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mTOR inhibitor in cancer
 

mTOR inhibitor in cancer

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黃瑩瑀

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  • 血液腫瘤科實習報告 藥理學研究所 臨床藥學組 碩一 黃瑩瑀 指導醫師:趙大中 醫師 2012.04.16
  • Rapamycin 最早是 1975 年在復活島上泥土的樣本中發現,從 Streptomyces hygroscopicus 提取的巨環抗生素,嬌生公司還在發現處立一面紀念牌紀念 rapamycin 的發現。 Rapamycin 原先發展當作抗黴菌藥,因療效不佳又具有免疫抑制作用而發展成免疫抑制劑 第一個 Rapa 類藥物是 Sirolimus 在 1999 年美國 FDA 通過的 Rapamune® ,用來預防器官移植後排斥。
  • mTOR inhibitor 目前已發展出四種藥品分別為 Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus 另外有小分子的 mTOR kinase inhibitors 還在 phase I 研究中。 mTOR inhibitor 具有免疫抑制與抗細胞增生的作用,目前臨床運用在三個方面 1. 預防器官移植後排斥作用的免疫抑制劑 ( 目前核准用於心臟 / 腎臟移植 ) 2. 冠心病的塗藥支架 3. 抗腫瘤藥物 ( 目前核准用於 RCC/MCL)
  • 本類似種藥品結構大致相同,新藥都是在 Sirolimus 的第 42 個碳上做 modify (addition of an ester, ether, or phosphonate group) ,以增加溶解度,提高生體可用率 
  • Sirolimus 是口服劑型,用在預防器官移植排斥,半衰期長,生體可用率差 Everolimus 是口服劑型, Certican 0.5 mg/tab 用在預防心腎移植排斥, Afinitor 5 mg/tab 核准用於 RCC 與 SEGA ,每日最大劑量為 10 mg/day ,半衰期短,生體可用率較 Sirolimus 提高至 30% Temsirolimus 是針劑投予,用於 RCC, MLC ,最大劑量為 225 mg/m2/kg ,是 prodrug ,可被代謝成 Sirolimus ,原型藥 tamsirolimus 半衰期約 9-27 hr ,代謝為 Sirolimus 半衰期 46-78 hr ,所以半衰期可長達數天 Ridaforolimus 是正在申請適應症的新藥,用來治療 Metastatic soft tissue sarcoma or bone sarcoma ,半衰期與 Sirolimus 相似
  • 這類藥物有一些共通的藥理特性如 1. High blood-to-plasma ratio: 藥物與血球結合率高,血漿中較少 2. 半衰期長 3. 經 CYP450 代謝,臨床使用要注意藥物交互作用,例如 azoles 抗黴菌藥可能提高此類藥物濃度 4. 經腸道 P-glycoprotein 代謝,臨床使用要注意藥物交互作用 5. 水溶性差,脂溶性高,可通過 BBB ,對於 CNS 病灶也有效
  • 常見副作用 : 皮膚紅疹、虛弱、腹瀉、血小板減少、高血脂等 較少見副作用 : 腎毒性、周邊水腫、間質性肺炎、感染 間質性肺炎與感染可能與藥物種類、劑量、投藥方式 ( 每天或是 schedule 給藥 ) 有關,每天給藥的方式發生間質性肺炎、感染機率較高 ( 如表 ) 少見嚴重的伺機性感染 Pneumonitis : everolimus 比 sirolimus 多 , 從用藥後 24 天 ~1.5 年都有 , dry cough (n = 6), fever (n = 5), and dyspnea (n = 4). Imaging tests revealed lower lobe involvement, 停藥後會改善
  • 副作用比起一般癌症化療用藥是相對較輕微的 通常減藥或停藥後都可以緩解 若無法停藥時 ( 如器官移植當做免疫抑制劑需終生服用時 ) 可以對副作用投藥治療,例如 statin for hyperlipidemia ,口服降血糖藥來控制血糖
  • 目前這類發展中的藥物大致分為兩類 第一代的大分子 Rapalogs 第二代小分子的 mTOR kinase inhibitors ,都只在 phase1 的階段 接下來來看這兩類藥物的差別
