积死亡率 时间 ( 月 ) P=0.88 Observation Chemotherapy
    • CALGB 9633 累积肺癌死亡率 P=0.018 Observation Chemotherapy 累积肺癌死亡率 时间 ( 月 )
    • COX 比例风险分析 肺癌死亡率的 多变量 预测因素 0.81 [0.52-1.26] 0.35 肿瘤分化 0.92 [0.59-1.44] 0.72 鳞癌 0.82 [0.50-1.35] 0.44 存在症状 1.07 [0.96-1.18] 0.22 肿瘤大小 0.73 [0.46-1.18] 0.20 性别 0.98 [0.96-1.003] 0.094 年龄 0.62 [0.40-0.97] 0.034 辅助化疗 危险系数 [95% 可信限 ] P- 值 预测因素
    • CALGB 9633: IB 期 NSCLC 患者辅助化疗的随机临床试验 意向治疗分析 0.95 [0.49 – 1.83] 0.88 18 (10.5%) 17 (9.8%) 其他原因死亡率 0.62 [0.41 – 0.95] 0.028 52 (30.4%) 36 (20.8%) 所有原因死亡率 0.51 [0.29 – 0.89] 0.018 34 (19.9%) 19 (11.0%) 肺癌死亡率 171 173 人数 危险系数 [95% 可信限 ] P 值 对照组 辅助化疗组
    • CALGB 9633: IB 期 NSCLC 患者辅助化疗的随机临床试验 总结
      • 辅助化疗显著降低 IB 期 NSCLC 患者的 肺癌以及所有原因所致死亡
        • 所有原因死亡率降低 38%
          • 研究第 4 年生存率绝对值提高  12%
        • 肺癌死亡率降低 49%
          • 研究第 4 年肺癌死亡绝对值降低  11%
      • 化疗卓越的依从性
        • 无毒性相关死亡
    • CALGB 9633: IB 期 NSCLC 患者辅助化疗的随机临床试验 总结
      • 北美首个证实辅助化疗对 NSCLC 人群有效性的随机临床试验
      • 是首次证实以卡铂为基础的辅助化疗方案可改善生存率的随机临床试验
      • 治疗依从性高
      • 安全可靠,适用于辅助治疗
      • 唯一一个针对单一 TNM 分期内属于可手术期肺癌患者的随机临床试验
      • 基于上述事实,目前给予 IB 期 NSCLC 患者 4 个周期的泰素和卡铂辅助化疗是一种循证的选择 。
    • 2004 年其他肺癌 辅助治疗试验- NCIC BR.10
              • IB 期 (T 2 N 0 ) 或 II (T 1-2 N 1 )
      • 随机化至 :
      A 组 - 观察组 B 组 - CDDP 50mg/m 2 d1,8 长春瑞宾 25mg/m 2 每周一次 4 个周期 • 需要进行全切术 Winton T et al. Proc ASCO 2004
    • 肺癌辅助化疗试验 - ASCO 2004 CALGB NCI-C 9633 JBR.10 患者人数 344 482 IB 期 (%) 100 45 II 期 (%) - 53 生存率 - 中位风险系数 - 0.61 (0.0004) - 无病生存风险系数 0.69 (0.035) 0.7 (0.012) -4-5 年总生存 (%) 71 vs 59 69 vs 54 - 肺癌死亡风险系数 0.51 (0.018) -
    • 肺癌辅助化疗结论
      • CALGB 和 NCI-C 试验都明确支持肺癌术后采用辅助化疗
      • 两个试验中对生存率的绝对益处是相当一致的
      • 选择患者是关键因素
      • 最佳的化疗方案和铂类的选择尚不明确
      • 还需要进行更多的随机试验对推出最佳方案和目标药物的组合进行评价
    • 3. 晚期 NSCLC 化疗的新进展
      • 3.1 晚期 NSCLC 初始治疗
      • —— 化疗方案和治疗计划的选择
    • 四组化疗方案对晚期初治 NSCLC 患者效果的比较 Kubota, Karmanos CRC(Abstract7106,2000.10-2002.6) 60 14.8 MO 4.0 mo 30.1 Gemcitabine 1g/m2 ,d1,8 DDP 80 mg/m2 ,d1 Repeat every 21 days GP(146n) 48 11.4 4.1 33.1 Vinorelbine 25mg/m2 ,d1,8 DDP 80 mg/m2 ,d1 Repeat every 21 days NP(145n) 59 14.2 4.7 31.0 Irinotecan 60mg/m2 ,d1,8,15 DDP 80 mg/m2 ,d1 Repeat every 28 days IP(145n) 51 12.3 MO 4.5 mo 32.4 Paclitaxel 200mg/m2 Carboplatin AUC 6 Repeat every 21 days TC(145n) One Year OS(%) Median OS Median TTP RR (%) Drug doses and schedules Regimen
