Your SlideShare is downloading. ×
0
Les récepteurs post-synaptiques :   pharmacologie agonistes et antagonistes                                           réce...
Les récepteurs monoaminergiques : DA - NA et 5-HT               Multiplicité des récepteurs        dopamine               ...
Les récepteurs pré synaptiques 5-HT, DA et NA :      Localisation : somatodendritique et axonale                    D2    ...
Récepteurs et 2nd messagers                                            dépolarisation  NTS - R                        répo...
Récepteurs métabotropiques    Famille récepteurs 7 domaines transmembranaires – couplés protéines G                       ...
Récepteurs métabotropiques                               protéines G cycle fonctionnel                                    ...
Récepteurs ionotropiques• Complexe macromoléculaire                                                              sites    ...
Récepteurs ionotropiques                                                                    NtsN        N      C    N     ...
Structure du récepteur NMDAComplexe tétramèrique hétéromère NR1 – NR2    Ca2+ / Na+                         1             ...
Récepteur NMDA : sites de régulations / pharmacologieagonistes              glutamate                       NMDA          ...
Les récepteurs GABA-A :                     structure - pharmacologie• GABA-A : activation → ouverture canal anionique → h...
Transmission synaptique             rapide (msec)                 Récepteurs                                              ...
Etude des récepteurs• approches électrophysiologiques• approches comportementales (injection systémiques/locales)• approch...
La liaison ligand - récepteurs• L* (3H, 14C, 125I) + tissue → totale                                 - Incubation         ...
La liaison spécifique ligand – récepteur : quantification                                            Bmax et Kd           ...
La liaison ligand – récepteur : transformation de scatchard                 Courbe de saturation                          ...
La liaison ligand – récepteur : courbes de compétition   Capacité d’un composé à déplacer la liaison d’un Ligand * sur 1 s...
agonistes – antagonistes des récepteurs• agoniste   substance capable de reconnaître et de se fixé à un récepteur, de le s...
agonistes – antagonistes des récepteurs• antagoniste substance capable de reconnaître et de se fixé à un récepteur, ⇒ pas ...
Antagonisme compétitif et non compétitif          antagonisme compétitif                   antagonisme non compétitifrépon...
Le récepteur NMDAagonistes         glutamate                  NMDAantagonistes      D-APV                                 ...
Interaction ligand –récepteur : efficacité et puissance• activité intrinsèque : capacité à → réponse quantifiable après fi...
• agoniste :                  ↑ affinité        ↑ activité intrinsèque = 1                                puissance       ...
• agoniste :             ↑ affinité           ↑ activité intrinsèque = 1                          puissance               ...
Agonistes partiels : effet agoniste - antagonisteréponse            Agoniste seul 1                                       ...
Agonistes partiels : effet agoniste - antagoniste                                                     off                 ...
Spectre d’action des agonistes                                     antagoniste                 agoniste                   ...
Agonistes inverses: pharmacologie                 agoniste                          agoniste inverse                      ...
Les récepteurs GABA-A                                                                 GABA                                ...
Spectre d’action des agonistes : effet sur le canal ionique                           antagoniste                         ...
Autoradiographie quantitative
Les récepteurs 5-HT1A            Autoradiograms of the specific labeling of rat brain            5-HT1A receptors by [3H]8...
Régulation des récepteurs pré et post-synaptiques:             hypo et hyper-sensibilité      ↓ Recepteurs post-synaptique...
5-HT   RSERT  (-)        Fluoxètine
Table 1. Effects of chronic fluoxetine treatment on the specific binding of [3H]WAY100635 in the dorsal raphe nucleus, the...
Fluoxetine en chronique (8 mg/kg ip x 21 j) :désensibilisation récepteurs 5-HT1A du RD mais pas dans l’hippocampe• pas ∆ r...
