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1.
MONOGRAPHIE Pr ZYBANŸ Chlorhydrate de bupropion Comprimés
à libération prolongée de 150 mg Aide antitabagique Valeant Canada S.E.C. 4787 rue Lévy Montréal (Québec) H4R 2P9 Date de révision : le 12 décembre 2012 No de contrÎle : 158589 © GlaxoSmithKline Inc. Tous droits réservés. Ÿ GlaxoSmithKline Group of Companies, et utilisée sous licence par Valeant Canada S.E.C.
2.
2 MONOGRAPHIE Pr ZYBANŸ Chlorhydrate de bupropion Comprimés
Ă libĂ©ration prolongĂ©e de 150 mg Aide antitabagique ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Le mĂ©canisme par lequel ZYBANÂź (chlorhydrate de bupropion) accroĂźt lâaptitude des patients Ă sâabstenir de fumer est inconnu. Cependant, on prĂ©sume que cette action sâeffectue par lâintermĂ©diaire de mĂ©canismes noradrĂ©nergiques et/ou dopaminergiques. ZYBAN est un bloqueur faible de la recapture neuronale de la noradrĂ©naline, de la sĂ©rotonine et de la dopamine et nâinhibe pas la monoamine-oxydase. ZYBAN nâest pas chimiquement apparentĂ© Ă la nicotine ni Ă aucun autre agent actuellement utilisĂ© dans le traitement de la dĂ©pendance Ă la nicotine. Le bupropion, initialement conçu comme un antidĂ©presseur de la classe des aminocĂ©tones, nâest pas chimiquement apparentĂ© aux antidĂ©presseurs tricycliques ou tĂ©tracycliques, aux inhibiteurs sĂ©lectifs de la recapture de la sĂ©rotonine, ni Ă dâautres antidĂ©presseurs connus. Sa structure ressemble de trĂšs prĂšs Ă celle du diĂ©thylpropion; il est apparentĂ© aux phĂ©nylĂ©thylamines. AprĂšs administration orale de comprimĂ©s ZYBAN Ă des volontaires sains, les pics plasmatiques de bupropion sont atteints dans les 3 heures. La prise dâaliments augmente la concentration plasmatique maximale (Cmax) et lâaire sous la courbe (ASC) du bupropion de 11 % et de 17 %, respectivement. Cela indique que les aliments nâont pas dâeffet significatif du point de vue clinique. Les Ă©preuves in vitro indiquent que le bupropion est liĂ© dans une proportion de 84 % Ă lâalbumine humaine lorsque les concentrations plasmatiques atteignent 200 ïg/mL.
3.
3 La demi-vie dâĂ©limination
moyenne (ï± Ă©cart type) du bupropion aprĂšs administration Ă long terme est de 21 (ï± 9) heures et les concentrations plasmatiques Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre sont atteintes en 5 jours (voir PHARMACOLOGIE, PharmacocinĂ©tique humaine). Trois mĂ©tabolites actifs ont Ă©tĂ© identifiĂ©s. Le bupropion et ses mĂ©tabolites prĂ©sentent une cinĂ©tique linĂ©aire aprĂšs administration Ă long terme de 150 Ă 300 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de ces mĂ©tabolites dĂ©passent celles de la molĂ©cule mĂšre et peuvent revĂȘtir une importance clinique; (voir PHARMACOLOGIE, PharmacocinĂ©tique humaine). La nicotine par voie transdermique (NVT) utilisĂ©e lors dâessais cliniques ne semble pas avoir dâeffets sur les propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques de ZYBAN. La pharmacocinĂ©tique du bupropion et de ses principaux mĂ©tabolites semble similaire chez les fumeurs et les non-fumeurs. ESSAIS CLINIQUES LâefficacitĂ© de ZYBAN comme aide antitabagique a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ©e dans deux essais Ă double insu contrĂŽlĂ©s par placebo chez des fumeurs chroniques non dĂ©primĂ©s (n = 1 508, ïł 15 cigarettes par jour). LâefficacitĂ© de lâadministration prolongĂ©e (jusquâĂ un an) de ZYBAN pour prĂ©venir les rechutes de tabagisme a Ă©tĂ© Ă©valuĂ©e au cours dâune troisiĂšme Ă©tude Ă double insu contrĂŽlĂ©e par placebo chez des fumeurs chroniques non dĂ©primĂ©s (n = 432, ïł 15 cigarettes par jour). Dans toutes ces Ă©tudes, ZYBAN a Ă©tĂ© utilisĂ© conjointement avec un programme de soutien individuel de dĂ©saccoutumance au tabac. La premiĂšre Ă©tude Ă©tait un essai dose/effet menĂ© dans trois centres cliniques. Dans cet essai, les patients ont Ă©tĂ© traitĂ©s pendant 7 semaines avec lâune des trois doses de ZYBAN (100, 150 ou 300 mg/jour) ou un placebo. La cessation du tabagisme Ă©tait dĂ©finie comme lâabstinence totale pendant les 4 derniĂšres semaines de traitement (de la 4e
4.
4 Ă la 7e semaine).
Lâabstinence Ă©tait dĂ©terminĂ©e par le journal quotidien du patient et vĂ©rifiĂ©e par les taux de monoxyde de carbone dans lâair expirĂ©. Le tableau 1 rĂ©vĂšle une augmentation liĂ©e Ă la dose dans le pourcentage des patients pouvant atteindre 4 semaines dâabstinence (de la 4e Ă la 7e semaine). Dans cet essai, le traitement par ZYBAN aux doses de 150 et de 300 mg/jour a Ă©tĂ© significativement plus efficace que le placebo. Le traitement par ZYBAN (7 semaines Ă raison de 300 mg/jour) a Ă©tĂ© plus efficace que le placebo pour aider les patients Ă demeurer abstinents pendant les 26 semaines (6 mois) de lâessai. Tableau 1 Essai dose/effet : taux de cessation du tabagisme par groupe de traitement (Analyse de tous les sujets quâon avait lâintention de traiter) Groupes de traitement Abstinence de la 4e semaine jusquâĂ la semaine indiquĂ©e Placebo (n = 151) % (IC Ă 95 %) ZYBAN 100 mg/jour (n = 153) % (IC Ă 95 %) ZYBAN 150 mg/jour (n = 153) % (IC Ă 95 %) ZYBAN 300 mg/jour (n = 156) % (IC Ă 95%) 7e semaine (4 semaines de cessation) 17 % (11-23) 22 % (15-28) 27 %* (20-35) 36 %* (28-43) 12e semaine 14 % (8-19) 20 % (13-26) 20 % (14-27) 25 %* (18-32) 26e semaine 11 % (6-16) 16 % (11-22) 18 % (12-24) 19 %* (13-25) Les taux de cessation du tabagisme reprĂ©sentent les proportions de tous les sujets initialement inclus dans lâĂ©tude et qui se sont abstenus de la 4e semaine Ă la semaine indiquĂ©e. * DiffĂ©rence statistiquement significative par rapport au placebo (p ïŁ 0,05) La seconde Ă©tude Ă©tait un essai comparatif menĂ© dans quatre centres cliniques. Quatre traitements ont Ă©tĂ© Ă©valuĂ©s : ZYBAN Ă raison de 300 mg/jour, HABITROLÂź1 [nicotine par voie transdermique (NVT)] Ă raison de 21 mg/jour, une association de ZYBAN Ă 300 mg/jour et de NVT Ă 21 mg/jour et un placebo. Les patients ont Ă©tĂ© traitĂ©s par
5.
5 ZYBAN pendant 9
semaines. Le traitement par ZYBAN a Ă©tĂ© instituĂ© Ă raison de 150 mg/jour alors que le patient Ă©tait encore fumeur et a Ă©tĂ© portĂ©, aprĂšs 3 jours, Ă 300 mg/jour selon une posologie de 150 mg deux fois par jour. La NVT, Ă raison de 21 mg/jour, a Ă©tĂ© ajoutĂ©e au traitement par ZYBAN aprĂšs environ 1 semaine, lorsque le patient atteignait la date cible pour cesser de fumer. Au cours des 8e et 9e semaines de lâessai, la NVT a Ă©tĂ© ramenĂ©e Ă 14 et Ă 7 mg/jour respectivement. La cessation du tabagisme, dĂ©finie comme lâabstinence totale de la 4e Ă la 7e semaine, a Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©e par le journal quotidien du patient et vĂ©rifiĂ©e par les taux de monoxyde de carbone expirĂ©s. Dans cette Ă©tude (tableau 2), les patients traitĂ©s par ZYBAN ou par la NVT ont atteint des taux dâabstinence de 4 semaines supĂ©rieurs Ă ceux des patients ayant reçu le placebo. En outre, les patients traitĂ©s avec lâassociation ZYBAN/NVT ont atteint des taux dâabstinence de 4 semaines supĂ©rieurs Ă ceux des patients traitĂ©s Ă lâaide de lâun ou lâautre des traitements actifs individuels, bien que seule la comparaison avec la NVT ait obtenu une signification statistique. ZYBAN et lâassociation ZYBAN/NVT ont Ă©tĂ© plus efficaces que le placebo et la NVT pour aider les patients Ă demeurer abstinents jusquâĂ la 52e semaine de lâĂ©tude. Bien que lâassociation ZYBAN/NVT ait produit les taux les plus Ă©levĂ©s dâabstinence continue pendant tout lâessai, les taux de cessation pour lâassociation nâĂ©taient pas significativement supĂ©rieurs (p > 0,05) Ă ceux obtenus avec ZYBAN seul. Les taux de cessation Ă©taient similaires chez les patients qui avaient fait ou non une tentative antĂ©rieure dâabandon du tabac Ă lâaide dâun traitement Ă la nicotine. 1 Marque dĂ©posĂ©e de Novartis SantĂ© Familiale Canada Inc.