  • mTOR 是細胞內隨處都有的一種 protein kinase ,會受到 growth factor 、營養、壓力與 energy 的影響而活化增加蛋白質合成,這也是腫瘤生長所必需,因此成為抗腫瘤藥物的 target 在某些 cell line 抑制 mTOR 會使細胞停止在細胞週期的 G1 phase 甚至細胞凋亡 在癌症治療中,重要的 signal pathway 是 PI3K/Akt signaling pathway 腫瘤生長時會使 PI3K/Akt signaling pathway 異常活化,也活化 mTOR activity  
  • 這個卡通圖表示了 mTOR signal pathway 1.Growth factor, stress, energy, nutrition 都對這個 pathway 有作用活化 mTOR( 圖最上面 ) 2. mTOR 被活化之後會經由不同的路徑而產生不同作用 , 例如經由 p70s6k 而促進 cell growth, 經由 ATG13 導致 Autophagy 細胞自體吞噬 , 經由 4EBP1 影響 Proliferation, 也對血管新生、 VEGF 有影響 ( 圖左下到右下 ) 3.Mtor 與不同的蛋白質結合會分別形成兩種 complex (mTORcomplex1, mTORcomplex2) 這兩種不同的 complex 分別產生不同的作用 , 而影響 cell growth autophagy angiogenesis 主要是 Mtorc1( 圖中間灰底處 ) 等等再詳細講兩種 complex 的作用
  • 簡單講一下 mTORinhibitor 在器官移植的應用 用在預防排斥主要是抑制了 T cell 的活化 Tcell 的活化主要經由三個 signal (signal 123 圖紅色處 ) 不同的抗排斥藥物分別作用在不同的點 而 mTORinhibitor 作用在 cell 內 T cell activation 下游處 , 在 cell cycle 之前的點 ( 也是 PI3K 的 PATHWAY), 使 Cell cycle 停止在 G1 phase 而達到抗排斥作用
  • 這類藥物在抗排斥藥物中的角色 目前有用在抗排斥的有兩種 (sirolimus everolimus) 在抗排斥藥物中 不是主流主要的藥物 而是放在輔助或是 alternative 的位置 因為他抗排斥的 potency 不如 CNI 類藥物 (Cyclosporin, tacrolimus) 但是他除了抗排斥還有其他的好處 例如可以抑制 BK virus 再活化 (polyoma 是移植後常見的問題 ,polyoma 也會增加移植後罹癌率 ) 其 antiproliferation 的作用可以降低移植後患者罹癌率 (cancer 是移植患者第二大死因 , 第一是 CV event) 另外 如果移植患者罹患輕度的 PTLD, Kaposi sarcoma , nonmelanotic skin malignancy, 用上這類藥物可以有幫助
  • 在腫瘤生長時 PI3K/Akt/mTOR signal pathway 扮演重要的角色 1 調控 cell proliferation, survival , 血管新生 2 在 lymphoma, endothelial cell, fibroblast, cancer cell 均扮演重要的角色 3 在 cancer 時會被 upregulation 異常活化 4mtor 在在 cancer 時會被 upregulation 異常活化 而目前的 mTORinhibitors 會跟 FKBP12 binding 成為 complex 與 Mtor 結合變成 mTORC1( 圖左下框 )
  • mTORC1 與 mTORC2 不同, mTORC1 是主要調節 cell proliferation, survival, angiogenesis 等的 kinase protein 目前第一代大分子的 Rapalogs 與 FKBP12 binding as Raptor 進一步形成 mTORC1 ,所以能達到抑制 cell proliferation 等作用 mTORC1 除了受到 Rapalogs 藥物阻斷之外也會受到 hypoxia, low amino acid level and FKBP8 等因素的抑制 研究發現當我們使用 Rapalogs 阻斷 mTORC1 之後,會使得 mTORC2 變得比較敏感而增加了 mTORC2 合成 下一張來說 mTORC2 有何作用 ?