agoniste partiel / agoniste full / antagoniste
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

agoniste partiel / agoniste full / antagoniste

4,028

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
4,028
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
55
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "agoniste partiel / agoniste full / antagoniste"

  1. 1. Les récepteurs post-synaptiques : pharmacologie agonistes et antagonistes récepteur post synaptique recapture Nts libération autorécepteurprèsynaptique post synaptique transmission
  2. 2. Les récepteurs monoaminergiques : DA - NA et 5-HT Multiplicité des récepteurs dopamine Noradrénaline sérotonine 5-HT 1B 5-HT 7 5-HT 6 5-HT 5 5-HT 4 5-HT 3 5-HT 2A/2C 5-HT 1A/ 1B/ 1D/ 1E
  3. 3. Les récepteurs pré synaptiques 5-HT, DA et NA : Localisation : somatodendritique et axonale D2 α2D2 α2 DA NA 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT
  4. 4. Récepteurs et 2nd messagers dépolarisation NTS - R réponse hyperpolarisation• sites saturables ( # limité)• interaction spécifique (stéréospécifique) ⇒ 1 Nts• liaison réversible → action limitée dans le temps• molécule protéique incluse dans la membrane cell récepteurs métabotropiques et ionotropiques
  5. 5. Récepteurs métabotropiques Famille récepteurs 7 domaines transmembranaires – couplés protéines G Nts NH2 Longue chaîne (1 er messager) N-terminal extracellulaire récepteur TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 COOH intracellulaire Spécificité couplage protéines G Protéines G Protéines G famille effecteur- identifiées par Gilman et coll sous unité α (2nd messager)- couplées nucléotide guanine (GTP – GDP) G αS ↑ AMPc- hétéro trimètre (sous unités α – β- γ )- 3 familles principales (en fonction de α) G α i/0 ↓ AMPc G α q /11 ↑ IP3/DAG
  6. 6. Récepteurs métabotropiques protéines G cycle fonctionnel Nts retour à l’état basal - réassociation α + β / γ Fixation Nts – R : - dissociation Nts-R - association α - R - ↓ affinité GDP - ↑ GTP α β γ - liaison GTP- α GDP α α β γ β γGTP → GDP GTP GTPase GDP GTPase Liaison GTP : (activité intrinsèque α) : - dissociation α – β / γ α β γ - dégradation GTP → GDP - sous unités actives GTP ⇒ ….. canaux ioniques , adénylate cyclase phospholipase C, autres protéines
  7. 7. Récepteurs ionotropiques• Complexe macromoléculaire sites - Tétramèrique (NMDA) glutamate N - Pentamérique (GABA) région flip flop TM1 TM2 TM3• Sous unités: C N- 3 domaines transmembranaires ( Glutamate) C TM1 TM2 TM3 TM4- 4 domaines transmembranaires (GABA / glycine)• Hétérogénéité importante = sous unité 4TM
  8. 8. Récepteurs ionotropiques NtsN N C N C N C N C C TM1 TM3 TM2 TM4 TM1 TM3 TM2 TM4 TM1 TM3 TM2 TM4 TM1 TM3 TM2 TM4 TM1 TM3 TM2 TM4 barrière canal ionique 5 sous unités à 4 TM canal = Complexe macromoléculaire pentamèrique
  9. 9. Structure du récepteur NMDAComplexe tétramèrique hétéromère NR1 – NR2 Ca2+ / Na+ 1 1 2A 1 2A NR 1 > 9 splice variants NH2 1 2B NH2 2B NR 2A 2B 2B 1 NR 2B NR 2C NR 2D K+ COOH • canal cationique • sites agonistes / antagonistes • sites régulation allostérique
  10. 10. Récepteur NMDA : sites de régulations / pharmacologieagonistes glutamate NMDA glycine co-agonisteantagonistes D-APV Ca2+compétitifsmodulateur polyamines Zn2+ modulateur↑ Activation R, ↓ [forte] NR1 NR2 (blocage canal) Mg2+ magnésium Blocage H+ voltage - dépendent ↓ ν ouverture canal PCP (supprimée à pH=6) K+ antagonistes non compétitifs MK-801 ketamine mémantine
  11. 11. Les récepteurs GABA-A : structure - pharmacologie• GABA-A : activation → ouverture canal anionique → hyperpolarisation → inhibition • complexe macromoléculaire pentamérique • sous unités: 4 domaines transmembranaires (α - β - γ - δ - ρ - ε -π) • Récepteur plus commun SNC : 2 α1 - 2 β2 - 1 γ 2 • canal anionique Cl- • sites agonistes / antagonistes compétitifs • sites régulation allostérique GABA Cl- site benzodiazépine site barbiturique β site neurostéroïdes site picrotoxine