6.
6 Tableau 2 Essai comparatif
: taux de cessation du tabagisme par groupe de traitement Groupes de traitement Abstinence de la 4e semaine jusquâĂ la semaine indiquĂ©e Placebo (n = 160) % (IC Ă 95 %) Nicotine par voie transdermique (NVT) 21 mg/jour (n = 244) % (IC Ă 95 %) ZYBAN 300 mg/jour (n = 244) % (IC Ă 95 %) ZYBAN 300 mg/jour et NVT 21 mg/jour (n = 245) % (IC Ă 95 %) 7e semaine (4 semaines de cessation) 23 % (17-30) 36 %* (30-42) 49 %*⥠(43-56) 58 %*⥠(51-64) 12e semaine 20 % (14-26) 29 %â (23-34) 41 %*⥠(34-47) 48 %*⥠(42-54) 26e semaine 13 % (7-18) 18 % (14-23) 30 %*⥠(24-35) 33 %*⥠(27-39) 52e semaine 8 % (3-12) 12 % (8-16) 23 %*⥠(18-28) 28 %*⥠(23-34) * p < 0,01 vs placebo â p < 0,05 vs placebo ⥠p < 0,01 vs NVT La troisiĂšme Ă©tude, visant Ă Ă©valuer la prĂ©vention des rechutes Ă long terme, a Ă©tĂ© menĂ©e dans cinq cliniques. Selon la mĂ©thode de lâessai ouvert, les participants Ă cette Ă©tude ont reçu ZYBAN Ă raison de 300 mg par jour pendant 7 semaines. Ceux dâentre eux qui ont cessĂ© de fumer pendant cette pĂ©riode ont ensuite Ă©tĂ© rĂ©partis au hasard pour recevoir ZYBAN Ă 300 mg/jour ou le placebo. La durĂ©e totale de cette Ă©tude a Ă©tĂ© dâun an. Lâabstinence Ă©tait dĂ©terminĂ©e par le journal quotidien du patient et vĂ©rifiĂ©e par les taux de monoxyde de carbone dans lâair expirĂ©. La rechute a Ă©tĂ© dĂ©finie comme la premiĂšre cigarette fumĂ©e. Au terme de cet essai dâun an, il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que le taux de rechute Ă©tait significativement moins Ă©levĂ© chez les patients traitĂ©s par ZYBAN que chez les patients ayant reçu un placebo. Le temps Ă©coulĂ© avant que 50 % des patients aient une rechute Ă©tait significativement plus long pour ZYBAN par rapport au placebo (32 semaines vs 20 semaines). Pendant une pĂ©riode de 6 mois aprĂšs la rĂ©partition alĂ©atoire des sujets, les taux dâabstinence continue ont Ă©tĂ© plus Ă©levĂ©s chez les patients du groupe ZYBAN que
7.
7 chez ceux sous
placebo (p < 0,05; 55 % vs 44 %). AprĂšs un an, seulement les taux dâabstinence ponctuelle (abstinence pendant les 7 jours prĂ©cĂ©dant la visite Ă la clinique) ont Ă©tĂ© significativement plus Ă©levĂ©s chez les patients du groupe ZYBAN que chez ceux sous placebo (p < 0,01; 55 % vs 42 %). Le traitement par ZYBAN a rĂ©duit certains des symptĂŽmes de sevrage comparativement au placebo : irritabilitĂ©, frustration ou colĂšre, anxiĂ©tĂ©, difficultĂ©s de concentration, agitation, humeur dĂ©pressive ou affect nĂ©gatif. Selon lâĂ©tude et la mesure utilisĂ©e, le traitement par ZYBAN a rĂ©vĂ©lĂ© une diminution manifeste du dĂ©sir de fumer ou de lâenvie de fumer comparativement au placebo. INDICATIONS ET EMPLOI CLINIQUE ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est indiquĂ© comme aide antitabagique, conjointement avec une modification du comportement. Un traitement de substitution de nicotine peut ĂȘtre ajoutĂ© Ă ZYBAN. CONTRE-INDICATIONS Pour rĂ©duire le risque de crises convulsives, ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est contre-indiquĂ© chez les patients : ï· traitĂ©s Ă lâaide de WELLBUTRINÂź XL, WELLBUTRINÂź SR ou de quelque autre mĂ©dicament contenant du chlorhydrate de bupropion, car la frĂ©quence des crises convulsives est fonction de la dose (voir MISES EN GARDE); ï· souffrant de troubles convulsifs ou ayant des antĂ©cĂ©dents de crises convulsives (voir MISES EN GARDE); ï· souffrant ou ayant dĂ©jĂ souffert de boulimie ou dâanorexie mentale, en raison dâune frĂ©quence plus Ă©levĂ©e des crises convulsives (voir MISES EN GARDE) chez les
8.
8 patients recevant la
prĂ©paration de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate pour traiter la boulimie; ï· subissant un sevrage Ă©thylique abrupt ou le retrait soudain de benzodiazĂ©pines ou dâautres sĂ©datifs. Pour rĂ©duire les risques liĂ©s aux interactions mĂ©dicamenteuses, lâadministration concomitante de ZYBAN est contre-indiquĂ©e chez les patients prenant : ï· des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO); ï· lâantipsychotique thioridazine, Ă©tant donnĂ© que le bupropion peut inhiber le mĂ©tabolisme de ce mĂ©dicament et provoquer ainsi une hausse des concentrations de thioridazine et du risque dâarythmie ventriculaire grave et de dĂ©cĂšs qui lui est associĂ©. Au moins 14 jours doivent sâĂ©couler entre la cessation du traitement par lâun de ces mĂ©dicaments et lâinstauration dâun traitement par un autre. ï· ZYBAN est contre-indiquĂ© chez les patients qui ont une hypersensibilitĂ© connue au bupropion ou Ă tout autre composant du mĂ©dicament.
9.
9 MISES EN GARDE ASSOCIATION
POSSIBLE AVEC LâOCCURRENCE DE CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ĂMOTIFS, INCLUANT LâAUTOMUTILATION Rapports dâĂ©vĂ©nements de nature agitative chez les adultes et les enfants : Bien que ZYBAN ne soit pas indiquĂ© pour le traitement de la dĂ©pression, il contient le mĂȘme principe actif â le bupropion â que les antidĂ©presseurs WELLBUTRIN SR et WELLBUTRIN XL. Les cliniciens doivent donc connaĂźtre les renseignements suivants : ï· Certains essais cliniques et rapports post-commercialisation portant sur les ISRS et les autres nouveaux antidĂ©presseurs, y compris le bupropion, ont rĂ©vĂ©lĂ©, chez lâadulte et chez lâenfant, des effets indĂ©sirables graves relatifs Ă lâagitation conjuguĂ©s Ă des cas dâautomutilation ou dâagression envers les autres. Ces effets indĂ©sirables de nature agitative incluent : akathisie, agitation, dĂ©sinhibition, labilitĂ© Ă©motionnelle, hostilitĂ©, agression et dĂ©personnalisation. Dans certains cas, les Ă©vĂ©nements sont survenus plusieurs semaines aprĂšs le dĂ©but du traitement. Un suivi clinique Ă©troit, afin de dĂ©celer toute pensĂ©e suicidaire ou tout autre indice de comportements suicidaires potentiels, est conseillĂ© pour les patients de tous Ăąges. Cela inclut la surveillance des changements Ă©motifs et comportementaux de nature agitative. Convulsions : Les patients doivent ĂȘtre prĂ©venus que les comprimĂ©s ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) contiennent le mĂȘme principe actif que les comprimĂ©s WELLBUTRIN SR Ă libĂ©ration prolongĂ©e et les comprimĂ©s WELLBUTRIN XL Ă
10.