  • mTORC2 是扮演活化 Akt signal pathway 的角色, mTORC2 在 S473 的磷酸化 (phosphorylation) 作用而活化 Akt signal pathway ,這會抵消掉藥物 Rapalogs 抑制 cell proliferation 的作用,因此 mTORC2 被認為是導致 Rapalogs 產生 resistance 的原因之一 因此才要發展小分子第二代的 mTOR kinase inhibitor ,目標是同時阻斷 mTORC1 與 mTORC2 兩個 complex ,達到完全的阻斷 mTOR pathway
  • mTOR 下游產生的 S6K1 對於 insulin receptor 有負回饋抑制的作用,當 insulin receptor 被活化會促進 PI3K/Akt/mTOR signal pathway ,所以 S6K1 可以抑制 insulin receptor 被活化。 但是當 mTOR 被 Rapalogs 阻斷之後,減少了 S6K1 ,這 S6K1 對於 insulin receptor 有負回饋作用也就消失了 另外也有研究發現 Rapalogs 可能會又發其他 pathway 例如 MAPK 導致 PI3K/Akt/mTOR signal pathway 活化 以上兩點也對 Rapalogs 抗腫瘤的療效有負面的作用,使 Rapalogs 抗腫瘤的療效可能不如原先預期的好
  • PI3K/Akt/mTOR signal pathway 在哪些癌症有角色呢 ? 如表所示 某些腫瘤會因為基因的 mutation 使 PI3K/Akt/mTOR signal pathway 上的某些 protein 產生變異 例如 : pancrease cancer, gastric cancer, colon cancer 可能都使 K-Ras activation 所以表列的這些 cancer 都可能是 mTOR inhibitors 可能有效的 target!!!
  • 目前 mTOR inhibitor 發展的比較成熟的是 RCC Temsirolimus 用在第一線、第二線 RCC 治療都有不錯的效果, Everolimus 用在第一二三線的 RCC 治療效果也不錯,跟安慰劑相比,可以把 progression free survival 1.9 個月延長到 4 個月
  • 其他癌症的應用目前都在研究中, 本表整理的都是單用 Rapalog 在不同癌症的療效 整體來看以 lymphoma, 未經治療的 endometrial carcinoma 效果最好 Soft-sarcoma 的 response rate 低 , 但 stable disease, time to progression, survival 其它如肺癌、胰臟癌、 melanoma 、 glioma 、 leukemia 對於 rapalogs 單用都只有 minimal activity, 所以要再研究合併治療或是 sensitivity or resistance marker
  • 總結 mTORinhibitor 在 cancer 治療上有幾項 limitation Phosphorylation effects( 如 p21 張 slide) mTORC2 在某些 cancer cell line 特別敏感, 活化 Akt signal pathway ,導致 mTORinhibitor 療效不佳 2. Concentration-dependent effects 在某些 cancer 如 lung, colon, prostate and breast cancer 中, mTORinhibitor 在高濃度下也對會 mTORC2 有抑制作用 ,在 micromolar concentration 才有效,但我們知道 一般藥物進入體內的濃度都只有在 nanomolar concentration 的 level ,所以正常用藥無法對 mTORC2 有抑制作用 3. Phosphatidic acid Phosphatidic acid 會跟 mTOR inhibitor 競爭 mTOR 這個 receptor ,如果 Phosphatidic acid 濃度高 , mTOR inhibitor 療效就不好,所以 Phosphatidic acid 的量會影響 mTOR inhibitor 的效果
  • mTOR inhibitors 未來發展的方向 1. 找出最適當的給藥方式,包括投藥途徑、給藥 schedule 、最有效的劑量等,以達到最好的腫瘤治療效果 2. 希望可以找出藥物有效或 resistance 的 marker ,才能知道藥物的效果如何 3. 因為 mTOR inhibitors 還是有許多 limitation ,所以希望發展 Combination of targeted agents ,分別從不同的作用點投藥,以求達到更完整的腫瘤抑制效果 4. 希望發展出更有效的 mTOR inhibitors ,例如第二代小分子的 mTOR kinase inhibitors 可以同時阻斷 mTORC1 與 mTORC2
  • 結論 : 1. mTOR 於 cell proliferation 中扮演著關鍵性的角色 2. 尤其在某些 CANCER CELL LINE 中 mTORinhibitor 能有效抑制 cell proliferation and angiogenesis 3. Temsirolimus 及 everolimus 都已被核准用於單獨使用治療 advanced RCC
  • 結論 : 4. Temsirolimus 有被核准用於治療 MCL ,能有效提升 PFS 5. 還需要 找出藥物有效或 resistance 的 marker ,才能知道藥物的效果如何 6. mTOR inhibitors Combination of targeted agents ,可協同作用達到更完整的腫瘤抑制效果,也有研究發現 mTOR inhibitors 可以 OVERCOME 一些標靶藥物的抗藥性 ( 例如 : bevacizumab 、 lipo-doxorubicin 的抗藥性機轉之一就是 PI3K/Akt/mTOR signal pathway 的活化,這時候 mTOR inhibitors 就能 OVERCOME 抗藥性 )

mTOR inhibitor in cancer mTOR inhibitor in cancer Presentation Transcript

  • mTOR Signaling and Drug Development in Cancer
  •  Nature Reviews Clinical Oncology 2010;7:209–19 2010 IF:10.787 Review article