    • 43 39.5 1 年 0S ( % ) 44.5(P=0.338) 38.7 中位生存期(月) 17.6 16.4 TTP( 周 ) 18.2% 20.3% 总缓解率 6.1%(P=0.017) 1.4% 关节痛 24.3(P=0.0471) 16.6% 2/3 度神经病变 3.3% 0.9% 中性粒细胞胞减少性发热 17% 17% ¢ B 期 65% 60% 男性 65 65 中位年龄 221 223 病例数 紫杉醇三周方案 紫杉醇每周方案   晚期初治 NSCLC 中卡铂 + 紫杉醇每周或三周方案比较
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Myelosuppression, Thtombocytopenia, Anemia,Nausea or vomiting, Neurotoxicity, Nephrotoxicity ,Constipation, or diarrhea, Dyspnea,Asthenia,Rash,Cardiotoxicity N Engl J Med 346:92,2002 J Clin Oncol 18:122,2002 J Clin Oncol 21:3025,2003 8—9.5mo 4.2—5.7mo 22—30% Cisplatin 60---100 mg/m2 IV over 2 hours day 1 Gemcitabine 1,000 mg/m2 IV over 30 minutes days 1and 8 Repeat every 21 days for 6 cycles. Cisplatin + Gemcitabine Myelosuppression ,Anemia,Thrombocytopenia, infection ,Nausea or vomiting,Neurotoxicity , Nephrotoxicity,Asthenia,Hypersensitivity, Cardiotoxicity ,Diarrhea,Anorexia J Clin Oncol 21:3016,2003 N Engl J Med 346:92,2002 7.4—11.3 mo 3.7—5.5 mo 17-31% Docetaxel 75 mg/m2 IV over 1 hour Followed by Cisplatin 75 mg/m2 IV over 2 hours Repeat every 21 days for 6 cycles. Docetaxel + Cisplatin Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Neutropenia,Anemia,Thrombocytopenia,Nausea,or vomiting, Diarrhea,Hypomagnesemia,Melosuppression,Cardiotoxicity,Pulmonary, Constipation,Fatigue J Clin Oncol 21:3025,2003 J Natl Cancer Inst 95:362,2003 7.5—8 mo 4.25—4.75 mo 21—25% Gemcitabine 800-1200mg/m2 IV over 30 minutes days 1 and 8 Vinorelbine 25-30 mg/m2 IV over 10 minutes days 1 and 8 Repeat every 21 days Gemcitabine + Vinorelbine Myelosuppression,Thrombocytopenia,Anemia, Nausea or vomiting ,Alopecia, Bleeding , Liver function, test elevation, Neurotoxicity , infection Lung Cancer 41:321,2003 8 mo 4.75 mo 29.2% Carboplatin AUC 6 IV over 30—60minutes day 1 Gemcitabine 1,000-1,200mg/m2 IV over 30 minutes days 1 and 8 Repeat every 21days for 6cycles Carboplatin + Gemcitabine Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Key point : The carboplatin dose is determined on the basis of the Calvert formula: (glomerylar filtration rate + 25) *AUC. Myelosuppression, Anemia, Thrombocytopnia Infection ,Nausea or vomiting Asthenia ,Pulmonary ,pain , Diarrhea,Anorexia J Clin Oncol 21:3016,2003 9.4 MO 5 mo 24% Docetaxel 75 mg/m2 IV over 1 hour Followed by Carboplatin AUC 6 IV over 30—60 minutes Repeat every 21 days for 6 