10 libération prolongée, utilisés
pour traiter la dĂ©pression. ZYBAN ne doit PAS ĂȘtre administrĂ© aux patients recevant dĂ©jĂ un produit renfermant du chlorhydrate de bupropion (voir CONTRE-INDICATIONS). Lâutilisation du bupropion est associĂ©e Ă un risque de crises convulsives liĂ© Ă la dose. Par consĂ©quent, les cliniciens ne doivent pas prescrire des doses dĂ©passant 300 mg/jour pour la cessation du tabagisme. Le risque de convulsions est Ă©galement liĂ© Ă des facteurs dus aux patients, Ă des situations cliniques et aux mĂ©dicaments concomitants, qui doivent tous ĂȘtre considĂ©rĂ©s dans la sĂ©lection des sujets pour le traitement Ă lâaide des comprimĂ©s ZYBAN. Aucune convulsion nâa Ă©tĂ© signalĂ©e par des sujets participant aux essais de cessation du tabagisme (n = 1 946). Le taux de convulsions liĂ©es Ă des doses de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e atteignant 300 mg/jour est dâenviron 0,1 %. Cette frĂ©quence a Ă©tĂ© prospectivement dĂ©terminĂ©e durant un traitement de 8 semaines chez environ 3 100 patients dĂ©primĂ©s. Les donnĂ©es pour la prĂ©paration Ă libĂ©ration immĂ©diate de bupropion ont rĂ©vĂ©lĂ© une frĂ©quence de convulsions dâenviron 0,4 % chez les patients dĂ©pressifs traitĂ©s Ă lâaide de doses de 300 Ă 450 mg/jour. En outre, la frĂ©quence estimative des convulsions augmente dâenviron 10 fois Ă des doses de 450 Ă 600 mg/jour. Facteurs de risque de convulsions Le risque de convulsions lors de la prise de bupropion semble ĂȘtre associĂ© Ă la prĂ©sence de facteurs prĂ©disposants. Par consĂ©quent, on doit administrer ZYBAN avec une extrĂȘme prudence en prĂ©sence de facteurs prĂ©disposants qui accroissent le risque de convulsions, tels que : ï· Des convulsions antĂ©rieures (voir CONTRE-INDICATIONS), ï· Des antĂ©cĂ©dents de traumatisme crĂąnien, ï· Une tumeur du systĂšme nerveux central (SNC), ï· La prĂ©sence dâune atteinte hĂ©patique grave, ï· Un abus dâalcool, une dĂ©pendance aux opiacĂ©s, Ă la cocaĂŻne ou aux stimulants,
11.
11 ï· La prise
concomitante de mĂ©dicaments qui abaissent le seuil convulsif (pouvant comprendre, sans y ĂȘtre limitĂ©s, les antipsychotiques, les antidĂ©presseurs, le lithium, lâamantadine, la thĂ©ophylline, les corticostĂ©roĂŻdes systĂ©miques, les antibiotiques de type quinolone et les antipaludĂ©ens), ï· La prise de stimulants ou dâanorexigĂšnes en vente libre, ï· Le diabĂšte traitĂ© par des hypoglycĂ©miants oraux ou par lâinsuline. La liste de facteurs de risque ci-dessus, y compris les mĂ©dicaments, ne doit pas ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme exhaustive; pour chaque patient, tous les facteurs de risque possibles doivent ĂȘtre soigneusement examinĂ©s. Pour rĂ©duire au minimum le risque de crises convulsives : ï· La dose quotidienne totale de ZYBAN ne doit pas dĂ©passer 300 mg (dose maximale recommandĂ©e) et ï· aucune dose unique de ZYBAN ne doit dĂ©passer 150 mg, pour Ă©viter des pics plasmatiques Ă©levĂ©s de bupropion ou de ses mĂ©tabolites. Dans le cas dâune crise convulsive : On devrait informer les patients que, sâils subissent une crise convulsive pendant leur traitement par ZYBAN, ils doivent communiquer avec leur mĂ©decin ou ĂȘtre amenĂ©s immĂ©diatement au service des urgences dâun hĂŽpital. Ils doivent cesser de prendre ZYBAN et ne jamais reprendre le traitement aprĂšs avoir subi une crise convulsive associĂ©e Ă ZYBAN, Ă WELLBUTRIN SR ou Ă WELLBUTRIN XL. Atteinte hĂ©patique Les rĂ©sultats de deux Ă©tudes pharmacocinĂ©tiques Ă dose unique indiquent que lâĂ©limination du bupropion est rĂ©duite chez tous les sujets prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique de grade C selon la classification Child-Pugh et chez certains sujets souffrant de formes plus bĂ©nignes dâatteinte hĂ©patique. Ătant donnĂ© les risques associĂ©s aux concentrations maximales de bupropion et Ă lâaccumulation du mĂ©dicament, ZYBAN nâest pas recommandĂ© chez les patients prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique grave.
12.
12 Cependant, si jamais
un tel traitement est jugĂ© nĂ©cessaire par le clinicien, il faut procĂ©der avec une extrĂȘme prudence et Ă dose rĂ©duite, et ne pas dĂ©passer une dose maximale de 150 mg aux deux jours. Il faut surveiller de prĂšs tous les patients qui prĂ©sentent une atteinte hĂ©patique afin de dĂ©celer les effets indĂ©sirables (p. ex., insomnie, sĂ©cheresse buccale, crises convulsives) pouvant indiquer des concentrations Ă©levĂ©es du mĂ©dicament ou de ses mĂ©tabolites (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, PRĂCAUTIONS et PHARMACOLOGIE, Analyse de sous-groupes). Risque dâhĂ©patotoxicitĂ© Chez le rat recevant de fortes doses de bupropion Ă long terme, on a notĂ© une augmentation de la frĂ©quence de nodules hyperplasiques dans le foie et une hypertrophie hĂ©patocellulaire. Chez le chien recevant de fortes doses de bupropion Ă long terme, diverses modifications histologiques ont Ă©tĂ© observĂ©es dans le foie, et les Ă©preuves de laboratoire ont fait Ă©tat de lĂ©sions hĂ©patocellulaires bĂ©nignes.
13.
13 PRĂCAUTIONS GĂ©nĂ©ralitĂ©s RĂ©actions allergiques Lors des
essais cliniques, des rĂ©actions anaphylactoĂŻdes et anaphylactiques, caractĂ©risĂ©es par des symptĂŽmes tels que prurit, urticaire, ĆdĂšme de Quincke ou dyspnĂ©e, ont Ă©tĂ© signalĂ©es Ă un taux de 1 Ă 3 patients sur 1 000. De plus, dans la pĂ©riode post- commercialisation, il y a eu quelques rares rapports spontanĂ©s dâĂ©rythĂšme polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et de choc anaphylactique attribuables au bupropion. Si des rĂ©actions allergiques, anaphylactoĂŻdes ou anaphylactiques (Ă©ruption cutanĂ©e, prurit, urticaire, douleur thoracique, ĆdĂšme et essoufflement, p. ex.) surviennent au cours du traitement, le patient doit cesser de prendre ZYBAN et consulter le mĂ©decin. De lâarthralgie, de la myalgie et de la fiĂšvre ont Ă©galement Ă©tĂ© signalĂ©es en association avec une Ă©ruption cutanĂ©e et dâautres symptĂŽmes Ă©voquant une rĂ©action dâhypersensibilitĂ© retardĂ©e. Ces symptĂŽmes peuvent ressembler Ă ceux de la maladie sĂ©rique. Il faut immĂ©diatement cesser lâadministration du bupropion en prĂ©sence de rĂ©actions dâhypersensibilitĂ©. Les symptĂŽmes dâhypersensibilitĂ© doivent ĂȘtre traitĂ©s selon les pratiques mĂ©dicales Ă©tablies. Les cliniciens devraient ĂȘtre conscients que des symptĂŽmes peuvent persister mĂȘme aprĂšs avoir cessĂ© le mĂ©dicament et que, par consĂ©quent, un traitement clinique devrait ĂȘtre prodiguĂ©. Dans la pĂ©riode post-commercialisation, il y a eu des rapports de rĂ©actions dâhypersensibilitĂ© chez des patients ayant consommĂ© de lâalcool pendant quâils prenaient le bupropion. Puisque lâon a Ă©tabli que lâalcool avait contribuĂ© Ă ces rĂ©actions, les patients qui prennent le bupropion devraient Ă©viter de consommer de lâalcool (voir Interaction avec lâalcool).
14.
14 Situations qui prédisposent
le patient aux convulsions En raison du risque de convulsions, il est contre-indiquĂ© dâadministrer ZYBAN dans certaines situations (voir CONTRE-INDICATIONS) et il faut procĂ©der avec une extrĂȘme prudence dans certaines autres situations (voir MISES EN GARDE). Insomnie Dans lâessai dose/effet sur la cessation du tabagisme, 29 % des patients traitĂ©s Ă raison de 150 mg/jour de ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) et 35 % des patients traitĂ©s avec 300 mg/jour de ZYBAN ont souffert dâinsomnie, comparativement Ă 21 % des patients du groupe placebo. Les symptĂŽmes ont Ă©tĂ© suffisamment graves pour nĂ©cessiter lâabandon du traitement chez 0,6 % des patients du groupe ZYBAN, mais chez aucun des sujets sous placebo. Dans lâessai comparatif, 40 % des patients traitĂ©s par 300 mg/jour de ZYBAN, 28 % des patients traitĂ©s avec 21 mg/jour de nicotine par voie transdermique (NVT) et 45 % des patients traitĂ©s Ă lâaide de lâassociation ZYBAN/NVT ont souffert dâinsomnie, comparativement Ă 18 % des patients sous placebo. Les symptĂŽmes ont Ă©tĂ© suffisamment graves pour nĂ©cessiter lâabandon du traitement chez 0,8 % des patients du groupe ZYBAN, mais chez aucun des sujets dans les trois autres groupes de traitement. On peut rĂ©duire lâinsomnie au minimum en Ă©vitant la prise des doses au coucher et, au besoin, en diminuant la dose. Changements comportementaux et Ă©motifs de nature agitative Des changements de nature agitative ont Ă©tĂ© rapportĂ©s avec ZYBAN. Un suivi clinique Ă©troit, afin de dĂ©celer toute pensĂ©e suicidaire ou tout autre indice de comportements suicidaires potentiels, est donc conseillĂ© pour les patients de tous Ăąges qui se voient prescrire un antidĂ©presseur (voir MISES EN GARDE : ASSOCIATION POSSIBLE
15.