  • Outline Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • Background-1 Rapamycin – Triene macrolide antibiotic from S. hygroscopicus in a soil sample from Easter Island (Rapa Nui) in 1975 – Originally developed as antifungal agent – Sirolimus (Rapamune®) approved by FDA in 1999 as immunosuppressant used to prevent rejection in organ transplant
  • Background-2 mTOR inhibitors – Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus – mTOR kinase inhibitors Immunosuppressive and antiproliferative properties Clinical use− Immunosuppressant ∗ Prevent kidney/heart rejection− Coronary stent coating ∗ Cypher®, Xience®− Anticancer agent ∗ Renal-cell carcinoma (RCC), ∗ Mantle-cell lymphoma (MCL)
  • Rapalogs-1 Sirolimus Everolimus Temsirolimus Ridaforolimus (Deforolimus)FormulaC-42 - O-(2- Dihydroxymethyl Dimethylphosphisubstitution hydroxyethyl) propionate nateMolecular 913.5 957.6 1029.6 989.6weight  Increase solubility  Increase bioavailability
  • Rapalogs-2 Sirolimus Everolimus Temsirolimus Ridaforolimus (Deforolimus)Brand Name Rapamune® Certican®, Torisel® Taltorvic® Afinitor®Formulation Oral Oral Intravenous Intravenous, OralIndication Prevent renal RCC, SEGA, RCC, MLC Metastatic soft rejection Prevent tissue sarcoma or renal/heart bone sarcoma rejectionMax dose Not report 10 mg/day 225 mg/m2/wk 18.75 mg/day x5d→100 mg/wk x2wkHalf-life(t1/2) 46-78 hr 26-30 hr 9-27 hr 35-70 hrBioavailability Solution:18% ~30% - 16% Tablet:14% SEGA: subependymal giant cell astrocytoma
  • Pharmacologic properties High blood-to-plasma ratio Long plasma half-life CYP450 metabolite – Drug-drug interaction P-glycoprotein modulated oral absorption – Drug-drug interaction Easily pass BBB – Effective in CNS
  • Adverse Effects-1 Common AE: skin reactions, stomatitis, fatigue, diarrhea, thrombocytopenia, hyperlipidemia and hyperglycemia Less common AE: renal toxicity, peripheral edema, interstitial pneumonitis and infections Pneumonitis and infections are drug, dose, schedule related – Daily > weekly Rare severe opportunistic infections
  • Management of Adverse Effects Generally mild to moderate severity Reversible with DC or dose reduction Specific treatment for hyperlipidemia and hyperglycemia
  • mTOR inhibitors in clinical development
  •  Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • mTOR Protein kinase ubiquitous within cell mTOR activation related to growth, nutrient, stress and energy signals leads to an increase protein synthesis mTOR inhibit induce G1 cell cycle arrest and apoptosis in some cell line PI3K/Akt signaling pathway Upregulated by neoplasm
  • http://www.cellsignal.com/reference/pathway/mTor.html
  •  Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • mTOR inhibitors and transplant Three signal of T-cell activation N Eng J Med, 2004;351:3715