cycles Docetaxel + Carboplatin Neutropnia , Thrombocytopenia, Anemia,Nausea or Vomiting, Neurotoxicity (sensory and motor), Fatigue ,Alopecia, ,Dehydration,Diarrhea,Myalgia or arthralgia J Clin oncol 19:3210,2001 Ann Oncol 11:799,2000 8.6-11.4 MO 4-6.5 mo 25—32% Paclitaxel 175-225 mg/m2 IV over 3 hours Followed by Carboplatin AUC 6 IV over 30—60 minutes Repeat every 21 days for 6 cycles. Paclitaxel + Carboplatin Grade 3 and 4 Side Effects ; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug doses and schedules Regimen
    • Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Neutropenia,Thrombocytopenia,Anemia,Leukopenia,Nausea or vomiting , Astheniam, Fever , AST or ALT elevation ,infection N Engl J Med 340:265,1999 J Clin Oncol 10:282,1992 J Natl Cancer Inst 83:855,1991 8.6-9.9 mo 4.3 mo 61-78% Cisplatin 60-100 mg/m2 IV over 2 hours day 1 Etoposide 80 -120 mg/m2 IV over 4 hours days 1-3 Repeat every 21 days. Cisplatin + Etoposide Neutropenia,Leukopenia,Anemia,Thrombocytopenia,Liver function test elevations(1-2%),Hyponatremia,infection,Arterial oxygen pressure J Clin Oncol 17:3540,1999 8.6-10.8mo 4.3-6.4 mo 61-75% Carboplatin AUC 6 IV over 30-60minutes day 1 Etoposide 100mg/m2 IV over 4hours days1-3 Repeat every 21 days Date from phase 11 trial . Carboplatin + Etoposide Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
    • Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Neutropenia,Leukopenia,Anemia, Throbocytopenia,Diarrhea,Nausea or vomiting ,infection ,ALT elevation ,Fever ,Arterial oxygen pressure N Engl j Med 346:85,2002 12.8 mo 6.9 mo 84.4% Cisplatin 60 mg/m2 IV over 2 hours day 1 Irinotecan 60 mg/m2 IV over 90 minutes days 1 and 8 Repeat every 21 days Cisplatin + Irinotecan Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Frontline Therapy Neutropenia,Anemia,Thrombocytopenia,Nausea,or vomiting, Diarrhea,Hypomagnesemia,Melosuppression,Cardiotoxicity,Pulmonary, Constipation,Fatigue J Clin Oncol 21:3025,2003 J Natl Cancer Inst 95:362,2003 7.5—8 mo 4.25—4.75 mo 21—25% Gemcitabine 800-1200mg/m2 IV over 30 minutes days 1 and 8 Vinorelbine 25-30 mg/m2 IV over 10 minutes days 1 and 8 Repeat every 21 days Gemcitabine + Vinorelbine Myelosuppression,Thrombocytopenia,Anemia, Nausea or vomiting ,Alopecia, Bleeding , Liver function, test elevation, Neurotoxicity , infection Lung Cancer 41:321,2003 8 mo 4.75 mo 29.2% Carboplatin AUC 6 IV over 30—60minutes day 1 Gemcitabine 1,000-1,200mg/m2 IV over 30 minutes days 1 and 8 Repeat every 21days for 6cycles Carboplatin + Gemcitabine Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