15 AVEC LâOCCURRENCE DE
CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ĂMOTIFS, INCLUANT LâAUTOMUTILATION). Lorsque rapportĂ©s chez des patients qui tentent dâarrĂȘter de fumer, de tels changements, ainsi quâune humeur dĂ©pressive et dâautres symptĂŽmes concomitants comme des difficultĂ©s Ă se concentrer et de lâanxiĂ©tĂ©, pourraient ĂȘtre un symptĂŽme de sevrage de la nicotine. Psychose, confusion et autres phĂ©nomĂšnes neuropsychiatriques Dans les essais cliniques de ZYBAN menĂ©s chez des fumeurs non dĂ©primĂ©s, la frĂ©quence des effets indĂ©sirables neuropsychiatriques a Ă©tĂ© gĂ©nĂ©ralement comparable Ă celle du groupe placebo. On a signalĂ© chez les patients dĂ©pressifs traitĂ©s par le bupropion lors des essais sur la dĂ©pression divers signes et symptĂŽmes neuropsychiatriques, notamment idĂ©es dĂ©lirantes, hallucinations, psychose, troubles de la concentration, paranoĂŻa et confusion. Dans certains cas, ces symptĂŽmes se sont attĂ©nuĂ©s aprĂšs diminution de la dose ou arrĂȘt du mĂ©dicament. Activation des psychoses ou des manies Les antidĂ©presseurs peuvent dĂ©clencher des Ă©pisodes maniaques chez les patients atteints de troubles bipolaires durant la phase dĂ©pressive de leur maladie et peuvent activer une psychose latente chez dâautres patients particuliĂšrement sensibles. On peut sâattendre Ă des risques similaires avec la prĂ©paration de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e. Ni lâactivation des psychoses ni la manie nâont Ă©tĂ© signalĂ©es dans les essais cliniques avec ZYBAN menĂ©s chez les fumeurs non dĂ©primĂ©s. Modification du poids Le gain pondĂ©ral est un effet secondaire bien connu de la cessation du tabagisme et peut entraver la dĂ©cision de cesser de fumer ou encore prĂ©cipiter les rechutes. Traitement : On a notĂ©, lors des essais cliniques Ă©valuant un traitement dâune durĂ©e de 7 Ă 12 semaines, une tendance Ă un gain pondĂ©ral moins Ă©levĂ© chez les sujets traitĂ©s par le
16.
16 bupropion comparativement au
groupe placebo. Cette tendance ne sâest pas maintenue. Un an aprĂšs lâarrĂȘt du bupropion, on a dĂ©celĂ© une tendance Ă un gain pondĂ©ral plus faible chez les sujets antĂ©rieurement traitĂ©s Ă lâaide du placebo. Entretien : Au cours de lâĂ©tude Ă©valuant un traitement dâune durĂ©e maximale dâun an, il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que les patients du groupe ZYBAN accusaient un gain pondĂ©ral plus faible (p ïŁ 0,05) que les patients du groupe placebo durant toute la pĂ©riode de lâĂ©tude (8 lb vs 13 lb respectivement, Ă la 52e semaine). Effets cardiovasculaires En pratique clinique, une hypertension, parfois grave et nĂ©cessitant un traitement aigu, a Ă©tĂ© signalĂ©e chez les patients recevant du bupropion seul ou en association avec un traitement de remplacement de la nicotine. Ces effets ont Ă©tĂ© observĂ©s chez les patients prĂ©sentant ou non des signes dâhypertension prĂ©existante. Les donnĂ©es dâune Ă©tude comparative sur la dĂ©saccoutumance au tabac entre ZYBAN, la nicotine par voie transdermique (NVT), lâassociation de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e et de la NVT et enfin un placebo nous portent Ă croire qu'une frĂ©quence plus Ă©levĂ©e dâhypertension surviendrait au cours du traitement chez les patients recevant lâassociation ZYBAN-NVT. Dans cette Ă©tude, 6,1 % des patients traitĂ©s Ă lâaide de cette association ont prĂ©sentĂ© une hypertension durant le traitement par rapport Ă 2,5 %, 1,6 % et 3,1 % des patients recevant ZYBAN, la NVT et le placebo, respectivement. La majoritĂ© de ces patients prĂ©sentaient des signes dâhypertension prĂ©existante. Trois patients (1,2 %) recevant lâassociation ZYBAN-NVT, ainsi quâun patient (0,4 %) traitĂ© Ă lâaide de la NVT seulement ont dĂ» cesser de prendre le mĂ©dicament Ă lâĂ©tude en raison dâune hypertension, comparativement Ă aucun des patients recevant ZYBAN ou le placebo. Il est donc recommandĂ© de surveiller la tension artĂ©rielle des patients qui reçoivent une association de bupropion et dâun produit de remplacement de la nicotine. Il nâexiste pas dâexpĂ©rience clinique Ă©tablissant lâinnocuitĂ© de ZYBAN chez les patients ayant des antĂ©cĂ©dents rĂ©cents dâinfarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Par
17.
17 conséquent, il faut
ĂȘtre prudent si on utilise le produit chez ces patients. Le bupropion a Ă©tĂ© bien tolĂ©rĂ© chez les patients dĂ©primĂ©s qui avaient prĂ©cĂ©demment manifestĂ© une hypotension orthostatique lors dâun traitement par antidĂ©presseurs tricycliques. Le bupropion a aussi Ă©tĂ© gĂ©nĂ©ralement bien tolĂ©rĂ© par un groupe de 36 patients hospitalisĂ©s souffrant de dĂ©pression et dâinsuffisance cardiaque stable. Cependant, le bupropion a Ă©tĂ© associĂ© Ă une augmentation de la tension artĂ©rielle en dĂ©cubitus chez les patients de lâĂ©tude atteints dâinsuffisance cardiaque, entraĂźnant lâabandon du traitement chez deux patients en raison dâune exacerbation de lâhypertension initiale. Atteinte rĂ©nale Il nây a pas de donnĂ©es cliniques Ă©tablissant lâinnocuitĂ© de ZYBAN chez les patients prĂ©sentant une atteinte rĂ©nale. Le bupropion est en grande partie transformĂ© en mĂ©tabolites actifs dans le foie, et ces derniers subissent un mĂ©tabolisme plus poussĂ© avant dâĂȘtre Ă©liminĂ©s par les reins. La prudence est de mise lorsque ZYBAN est utilisĂ© chez des patients prĂ©sentant une atteinte rĂ©nale et il faut envisager une diminution de la frĂ©quence des doses, car le bupropion et ses mĂ©tabolites risquent, chez ces patients, de sâaccumuler au-delĂ des concentrations habituelles. Il faut surveiller le patient de prĂšs afin de dĂ©celer les effets indĂ©sirables (p. ex., insomnie, sĂ©cheresse buccale, crises convulsives) pouvant indiquer des concentrations Ă©levĂ©es du mĂ©dicament ou de ses mĂ©tabolites. Atteinte hĂ©patique En raison de la variabilitĂ© des valeurs pharmacocinĂ©tiques observĂ©es chez des patients prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique lĂ©gĂšre dans une Ă©tude pharmacocinĂ©tique Ă dose unique, le traitement des patients qui ont une atteinte hĂ©patique lĂ©gĂšre ou modĂ©rĂ©e doit ĂȘtre instituĂ© Ă la dose de 100 mg/jour. Le bupropion nâest pas recommandĂ© chez les patients prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique grave (voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il faut surveiller de prĂšs tous les patients qui prĂ©sentent une atteinte hĂ©patique afin de dĂ©celer les effets indĂ©sirables (p. ex., insomnie, sĂ©cheresse buccale, crises convulsives) pouvant indiquer des concentrations Ă©levĂ©es du mĂ©dicament ou de ses mĂ©tabolites (voir
18.