  • Rapalogs in solid organ transplant • Sirolimus(Rapamune) 2 mg qd Everolimus(Certican) 0.75-1.5 mg q12h • Adjuvent/alternative in combination • Inhibit BK virus reactivation • Reduce malignancy risk after transplant • Regress mild PTLD, Kaposi sarcoma and nonmelanotic skin malignancyPTLD: Post-transplant Lymphoproliferative Disorders
  •  Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • PI3K/Akt/mTOR signaling pathway
  • mTORC1 Downstream signaling effectors and transcription factors Influence cell proliferation, survival, angiogenesis, etc. Rapalogs associate with FKBP12 complex block mTORC1 Rapalog-mediated mTORC1 inhibiton lead to ↑mTORC2 activate Akt Negative regulate by hypoxia, low amino acid level and FKBP8
  • mTORC2 Phosphorylate Akt at Ser473 and activate Akt Rapalog-mediated mTORC1 inhibiton lead to ↑mTORC2 activate Akt Potential resistance mechanism of rapalog mTOR kinase inhibitor both inhibit mTORC1 and mTORC2
  • mTOR pathway feedback loops S6K1 negative feedback insulin receptor Rapalogs may induce other pathway such as mitogen-activated protein kinase (MAPK) Limit antitumor effect of rapalogs
  •  Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • Dysregulation of PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer Nat. Rev. Drug Develop. 2006;5:671-88
  • Clinical Trials of mTOR inhibitors in RCC
  • Phase II Trials with Rapalogs
  • Limitation of mTOR inhibitors Phosphorylation effects – mTORC2 formation sensitive in some cancer cell line – Poor correlation with antiproliferation was reported Concentration-dependent effects – Some cell line such as lung, colon, prostate and breast – mTORC1 suppressed in low nanomolar concentration – mTORC2 suppressed in low micromolar concentration Phosphatidic acid – Competitive mTOR – Determinant rapalogs sensitivity
  • mTOR inhibitors for cancer in future 1. Optimal drug administration 2. Markers of sensitivity and resistance 3. Combination of targeted agents 4. Development of more-effective mTOR inhibitors − mTOR kinase inhibitors
  •  Introduction to mTOR inhibitors mTOR signaling pathway mTOR inhibitors and transplant mTOR inhibitors and cancer Current development of mTOR inhibitors Conclusion
  • Conclusion-1 mTOR is a central regulator of cell proliferation In some tumor types, such as RCC and certain lymphomas, mTOR as key role in tumor cell proliferation and angiogenesis Temsirolimus and everolimus are approved as monotherapy in advanced RCC
  • Conclusion-2 Temsirolimus also approved in MCL with notable improvement in PFS Biomarkers to identify tumor types that are sensitive to mTOR inhibition Combination target therapy augment anti-tumor activity and overcoming resistance PFS: progression-free survival
  • Recommendations• In vivo concentration of endoxifen needed to maximally inhibit breast cancer proliferation is unknown• Potent CYP2D6 inhibitors be avoided in women receiving tamoxifen (Strong)• When the use of a drug known to potently inhibit CYP2D6 is necessary, considerationThank you for should be given to treat with the inhibitor for the shortest period of time possible. (Weak)your attention !!