      • 3.2 晚期 NSCLC 患者的靶向治疗
    • 化疗联合靶向药物作为晚期 NSCLC 的初始治疗——证据还不充分
      • 2004 年美国临床肿瘤学会( ASCO )年会有两项研究评价埃罗替尼( erlotinib , OSI-774 )、单克隆抗体西妥昔单抗( cetuximab,C225 )在 NSCLC 中的地位,未获得有利证据,提示仍然需要就这些药物对初治患者的作用进一步的研究。
      • 本次 ASCO 年会上评价靶向药物联合化疗初始治疗 NSCLC 的临床试验没有显示这种联合治疗比标准化疗更具生存优势。
    • 晚期 NSCLC 中化疗 ± 靶向药物的临床试验     埃罗替尼组 安慰剂组 TRIBUTE 试验 ( TC ± OSI-774) 1059 例 总缓解率( % ) 21.5 19.3   TTP (月) 5.1 4.9   中位生存期(月) 10.8 22 ( * 不吸烟者) 10.6 11 ( 不吸烟者)         TALENT 试验 (GP ± OSI-774) 1172 例 TTP (月) 5.6 6.0   OS (月) 9.9 10.1   1 年 OS ( % ) 41 42
      • 显然,由于缺乏明确的肿瘤靶点以及无法筛选靶向治疗有效的人群,仅凭经验将全身化疗联合新型靶向药物用于 NSCLC 患者的初始治疗很可能会导致失败,已有多项研究得出阴性结果。
      • 因此我们需要更深入理解这些生物靶向药物所针对的关键通路, Lynch 等新近提出的“突变激活”理论可能有助于确定从靶向治疗中获益的患者亚群( Neng1 J Med.2004;350:2129-2139 )。
      • 但是多种肿瘤如肺癌等都存在多基因、多通路的变化,针对单一靶点或突变的治疗也许并不充分。
      • Rosell 等报告了长春瑞滨 / 顺铂 ± 西妥昔单抗治疗 EGFR 表达阳性的初治 NSCLC 的Ⅱ期临床随机试验(摘要编号: 7012 )。
      • 该试验共 86 例患者入组, 92% 为Ⅳ期,随机分组:加用西妥昔单抗组与单用化疗组人数比 2:1 , KPS 评分 90 ,腺癌和鳞癌各占 42% 。
      • 结果:联合治疗组虚弱和乏力多见,感染及痤疮样皮疹的发生率也高于对照组,但胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别。
      • 两组比较总缓解率( 31.7%vs20% ),, TTP4.7 个月 vs4.2 个月,中位生存期 8.3 个月 vs7.0 个月,均无统计学意义。
      • 试验结果不支持进一步开展标准化疗 ± 西妥昔单抗的Ⅲ期临床研究。
      • 3.3 晚期 NSCLC 补救治疗
    • 3.3.1 补救治疗—— EGFR-TKIs 为患者带来希望
      • 虽然表皮生长因子受体( EGFR )抑制剂在晚期 NSCLC 的一线治疗中并未显示优势,但 2004 年 ASCO 年会上公布的一项重要Ⅲ期试验结果重新引起人们对这类药物的关注。
      • 埃罗替尼作为补救治疗的缓解率 12.3% ,中位生存期 8.4 个月, 1 年生存率 40% ( Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:310a. Abstract 1235 )。
      • Shepherd 等进行了一项随机性、Ⅲ期安慰剂对照试验,比较埃罗替尼 150mg/d 与最佳支持治疗作为晚期 NSCLC 二线或三线治疗的有效性。
      • 结果强调埃罗替尼作为晚期 NSCLC 的二线或三线治疗比最佳支持治疗具有明显的治疗优势,验证了 EGFR-TKIs 的临床应用价值。埃罗替尼和吉非替尼作用机制相似,因此还没有理由认为埃罗替尼优于吉非替尼。
    • 22% 31% 1 年生存率 4.7 ( P=0.001 ) 6.7 中位生存期(月) 1.8 ( P=0.001 ) 2.2 至疾病进展时间(月) <1% 8.9% 总缓解率 最佳支持治疗 埃罗替尼   NSCLC 补救治疗中埃罗替尼与最佳支持治疗的比较
    • 美国 21064 例 NSCLC 接受 Iressa 治疗的结果和经验
      • III / Ⅳ 期( Ⅳ 期为 72.7% )的化疗失败或不能耐受的
      • 9979 例女性, 11040 例男性,中位年龄 67 岁
      • 中位生存 5.3 个月, 1 年生存 29.9%
      • 2.3% 的严重不良反应, 0.3% 死亡。
      • 最好的结果是女性,东方人, III 期患者。
      • 治疗结果与二线化疗相似,副作用较化疗小。
      • Abstract 7060.ASCO.2004.