18 MISES EN GARDE,
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE, Analyse de sous-groupes). Risques professionnels La prise de tout mĂ©dicament psychotrope peut altĂ©rer le jugement ou les aptitudes motrices et cognitives. Par consĂ©quent, les patients doivent ĂȘtre mis en garde contre le risque de conduire un vĂ©hicule ou de faire fonctionner une machinerie dangereuse, jusquâĂ ce quâils soient raisonnablement certains que le mĂ©dicament nâentrave pas leurs capacitĂ©s. Interactions mĂ©dicamenteuses Des Ă©tudes in vitro indiquent que le bupropion est principalement mĂ©tabolisĂ© en hydroxybupropion par lâisoenzyme IIB6 du cytochrome P450 (CYP2B6). Par consĂ©quent, il est possible quâune interaction mĂ©dicamenteuse se produise entre ZYBAN et les mĂ©dicaments qui influent sur le mĂ©tabolisme de lâisoenzyme CYP2B6 (orphĂ©nadrine et cyclophosphamide, p. ex.). Le thrĂ©ohydrobupropion, un mĂ©tabolite du bupropion, ne semble pas ĂȘtre produit par les isoenzymes du cytochrome P450. Peu de donnĂ©es ont Ă©tĂ© systĂ©matiquement recueillies sur le mĂ©tabolisme de ZYBAN lorsquâil est administrĂ© avec dâautres mĂ©dicaments, ou sur les effets de ZYBAN sur le mĂ©tabolisme des autres mĂ©dicaments avec lesquels il est administrĂ©. Selon les donnĂ©es obtenues chez lâanimal, le bupropion pourrait ĂȘtre un inducteur des enzymes de biotransformation des mĂ©dicaments chez lâhumain. Cependant, aprĂšs administration de 100 mg de bupropion 3 fois par jour pendant 14 jours Ă 8 volontaires de sexe masculin en bonne santĂ©, aucune preuve de lâinduction de son propre mĂ©tabolisme nâa pu ĂȘtre observĂ©e. Le bupropion est fortement mĂ©tabolisĂ©. Lâadministration concomitante dâautres mĂ©dicaments peut modifier son activitĂ© clinique. La carbamazĂ©pine, le phĂ©nobarbital et la phĂ©nytoĂŻne peuvent stimuler le mĂ©tabolisme du bupropion. Les effets de lâadministration concomitante de cimĂ©tidine sur les propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques du bupropion et de ses mĂ©tabolites actifs ont fait lâobjet dâune Ă©tude auprĂšs de 24 jeunes volontaires en bonne santĂ© de sexe masculin. AprĂšs administration
19.
19 de deux comprimés
Ă 150 mg de ZYBAN, avec et sans une dose unique de cimĂ©tidine (800 mg), les chercheurs nâont relevĂ© aucune diffĂ©rence cliniquement pertinente, de la Cmax, du Tmax, de la demi-vie et de la clairance du bupropion ou de lâhydroxybupropion, mais on a constatĂ© une faible augmentation, statistiquement significative, dans lâASC (16 %) et la Cmax (32 %) du thrĂ©ohydrobupropion et de lâĂ©rythrobupropion combinĂ©s. MĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par le cytochrome P450IID6 (CYP2D6) Lâisoenzyme CYP2D6 mĂ©tabolise un grand nombre de mĂ©dicaments, y compris la plupart des antidĂ©presseurs (les ISRS et bon nombre dâagents tricycliques), les bĂȘta- bloquants, les antiarythmiques et les antipsychotiques. Bien que le bupropion ne soit pas mĂ©tabolisĂ© par cette isoenzyme, le bupropion et lâhydroxybupropion sont des inhibiteurs du CYP2D6 in vitro. Lors dâune Ă©tude effectuĂ©e chez 15 sujets de sexe masculin, ĂągĂ©s de 19 Ă 35 ans, qui accusaient un mĂ©tabolisme marquĂ© Ă lâĂ©gard du CYP2D6, lâadministration de doses quotidiennes de bupropion, Ă raison de 150 mg deux fois par jour, suivie dâune dose unique de 50 mg de dĂ©sipramine a entraĂźnĂ© une augmentation moyenne de la Cmax, de lâASC et de la t1/2 de la dĂ©sipramine, de deux, cinq et deux fois respectivement. Cet effet a persistĂ© pendant au moins sept jours aprĂšs la derniĂšre dose de bupropion. Lâadministration concomitante du bupropion avec dâautres mĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par le CYP2D6 nâa pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e de façon rigoureuse. Contre-indication de la coadministration de thioridazine Lâantipsychotique thioridazine administrĂ© seul produit un allongement de lâintervalle QTc qui est associĂ© Ă des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe ainsi quâĂ la mort subite. Comme cet effet semble liĂ© Ă la dose, on sâattend Ă ce quâune inhibition du mĂ©tabolisme de la thioridazine augmente ce risque. Selon une Ă©tude menĂ©e in vivo, les mĂ©dicaments qui inhibent le CYP2D6 Ă©lĂšveraient la concentration plasmatique de la thioridazine. Par consĂ©quent, lâusage concomitant de la thioridazine et de ZYBAN est contre-indiquĂ© (voie CONTRE-INDICATIONS). Administration concomitante dâautres mĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par lâisoenzyme CYP2D6
20.
20 On envisagera avec
prudence lâadministration concomitante du bupropion et dâautres mĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par le CYP2D6, y compris certains antidĂ©presseurs (nortriptyline, imipramine, dĂ©sipramine, paroxĂ©tine, fluoxĂ©tine, sertraline, p. ex.), les antipsychotiques (halopĂ©ridol, rispĂ©ridone, p. ex.), les bĂȘta-bloquants (mĂ©toprolol, p. ex.) et les antiarythmiques de type 1C (propafĂ©none, flĂ©caĂŻnide, p. ex.). Le cas Ă©chĂ©ant, le mĂ©dicament concomitant devrait ĂȘtre administrĂ© Ă la plus faible dose de la plage posologique au dĂ©part. Si le bupropion est ajoutĂ© au traitement dâun patient qui reçoit dĂ©jĂ un mĂ©dicament mĂ©tabolisĂ© par le CYP2D6, on devrait envisager le besoin de rĂ©duire la dose du mĂ©dicament initial, surtout lorsque ce dernier possĂšde un coefficient thĂ©rapeutique Ă©troit. Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) Des Ă©tudes chez lâanimal dĂ©montrent que la toxicitĂ© aiguĂ« du bupropion est augmentĂ©e par un IMAO, la phĂ©nelzine (voir CONTRE-INDICATIONS). CimĂ©tidine : Les effets de l'administration concomitante de cimĂ©tidine sur les propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques du bupropion et de ses mĂ©tabolites actifs ont Ă©tĂ© analysĂ©s lors d'une Ă©tude croisĂ©e regroupant 24 volontaires jeunes et bien portants de sexe masculin, aprĂšs administration orale de deux comprimĂ©s de bupropion Ă 150 mg, avec et sans 800 mg de cimĂ©tidine. Une dose unique de cimĂ©tidine n'a pas eu d'effet sur les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques estimatifs d'une dose unique de bupropion ou d'hydroxybupropion, et n'a causĂ© qu'une augmentation faible mais statistiquement significative de l'ASC (16 %) et de la Cmax (32 %) du thrĂ©ohydro- et de l'Ă©rythrobupropion associĂ©s. LĂ©vodopa et amantadine : Des donnĂ©es cliniques limitĂ©es permettent de penser quâil existe une plus forte frĂ©quence dâeffets neuropsychiques indĂ©sirables, tels que la confusion, lâagitation et le dĂ©lire, chez les patients recevant du bupropion conjointement avec de la lĂ©vodopa ou de lâamantadine. Des tremblements, de lâataxie et des Ă©tourdissements ont aussi Ă©tĂ© signalĂ©s. Lâadministration de ZYBAN Ă des patients prenant dĂ©jĂ de la lĂ©vodopa ou de
21.
21 lâamantadine doit sâeffectuer
avec prudence, une faible dose Ă©tant utilisĂ©e au dĂ©part puis augmentĂ©e graduellement. Clopidogrel et ticlopidine : On a dĂ©montrĂ© que le clopidogrel et la ticlopidine inhibent l'hydroxylation du bupropion catalysĂ©e par le CYP 2B6. En moyenne, on a notĂ© une rĂ©duction de l'aire sous la courbe concentration plasmatique - temps (ASC) de l'hydroxybupropion de 52 % avec le clopidogrel et de 84 % avec la ticlopidine. L'ASC du bupropion a augmentĂ© de 60 % avec le clopidogrel et de 85 % avec la ticlopidine. Par consĂ©quent, l'administration concomitante de bupropion et du clopidogrel ou de la ticlopidine entraĂźne une augmentation des concentrations plasmatiques de bupropion et une rĂ©duction des concentrations d'hydroxybupropion. Cela pourrait affecter l'efficacitĂ© du bupropion et pourrait Ă©galement augmenter le risque d'effets indĂ©sirables liĂ©s Ă la concentration avec le bupropion, comme les convulsions (voir MISES EN GARDE ET PRĂCAUTIONS, convulsions). Il est possible qu'il soit nĂ©cessaire d'ajuster la posologie du bupropion chez les patients prenant le clopidogrel ou la ticlopidine. Coadministration de ZYBAN et de mĂ©dicaments qui prĂ©disposent aux crises convulsives On doit envisager avec une extrĂȘme prudence lâadministration concomitante de ZYBAN et de mĂ©dicaments qui abaissent le seuil convulsif (antipsychotiques, antidĂ©presseurs, thĂ©ophylline, lithium, amantadine, corticostĂ©roĂŻdes systĂ©miques, p. ex.) (voir MISES EN GARDE). On aura recours Ă de faibles doses initiales et Ă une augmentation graduelle de la dose, le cas Ă©chĂ©ant. Coadministration de ZYBAN et d'autres mĂ©dicaments agissant sur le SNC Les risques de l'administration de ZYBAN conjointement avec d'autres mĂ©dicaments agissant sur le SNC n'ont pas Ă©tĂ© systĂ©matiquement Ă©valuĂ©s. Il faut donc faire preuve de prudence si l'on utilise de telles associations mĂ©dicamenteuses.