  12. 12. Transmission synaptique rapide (msec) Récepteurs lente (sec) ionotropiques (canaux) métabotropiques (protéine G) • complexe macromoléculaire • 7 domaines transmembranaires • 3 – 5 sous unités Nts canal ionique ion ion Nts récepteur intracellulaire G Pintracellulaire barrière canal ionique 2nd messager cAMP, cGMP, DAG ∆ directe perméabilité ionique protéines kinases Récepteurs: et phosphatases nicotinique (ACh) Glutamate (NMDA- AMPA-Kainate) Effets intracellulaires GABA-A phosphorylation protéines 5-HT3 ∆ Transcription génique
  13. 13. Etude des récepteurs• approches électrophysiologiques• approches comportementales (injection systémiques/locales)• approches biochimiques - métabolisme Nts - mesure 2nd messager ( taux AMPc, …) in vitro - étude de liaison (binding) in vivo agonistes / antagonistes homogénats synaptosomes → récepteurs prèsynaptiques coupes (autoradiographie)
  14. 14. La liaison ligand - récepteurs• L* (3H, 14C, 125I) + tissue → totale - Incubation – filtration• L* + tissue + ligand froid → non spécifique – mesure radioactivité non spécifique = fraction de la liaison non saturable• totale – non spécifique = spécifique Courbe de saturation Liaison: B (fmol/ mg tissue) total • fonction de la [L*] • spécifique / stéréoselective spécifique • saturable (# R limité ) non spécifique • steady state (équilibre , t° , temps) [L*] nM
  15. 15. La liaison spécifique ligand – récepteur : quantification Bmax et Kd Bmax BmaxB (fmol/ mg) B (fmol/ mg) (50 %) Kd Kd 0 0 [L*] nM log [L*] nMBmax Liaison maximale = # sites maximal x 1 ligand donnéKd constante de dissociation d’1 ligand x 1 site donné définie x la [ligand] qui occupe 50% des sites de liaison spécifique ⇒ affinité du site x le ligand ↑ valeurs = ↓ affinité K1 R + L* [R + L*] Kd = K2 / K1 K2
  16. 16. La liaison ligand – récepteur : transformation de scatchard Courbe de saturation Scatchard B (fmol/ mg) B/F total • pente = - 1 / Kd spécifique •Bmax • • Bmax non spécifique(50 %) • • Kd [L*] nM B (fmol/ mg) B = Bound = spécifique F = Free = total - bound (spécifique)
  17. 17. La liaison ligand – récepteur : courbes de compétition Capacité d’un composé à déplacer la liaison d’un Ligand * sur 1 site donné L*(% spéc) 100 100 % spécific binding A B C 50 50 Ki 0 0 - 11 -9 -7 -5 -3 log [composé] log [drug] affinité: A > B > C Ki concentration du composé (ligand froid) qui déplace 50% (IC50) de la liaison spécifique du Ligand* sur 1 site donné ⇒ affinité du composé x le site marqué (x le ligand H*)
  18. 18. agonistes – antagonistes des récepteurs• agoniste substance capable de reconnaître et de se fixé à un récepteur, de le stimuler ⇒ réponse physiologique, en mimant toute ou partie de l’action du neurotransmetteur endogène spécifiques du R agonisteCondition basale Liaison AGO-R ouverture canal
  19. 19. agonistes – antagonistes des récepteurs• antagoniste substance capable de reconnaître et de se fixé à un récepteur, ⇒ pas réponse physiologique; il réduit la réponse des agonistes et du neurotransmetteur endogène spécifiques du R antagoniste agoniste repos ANTAG : ANTAG : pas effet AGO : bloque effet AGO (pas ∆ taille canal) ouverture canal ⇒ repos
  20. 20. Antagonisme compétitif et non compétitif antagonisme compétitif antagonisme non compétitifréponse réponse AGO seul AGO +ANTAG AGO seul 1 1 AGO +ANTAG0.5 0.5 0.4 0.2 0 0 Log [agoniste] Log [agoniste] agoniste et antagonistes : antagoniste non compétitif : - fixation même site → compétition - fixation sur site ≠ de l’agoniste - pas de compétition Effet allostérique
  21. 21. Le récepteur NMDAagonistes glutamate NMDAantagonistes D-APV Ca2+compétitifs NR1 NR2antagonistesnon compétitifs Mg2+ PCP K+ PCP MK-801 mémantine
  22. 22. Interaction ligand –récepteur : efficacité et puissance• activité intrinsèque : capacité à → réponse quantifiable après fixation - efficacité• affinité (x un récepteur donné) : aptitude à se fixer sur le récepteur - puissance Concentration Molaire ⇒ 50 % de l’effet Max (DE50) = -log [DE50] réponse réponse A X Y Z 1 1 B 0.5 C 0.5 0.4 0.2 0 0 Log [composé] Log [composé] act. Intrinsèque: A > B > C act. intrinsèque: X = Y = Z affinité : A = B = C affinité: X > Y > Z