    • 3.3.2 EGFR-TKIs 的分子机制和临床预后指标
      • Janas 利用这两项大型研究的资料分析了 EGFR 表达情况人选为 NSCLC 预后指标的价值,发现生长方式和膜染色比例两者联合可作为预后指标,二者皆阳性的患者在治疗后生存期延长( P =0.0011 )。
      • Lynch 等人的回顾性分析显示,这些突变是聚集在 EGFR 酪氨酸激酶结构域中 ATP 结合位点附近的几个碱基缺失性突变或错义突变。提示正是这些突变导致的功能改变使 EGFR-TKIs 在 EGFR 表达阳性的患者中发挥抗癌活性。但这种突变无法解释疾病稳定者的临床获益。
      • Perez Soler 等揭示在大多数细胞系,埃罗替尼耐药与基线时 pERK-1/2 、 pAKT 和 pSTAT-3 表达增强有关,而且 EGFR 通路下游元件不依赖于 EGF 的激活被认为是常见的耐药机制。
      • EGFR-TKIs 在 NSCLC 的补救治疗中占有重要地位,有关其疗效的基因和分子水平的研究将有助于预测治疗获益者,从而提高这类药物的临床应用价值。
      • 3.3.3 确定二线和三线治疗的合适方案
      • 二线治疗( Second-Line Therapy ) :
      • 对一线治疗无效或进展的病人没有证据显示二线治疗能延长病人的生存期。对一线治疗有效并在一线治疗停止后有较长的 PFS 的病人或无研究性方案 PS 较好的病人二线治疗可能是合适的。
      ASCO 治疗 NSCLC 的 Guideline JCO Vol 15:2996; 1997
      • 二线治疗( Second-Line Therapy ) :
      • 对 PS 较好的局部晚期或晚期 NSCLC 病人经一线含铂类方案治疗后进展时推荐使用 Docetaxel 作为二线治疗 。
      • 对局部晚期或晚期 NSCLC 病人经一线含铂类方案和 Docetaxel 治疗后进展时推荐使用 Gefitinib(Iressa) 。
      ASCO 治疗 NSCLC 的 Guideline JCO Vol 22:330; 2004
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Salvage Therapy Leukopenia,Throbocytopenia,Fatigue,Nausea or vomiting ,Pulmonary,infection , Alopcia,Cutaneous Lung Cancer 29:67,2000 J Clin Oncol 17:2081,1999 4 mo Not available 6-19% Gemcitabine 1,000 mg/m2 IV over 30 minutes days 1 ,8,and15 Repeat every 28 days . Date from phase 11 trial. Gemcitabine* Neutropenia, Anemia , Nausea or vomiting, Asthenia, Diarrhea,Cardiotoxicity,Fluid retention, Neurotoxicity,(sensory and motor), Pulmonary,Stomatitis,infection J Clin Oncol 18:2059,2000 J Clin Oncol 18:2354,2000 5.7-7 mo 2.1-2.6 mo 6.7-7.1% Docetaxel 75 mg/m2 IV over 1 hour Repeat every 21 days Docetaxel Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Doses and Schedules Drug
    • Non-Small-Cell Lung Cancer—Salvage Therapy Leukopenia,Anemia,Thrombocytopenia, Neutropenia,Fever , Fatigue , Septic death Lung Cancer 29:91,2000 3.2 mo Not available 0—20% Vinorelbine 25-30mg/m2 IV over 10 minutes days 1,8,and 15 Repeat every 21-18 days Date from phase 11 trial Vinorelbine