22.
22 Nicotine par voie
transdermique Voir PRĂCAUTIONS, Effets cardiovasculaires. Abandon du tabac Des changements physiologiques dus Ă la dĂ©saccoutumance au tabac, avec ou sans lâaide de ZYBAN, peuvent influer sur les propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques de certains mĂ©dicaments administrĂ©s en concomitance, ce qui peut nĂ©cessiter un ajustement posologique. Interactions avec lâalcool : Dans la pĂ©riode de post-commercialisation, il y a eu des rapports dâĂ©vĂ©nements indĂ©sirables neuropsychiatriques ou de tolĂ©rance rĂ©duite Ă lâalcool chez des patients qui avaient bu de lâalcool durant le traitement au bupropion. Des dĂ©cĂšs ont Ă©tĂ© rarement rapportĂ©s suite Ă cette association. Cependant, une relation causale nâa pas Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©e. On devrait Ă©viter de consommer de lâalcool durant un traitement au bupropion. (voir aussi MISES EN GARDE, Facteurs de risque de convulsion). Grossesse Effets tĂ©ratogĂšnes Des Ă©tudes de tĂ©ratologie ont Ă©tĂ© effectuĂ©es chez le rat, Ă des doses atteignant 450 mg/kg et chez le lapin, Ă des doses de jusquâĂ 150 mg/kg (soit respectivement des doses dâenviron 14 et 10 fois supĂ©rieures Ă la dose maximale recommandĂ©e pour lâhumain, selon un rapport mg/m2 ). Ces Ă©tudes nâont pas rĂ©vĂ©lĂ© dâaltĂ©ration de la fĂ©conditĂ© ni dâeffet nocif du bupropion sur le fĆtus. Il nâexiste pas dâĂ©tudes adĂ©quates et bien contrĂŽlĂ©es chez la femme enceinte. Comme les Ă©tudes sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prĂ©dire les effets chez lâhumain, ce mĂ©dicament ne doit ĂȘtre utilisĂ© durant la grossesse que sâil est de toute Ă©vidence nĂ©cessaire. On devrait encourager les femmes enceintes qui fument Ă essayer de cesser en utilisant des mĂ©thodes Ă©ducationnelles et comportementales avant un traitement pharmacologique.
23.
23 TroisiĂšme trimestre Des rapports
post-commercialisation indiquent que certains nouveaux-nĂ©s ayant Ă©tĂ© exposĂ©s Ă ZYBAN, aux ISRS (inhibiteurs sĂ©lectifs du recaptage de la sĂ©rotonine) ou Ă dâautres antidĂ©presseurs rĂ©cents tard durant le troisiĂšme trimestre ont dĂ©veloppĂ© des complications nĂ©cessitant une hospitalisation prolongĂ©e, un support respiratoire et un gavage. De telles complications peuvent survenir immĂ©diatement aprĂšs lâaccouchement. Les observations cliniques suivantes ont Ă©tĂ© rapportĂ©es : dĂ©tresse respiratoire, cyanose, apnĂ©e, convulsions, tempĂ©rature instable, difficultĂ© dâalimentation, vomissements, hypoglycĂ©mie, hypotonie, hyperrĂ©flexie, tremblements, agitation, irritabilitĂ© et pleurer constamment. La frĂ©quence de ces symptĂŽmes peut varier dâun mĂ©dicament Ă lâautre. Ces effets sont compatibles soit avec un effet toxique direct des ISRS ou des autres rĂ©cents antidĂ©presseurs ou encore, possiblement, avec un syndrome de sevrage du mĂ©dicament. Lors du traitement avec ZYBAN dâune femme enceinte au troisiĂšme trimestre, le mĂ©decin doit soigneusement prendre en considĂ©ration les risques possibles et les bienfaits dâun tel traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Travail et accouchement Lâeffet de ZYBAN sur les femmes lors du travail et de lâaccouchement est inconnu. Allaitement Le bupropion et ses mĂ©tabolites passent dans le lait humain. Ătant donnĂ© la possibilitĂ© de rĂ©actions indĂ©sirables graves provoquĂ©es par ZYBAN chez les nouveau-nĂ©s nourris au sein, il faut dĂ©cider soit de cesser lâallaitement soit de cesser la prise du mĂ©dicament, compte tenu de lâimportance du mĂ©dicament pour la mĂšre. Enfants Il nây avait pas de sujets de moins de 18 ans dans les essais cliniques de ZYBAN. Par consĂ©quent, lâinnocuitĂ© et lâefficacitĂ© du mĂ©dicament chez les fumeurs de ce groupe dâĂąge nâont pas Ă©tĂ© Ă©tablies.
24.
24 Personnes ùgées Des quelque
6 000 patients ayant participĂ© aux essais cliniques sur les comprimĂ©s de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e (Ă©tudes sur la dĂ©pression et sur la dĂ©saccoutumance au tabac), 275 Ă©taient ĂągĂ©s dâau moins 65 ans et 47 avaient au moins 75 ans. En outre, plusieurs centaines de patients de 65 ans et plus ont pris part Ă des essais cliniques sur le bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate (Ă©tudes sur la dĂ©pression). Dans lâensemble, aucune diffĂ©rence nâa Ă©tĂ© observĂ©e sur les plans de lâinnocuitĂ© et de lâefficacitĂ© entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Par ailleurs, dâautres donnĂ©es provenant de lâexpĂ©rience clinique nâont pas rĂ©vĂ©lĂ© non plus de diffĂ©rence dans la rĂ©ponse thĂ©rapeutique entre les personnes ĂągĂ©es et les sujets plus jeunes, bien que lâon ne puisse pas Ă©carter la possibilitĂ© dâune plus grande sensibilitĂ© au mĂ©dicament chez certaines personnes ĂągĂ©es. Une Ă©tude sur la pharmacocinĂ©tique dâune dose unique de bupropion a montrĂ© que le sort du bupropion et de ses mĂ©tabolites chez des personnes ĂągĂ©es Ă©tait similaire Ă celui observĂ© chez des sujets plus jeunes; toutefois, une autre Ă©tude sur la pharmacocinĂ©tique dâune dose unique et de doses multiples a indiquĂ© quâune accumulation du bupropion et de ses mĂ©tabolites risquait davantage de se produire chez les personnes ĂągĂ©es (voir PHARMACOLOGIE, Analyse de sous-groupes). Le bupropion est en grande partie transformĂ© dans le foie en mĂ©tabolites actifs, dont certains sont Ă©liminĂ©s par les reins, tandis que dâautres subissent un mĂ©tabolisme plus poussĂ© avant dâĂȘtre Ă©liminĂ©s dans lâurine. Le risque de toxicitĂ© associĂ© Ă ce mĂ©dicament peut ĂȘtre plus Ă©levĂ© chez les patients dont la fonction rĂ©nale est altĂ©rĂ©e. Par consĂ©quent, comme les personnes ĂągĂ©es sont plus susceptibles de prĂ©senter une altĂ©ration de la fonction rĂ©nale, il est recommandĂ© de choisir avec soin la dose du mĂ©dicament et de surveiller la fonction rĂ©nale de ces patients (voir PRĂCAUTIONS, Atteinte rĂ©nale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
25.
25 EFFETS INDĂSIRABLES Les renseignements
fournis sous la rubrique EFFETS INDĂSIRABLES sont surtout fondĂ©s sur les donnĂ©es de lâessai dose/effet et de lâessai comparatif qui Ă©valuaient ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) comme aide antitabagique. Les renseignements sur les effets indĂ©sirables supplĂ©mentaires liĂ©s au bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e figurent dans une section distincte (voir Autres effets indĂ©sirables observĂ©s durant les essais cliniques et la pĂ©riode post-commercialisation du bupropion). Effets indĂ©sirables entraĂźnant la cessation du traitement Des effets indĂ©sirables ont provoquĂ© lâabandon du traitement chez 8 % des 706 patients traitĂ©s par ZYBAN et chez 5 % des 313 patients traitĂ©s par placebo. Les effets ayant le plus souvent conduit Ă la cessation du traitement par ZYBAN comprenaient des troubles du systĂšme nerveux (3,4 %), surtout les tremblements, et des affections cutanĂ©es (2,4 %), surtout des Ă©ruptions cutanĂ©es. FrĂ©quence des effets indĂ©sirables couramment observĂ©s Les effets indĂ©sirables les plus couramment observĂ©s et constamment liĂ©s Ă lâutilisation de ZYBAN sont la sĂ©cheresse de la bouche et lâinsomnie. Les effets indĂ©sirables les plus couramment observĂ©s sont dĂ©finis comme les effets indĂ©sirables qui se produisent constamment Ă un taux de cinq points de pourcentage supĂ©rieur Ă celui associĂ© au placebo lors des Ă©tudes cliniques.