  23. 23. • agoniste : ↑ affinité ↑ activité intrinsèque = 1 puissance efficacité• antagoniste : ↑ affinité activité intrinsèque = 0• agoniste partiel : ↑ affinité faible activité intrinsèque 0 - 1 agoniste agoniste partiel ouverture totale repos ouverture partielle
  24. 24. • agoniste : ↑ affinité ↑ activité intrinsèque = 1 puissance efficacité• antagoniste : ↑ affinité activité intrinsèque = 0• agoniste partiel : ↑ affinité faible activité intrinsèque 0 - 1 réponse agoniste full 1 efficacité < agoniste puissance (Kd) > agoniste 0.5 cas intéressant : agoniste partiel compétition avec : Kd Kd - agoniste - neurotransmetteur endogène 0 Log [composé] Effet agoniste - antagoniste
  25. 25. Agonistes partiels : effet agoniste - antagonisteréponse Agoniste seul 1 Effet agoniste - antagoniste AGO + A P [forte] - puissance (Kd) de l’agoniste partiel0.5 - présence agoniste / NTS endogène agoniste AGO + A P [faible] agoniste partiel 0 Log [agoniste] R R R
  26. 26. Agonistes partiels : effet agoniste - antagoniste off on synapse – ligand/récepteur ⇒ rhéostat pas Agoniste - AP agoniste partiel agoniste + AP + APeffet agoniste effet antagoniste - agoniste partiel : possède son propre « potentiel lumière » (act. intrinsèque) - effet agoniste/ antagoniste: dépend de la présence de l’agoniste
  27. 27. Spectre d’action des agonistes antagoniste agoniste agoniste inverse partiel partiel agonisteagoniste inverse % réponse agonistes inverses agoniste full 100• 1ère identification: 50 récepteur GABA-A et β-carbolines 0 -Log [composé], M -50• effet opposé aux agonistes -100 agoniste inverse
  28. 28. Agonistes inverses: pharmacologie agoniste agoniste inverse repos ouverture fermeture canal canal ANTAGONISTE retour état repos• effet opposé aux agonistes activité basale du Récepteur : activité constitutive• effet bloqué x antagonistes (= agonistes)
  29. 29. Les récepteurs GABA-A GABA Cl- site benzodiazépine site barbiturique β site neurostéroïdes site picrotoxine affinité R x GABA anxiolytiqueagonistes Diazepam anticonvulsivant ν ouverture canal Cl- effetsagonistes β-carboline ν ouverture canal Cl- anxiogèneinverses convulsivant efficacité liaison GABAantagonistes Flumazenil • blocage site benzo (pas ∆ fonction canal)compétitifs • (-) effets agonistes / agonistes inverses
  30. 30. Spectre d’action des agonistes : effet sur le canal ionique antagoniste agoniste inverse agoniste partiel partiel agoniste agoniste inverse
  31. 31. Autoradiographie quantitative
  32. 32. Les récepteurs 5-HT1A Autoradiograms of the specific labeling of rat brain 5-HT1A receptors by [3H]8-OH-DPAT and [3H]WAY 100635. Both radioligands bind to the same areas. Cer.cx (IV): layer IV of the cerebral cortex; lat. sept.: lateral septum; diag. band: diagonal band of Broca; hippo. CA1: CA1 area of Ammons horn in the hippocampus; gyrus d.: gyrus dentatus; subst. nigra: substantia nigra; amygd.: amygdala; sup. coll.: superior colliculi; dorsal r.n.: dorsal raphe nucleus; ent. cx: entorhinal cortex; med. r.n.: median raphe nucleus.
  33. 33. Régulation des récepteurs pré et post-synaptiques: hypo et hyper-sensibilité ↓ Recepteurs post-synaptiques ↑ Recepteurs post-synaptiques
  34. 34. 5-HT RSERT (-) Fluoxètine
  35. 35. Table 1. Effects of chronic fluoxetine treatment on the specific binding of [3H]WAY100635 in the dorsal raphe nucleus, the cerebral cortex and the hippocampusa Fluoxetine x n: pas ∆ Bmax récepteurs 5-HT1A
  36. 36. Fluoxetine en chronique (8 mg/kg ip x 21 j) :désensibilisation récepteurs 5-HT1A du RD mais pas dans l’hippocampe• pas ∆ réponses 5-HT1A dépendantes dans l’hippocampe (CA1 cellules pyramidales)• ↓ Effet inhibiteur 8-OH-PAT dans le RD ∆ adaptatives région dépendantes de la transmission 5-HT en absence ∆ Bmax
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×