Leukopenia,Anemia,Myelosuppression , Diarrhdea, Nausea or vomiting ,Pulmonary toxicity J Clin Oncol 10:12,1992 10.5 mo 3.75 mo 31% Irinotecan 80-100 mg/m2 IV over 90 minutes days 1,8,and 15 Repeat every 21-18 days *Date from phase 11 trial in chemonaive patients Irinotecan Diarrhea,1% Rash,1% ALT elevation, 1% J clin Oncol 21:136,2003 JAMA 290:2149,2003 7-7.6 mo 2.7-7 mo 12-18.4% Gefitinib 250 mg PO daily continuously *Date from phase 11 trial Gefitinib Grade 3 and 4 Side Effects; Reference(s) Median OS Median TTP RR Drug Doses and Schedules Regimen
    • 3.3.4 PS 评分较差或老年患者 仍然能够耐受全身化疗,并从中获益
    • ECOG1599:Pacli/Cb vs GEM/DDP (PS=2) 随机Ⅱ 期临床研究 患 者 情况 N=103 PS=2 随机分组 健择 1g/m2,d1,8 顺铂 60mg/m2,d1 Q3wks 紫杉醇 200mg/m2,d1 卡铂 AUC=6 Q3wks
    • 25% 19% 1 年生存率
      • PCb :多西紫杉醇 / 卡铂; GC :吉西他滨 / 顺铂; OR :客观缓解;
      • SD :疾病稳定 —— Cancer2001:92:2639-47
      6.8 6.1 中位生存期(月) 3.7 3.5 无进展生存期(月) 51% 51% PR 或 SD 22% 13% 总缓解率 GC PCb   PS 2 分患者多西紫杉醇 / 卡铂与吉西他滨 / 顺铂方案的比较
    • BAC 的治疗评价
      • 细支气管肺泡癌( BAC )是腺癌的一种特殊病理亚型,临床生物学行为不同于其他组织类型的 NSCLC 。绝大多数 BAC 肿瘤局限于肺部,常以多中心、浸润性方式缓慢发展。 BAC 的发病年龄较低,好发于不吸烟者,女性多见。 BAC 对化疗不敏感,发病率逐年上升。
      • Ⅱ 期试验结果强烈提示 BAC 可能最适合使用非细胞毒性药物治疗。女性、不吸烟者和非鳞癌患者可能从 GEFR-TKIs 治疗中获益最大。
      • Franklin 等在 S0126 研究的相关报道中提出吉非替尼治疗的晚期 BAC 患者中, ErbB2 和 pMAPK 的低水平表达预示生存期的延长。研究数据提示对 ErbB1 和 ErbB2 的双重抑制可能产生更好的疗效。
      • 上述Ⅱ期试验结果强烈提示 BAC 可能最适合使用非细胞毒性药物治疗,未来有必要进一步评价西妥昔单抗( cetuximab, Erbitux ® )以及 EGFR-TKIs 联合抑制血管生成药物的治疗地位。此外,现有大量数据均显示女性、不吸烟者和非鳞癌患者可能从 EGFR-TKIs 治疗中获益最大。
      BAC 的治疗评价
    • 2004 年 ASCO 在 NSCLC 领域的研究结论
      • EGFR-TKIs 在 NSCLC 的补救治疗中占有重要地位。
      • 深入理解与靶向药物敏感性和耐药性相关的分子通路将推进靶向治疗向前不断发展。
      • 年龄大于 70 岁以及 PS 评分差的患者仍可以耐受全身治疗,并将从中获益。
      • BAC 具有独特的临床特征,对靶向治疗敏感,应将其从 NSCLC 患者中分离出来,单独对待。
    • 2004 中国西部肺癌论坛共识
      • 根据现有的肺癌术后辅助治疗高可信度证据,专家组推荐对完全切除术后的非小细胞肺癌给予含铂类的两药方案术后辅助化疗,但 IA 期、支气管肺泡癌、全肺切除、 PS≥ 2 、有手术合并症致术后恢复慢和不适于用含铂方案的病人除外。
      • 专家组建议辅助化疗不宜超过 4 周期。
      • 专家组建议完全切除术后的非小细胞肺癌不需要术后辅助放疗,但推荐对没有纵隔淋巴结清扫和淋巴结包膜外侵犯和多站 N2 转移或距支气管切缘小于 2 厘米的病人行术后辅助放疗。
    • Thank you