26.
26 Effets indésirables liés
Ă la dose La frĂ©quence de la sĂ©cheresse de la bouche et de lâinsomnie pourrait ĂȘtre reliĂ©e Ă la dose de ZYBAN. La frĂ©quence de ces effets indĂ©sirables peut ĂȘtre rĂ©duite au minimum en diminuant la dose de ZYBAN. En outre, lâinsomnie peut ĂȘtre limitĂ©e en Ă©vitant la prise des doses au coucher. Effets indĂ©sirables se produisant Ă une frĂ©quence dâau moins 1 % parmi les patients traitĂ©s par ZYBAN Au tableau 3 figurent les effets indĂ©sirables survenus au cours du traitement lors de lâessai dose/effet Ă une frĂ©quence dâau moins 1 % et qui ont Ă©tĂ© plus frĂ©quents dans le groupe ZYBAN que dans le groupe placebo. Au tableau 4 figurent les effets indĂ©sirables survenus au cours du traitement lors de lâessai comparatif Ă une frĂ©quence dâau moins 1 % et qui ont Ă©tĂ© plus frĂ©quents dans les groupes ZYBAN, NVT ou ZYBAN-NVT que dans le groupe placebo. Les effets indĂ©sirables signalĂ©s ont Ă©tĂ© classĂ©s suivant un dictionnaire basĂ© sur COSTART.
27.
27 Tableau 3. Fréquence
des effets indĂ©sirables survenus au cours du traitement lors de lâessai dose/effet* SYSTĂME OU APPAREIL EFFET INDĂSIRABLE ZYBAN 100 Ă 300 mg/j (n = 461) % PLACEBO (n = 150) % ORGANISME (en gĂ©nĂ©ral) Douleur au cou RĂ©action allergique 2 1 <1 0 SYSTĂME CARDIOVASCULAIRE BouffĂ©es de chaleur Hypertension 1 1 0 <1 APPAREIL DIGESTIF SĂ©cheresse de la bouche Accroissement de lâappĂ©tit Anorexie 11 2 1 5 <1 <1 APPAREIL LOCOMOTEUR Arthralgie Myalgie 4 2 3 1 SYSTĂME NERVEUX Insomnie Ătourdissements Tremblements Somnolence Troubles de la pensĂ©e 31 8 2 2 1 21 7 1 1 0 APPAREIL RESPIRATOIRE Bronchite 2 0 PEAU Prurit Ăruptions cutanĂ©es SĂ©cheresse de la peau Urticaire 3 3 2 1 <1 <1 0 0 ORGANES DES SENS Dysgueusie 2 <1 * Effets indĂ©sirables se produisant Ă une frĂ©quence dâau moins 1 % chez les patients traitĂ©s par ZYBAN et plus frĂ©quents que dans le groupe placebo.
28.
28 Tableau 4. Fréquence
des effets indĂ©sirables (%) survenus durant le traitement lors de lâessai comparatif* Effet indĂ©sirable ZYBAN 300 mg/jour (n = 243) % Nicotine par voie transdermique (NVT) 21 mg/jour (n = 243) % ZYBAN et NVT (n = 244) % Placebo (n = 159) % Organisme Douleur abdominale LĂ©sion accidentelle Douleur thoracique Douleur au cou OedĂšme facial 3 2 <1 2 <1 4 2 1 1 0 1 1 3 <1 1 1 1 1 0 0 SystĂšme cardiovasculaire Hypertension Palpitations 1 2 <1 0 2 1 0 0 Appareil digestif NausĂ©es SĂ©cheresse de la bouche Constipation DiarrhĂ©e Anorexie UlcĂšres de la bouche Soif 9 10 8 4 3 2 <1 7 4 4 4 1 1 <1 11 9 9 3 5 1 2 4 4 3 1 1 1 0 Appareil locomoteur Myalgie Arthralgie 4 5 3 3 5 3 3 2 SystĂšme nerveux Insomnie RĂȘves anormaux AnxiĂ©tĂ© Troubles de la concentration Ătourdissements NervositĂ© Tremblements Dysphorie 40 5 8 9 10 4 1 <1 28 18 6 3 2 <1 <1 1 45 13 9 9 8 2 2 2 18 3 6 4 6 2 0 1 Appareil respiratoire Rhinite Accroissement de la toux Pharyngite Sinusite DyspnĂ©e Ăpistaxis 12 3 3 2 1 2 11 5 2 2 0 1 9 <1 3 2 2 1 8 1 0 1 1 0 Peau RĂ©action au site dâapplication Ăruption cutanĂ©e Prurit Urticaire 11 4 3 2 17 3 1 0 15 3 5 2 7 2 1 0 Organes des sens Dysgueusie AcouphĂšne 3 1 1 0 3 <1 2 0 * Effets indĂ©sirables se produisant Ă une frĂ©quence dâau moins 1 % chez les patients traitĂ©s par ZYBAN, la NVT ou lâassociation ZYBAN-NVT et plus frĂ©quents que dans le groupe placebo.
29.
29 ZYBAN a été
bien tolĂ©rĂ© au cours de lâĂ©tude dâune durĂ©e maximale dâun an visant Ă Ă©valuer la prĂ©vention des rechutes. Les effets indĂ©sirables Ă©taient semblables, par leur frĂ©quence et leur nature, Ă ceux qui ont Ă©tĂ© observĂ©s lors des essais dose/effet et comparatif. Autres effets indĂ©sirables observĂ©s durant les essais cliniques et la pĂ©riode post- commercialisation du bupropion Les cas signalĂ©s aprĂšs la commercialisation laissent croire que, chez les patients ayant subi une crise convulsive, la reprise du traitement par ZYBAN est associĂ©e Ă un risque de rĂ©apparition des crises dans certains cas. Par consĂ©quent, on ne devrait pas rĂ©instaurer le traitement par ZYBAN chez les patients ayant subi une crise convulsive attribuable Ă lâune ou lâautre des prĂ©parations de bupropion (ZYBAN, WELLBUTRIN XL ou WELLBUTRIN SR) (voir MISES EN GARDE). Outre ceux qui sont notĂ©s ci-dessus, les effets indĂ©sirables ci-aprĂšs ont Ă©tĂ© signalĂ©s lors dâessais cliniques et aprĂšs la commercialisation du bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e chez des patients dĂ©pressifs et chez des fumeurs non dĂ©primĂ©s, ainsi que durant les essais cliniques et aprĂšs la commercialisation de la prĂ©paration de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate. Les effets indĂ©sirables dont les frĂ©quences sont fournies ci-dessous se sont produits lors dâessais cliniques avec le bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e. Les frĂ©quences reprĂ©sentent la proportion des patients qui ont prĂ©sentĂ© des effets indĂ©sirables durant la phase de traitement Ă au moins une reprise lors des essais contrĂŽlĂ©s par placebo pour la dĂ©pression (n = 987) ou pour la dĂ©saccoutumance au tabac (n = 1 013), ou encore la proportion des patients qui ont Ă©prouvĂ© un effet indĂ©sirable nĂ©cessitant lâabandon du traitement lors dâun essai ouvert de pharmacovigilance avec les comprimĂ©s de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e (n = 3 100). Tous les effets indĂ©sirables survenus durant la phase de traitement sont inclus, sauf les suivants : les effets indĂ©sirables Ă©numĂ©rĂ©s aux tableaux 3 et 4; ceux indiquĂ©s dans dâautres sections de la monographie ayant trait Ă lâinnocuitĂ©; ceux inclus dans la nomenclature de COSTART et qui sont trop gĂ©nĂ©raux ou trop prĂ©cis au point de
30.
30 ne procurer aucune
information utile; ceux qui ne sont pas raisonnablement associĂ©s Ă lâutilisation du mĂ©dicament; ceux qui nâĂ©taient pas graves et se sont produits chez moins de deux patients. Les effets indĂ©sirables sont en outre classĂ©s par appareil ou systĂšme de lâorganisme et sont Ă©numĂ©rĂ©s par ordre dĂ©croissant selon les dĂ©finitions suivantes de la frĂ©quence : les effets indĂ©sirables frĂ©quents sont dĂ©finis comme ceux qui se produisent chez au moins 1 patient sur 100. Les effets peu frĂ©quents sont ceux qui se produisent chez 1 patient sur 100 Ă 1 patient sur 1 000, alors que les effets rares sont ceux qui se produisent chez moins de 1 patient sur 1 000. Les effets indĂ©sirables dont les frĂ©quences ne sont pas fournies se sont produits lors des essais cliniques ou de la pĂ©riode post-commercialisation du bupropion. Seuls les effets indĂ©sirables qui nâont pas Ă©tĂ© prĂ©cĂ©demment indiquĂ©s pour le bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e sont inclus. On ignore jusquâĂ quel point ces effets peuvent ĂȘtre associĂ©s au traitement par ZYBAN. Organisme (en gĂ©nĂ©ral) FrĂ©quents : asthĂ©nie, fiĂšvre et cĂ©phalĂ©es. Peu frĂ©quents : dorsalgie, frissons, hernie inguinale, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur et photosensibilitĂ©. Rare : malaise. SystĂšme cardiovasculaire Peu frĂ©quents : bouffĂ©es vasomotrices, migraine, hypotension orthostatique, accident vasculaire cĂ©rĂ©bral, tachycardie et vasodilatation. Rare : syncope. Ont Ă©galement Ă©tĂ© observĂ©s : trouble cardiovasculaire, bloc AV complet, extrasystoles, hypotension, hypertension artĂ©rielle (parfois grave, voir PRĂCAUTIONS, Effets cardiovasculaires), infarctus du myocarde, phlĂ©bite et embolie pulmonaire. Appareil digestif
31.
31 Fréquents : dyspepsie,
flatulence et vomissements. Peu frĂ©quents : anomalie de la fonction hĂ©patique, bruxisme, dysphagie, reflux gastrique, gingivite, glossite, ictĂšre et stomatite. Rare : ĆdĂšme de la langue. Ont Ă©tĂ© Ă©galement observĂ©s : colite, Ćsophagite, hĂ©morragie gastro-intestinale, hĂ©morragie gingivale, hĂ©patite, augmentation de la salivation, perforation intestinale, lĂ©sions hĂ©patiques, pancrĂ©atite, ulcĂšre gastrique et anomalie des selles. SystĂšme endocrinien Ont Ă©galement Ă©tĂ© observĂ©s : hyperglycĂ©mie, hypoglycĂ©mie et syndrome dâantidiurĂšse inappropriĂ©e. Sang et systĂšme lymphatique Peu frĂ©quent : ecchymoses. Ont Ă©galement Ă©tĂ© observĂ©s : anĂ©mie, leucocytose, leucopĂ©nie, lymphadĂ©nopathie, pancytopĂ©nie et thrombocytopĂ©nie. MĂ©tabolisme et nutrition Peu frĂ©quents : ĆdĂšme, accroissement du poids et ĆdĂšme pĂ©riphĂ©rique. On a Ă©galement observĂ© de la glycosurie. Appareil locomoteur Peu frĂ©quents : crampes Ă la jambe et contractions musculaires. Ont Ă©galement Ă©tĂ© observĂ©s : arthrite, rigiditĂ© musculaire/fiĂšvre/rhabdomyolyse et faiblesse musculaire. SystĂšme nerveux FrĂ©quents : agitation, dĂ©pression et irritabilitĂ©. Peu frĂ©quents : anomalies de la coordination, stimulation du SNC, confusion, diminution de la libido, diminution de la mĂ©moire, dĂ©personnalisation, labilitĂ© Ă©motionnelle, hostilitĂ©, hyperkinĂ©sie, hypertonie, hypoesthĂ©sie, paresthĂ©sie, idĂ©ation suicidaire et vertige. Rares : amnĂ©sie, ataxie, dĂ©rĂ©alisation, hypomanie et crises convulsives. Ont Ă©tĂ© Ă©galement observĂ©s : anomalies de lâĂ©lectroencĂ©phalogramme (EEG), akinĂ©sie, aphasie, coma, dĂ©lire, idĂ©es dĂ©lirantes, dysarthrie, dyskinĂ©sie, dystonie, euphorie, syndrome extrapyramidal, hallucinations,
32.
32 hypokinésie, augmentation de
la libido, rĂ©action maniaque, nĂ©vralgie, neuropathie, rĂ©action paranoĂŻde et mise en Ă©vidence dâune dyskinĂ©sie tardive. Appareil respiratoire Rare : bronchospasme. On a Ă©galement observĂ© de la pneumonie. Peau/HypersensibilitĂ© FrĂ©quent : sudation. Peu frĂ©quents : acnĂ© et sĂ©cheresse de la peau. Rare : Ă©ruption maculopapuleuse. Ont Ă©tĂ© Ă©galement observĂ©s : alopĂ©cie, ĆdĂšme de Quincke, Ă©rythĂšme polymorphe, dermatite exfoliative, hirsutisme et syndrome de Stevens-Jonhson. Arthralgie, myalgie et fiĂšvre ont Ă©galement Ă©tĂ© signalĂ©es en association avec une Ă©ruption cutanĂ©e et dâautres symptĂŽmes Ă©voquant une rĂ©action dâhypersensibilitĂ© retardĂ©e. Ces symptĂŽmes peuvent ressembler Ă ceux de la maladie sĂ©rique. Organes des sens FrĂ©quent : amblyopie. Peu frĂ©quents : anomalies de lâaccommodation et sĂ©cheresse oculaire. Ont Ă©tĂ© Ă©galement observĂ©s : surditĂ©, diplopie et mydriase. Appareil urogĂ©nital FrĂ©quent : pollakiurie. Peu frĂ©quents : impuissance, polyurie et mictions impĂ©rieuses. Ont Ă©tĂ© Ă©galement observĂ©s : Ă©jaculation anormale, cystite, dyspareunie, dysurie, gynĂ©comastie, mĂ©nopause, Ă©rection douloureuse, trouble de la prostate, salpingite, incontinence urinaire, rĂ©tention urinaire, troubles des voies urinaires et vaginite. ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) risque peu de faire lâobjet dâun usage excessif.
33.
33 SYMPTĂMES ET TRAITEMENT
DU SURDOSAGE Surdosage chez lâhumain En plus des Ă©vĂ©nements rapportĂ©s dans la section Effets indĂ©sirables, le surdosage a entraĂźnĂ© des symptĂŽmes comprenant somnolence, perte de conscience, Ă©tat de mal Ă©pileptique et changements Ă l'ECG comme des troubles de la conduction (incluant la prolongation du complexe QRS) ou des arythmies; des cas de dĂ©cĂšs ont Ă©tĂ© signalĂ©s. Une prolongation de lâintervalle QTc a Ă©galement Ă©tĂ© observĂ©e, mais celle-ci Ă©tait gĂ©nĂ©ralement associĂ©e Ă un allongement du complexe QRS et Ă une augmentation de la frĂ©quence cardiaque. Il nâexiste quâune expĂ©rience trĂšs limitĂ©e avec le surdosage du bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e; trois cas ont Ă©tĂ© signalĂ©s lors des essais cliniques chez les patients dĂ©pressifs. Un patient a ingĂ©rĂ© 3 000 mg de bupropion en comprimĂ©s Ă libĂ©ration prolongĂ©e et a vomi rapidement aprĂšs le surdosage; le patient avait la vue trouble et se sentait Ă©tourdi. Un autre patient a avalĂ© une « poignĂ©e » de comprimĂ©s de bupropion Ă libĂ©ration prolongĂ©e et a prĂ©sentĂ© de la confusion, de la lĂ©thargie, des nausĂ©es, de lâĂ©nervement et des convulsions. Enfin, un troisiĂšme patient a ingĂ©rĂ© 3 600 mg de bupropion en comprimĂ©s Ă libĂ©ration prolongĂ©e et une bouteille de vin; il a eu des nausĂ©es et des hallucinations visuelles et sâest Ă©galement senti chancelant. Aucun de ces patients nâa toutefois prĂ©sentĂ© dâautres sĂ©quelles. On a beaucoup dâexpĂ©rience du surdosage avec la prĂ©paration de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate. Treize cas de surdosage se sont produits pendant les essais cliniques chez les patients dĂ©primĂ©s. Douze patients ont ingĂ©rĂ© 850 Ă 4 200 mg et se sont rĂ©tablis sans sĂ©quelles importantes. Un autre patient qui a ingĂ©rĂ© 9 000 mg de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate et 300 mg de tranylcypromine a eu une crise dâĂ©pilepsie tonico-clonique et sâest rĂ©tabli sans autre sĂ©quelle.
34.
34 Depuis la commercialisation
du produit, des surdosages allant jusquâĂ 17 500 mg de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate ont Ă©tĂ© signalĂ©s. Des convulsions ont Ă©tĂ© observĂ©es dans environ un tiers des cas. Dâautres rĂ©actions graves constatĂ©es avec des doses excessives de cette prĂ©paration seule comprennent les hallucinations, la perte de conscience et la tachycardie sinusale. La fiĂšvre, la rigiditĂ© musculaire, la rhabdomyolyse, lâhypotension, la stupeur, le coma et lâinsuffisance respiratoire ont Ă©tĂ© signalĂ©s lorsque le bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate faisait partie intĂ©grante de surdosages polychimiothĂ©rapeutiques. Bien que la plupart des patients se soient rĂ©tablis sans sĂ©quelle, de rares dĂ©cĂšs liĂ©s au surdosage de bupropion Ă libĂ©ration immĂ©diate seul ont Ă©tĂ© signalĂ©s chez des patients ingĂ©rant des doses massives de ce mĂ©dicament. Des convulsions multiples incontrĂŽlables, une bradycardie, une dĂ©faillance cardiaque et un arrĂȘt cardiaque prĂ©cĂ©dant le dĂ©cĂšs ont Ă©tĂ© signalĂ©s dans le cas de ces patients. Traitement du surdosage Pour la prise en charge dâune surdose soupçonnĂ©e du mĂ©dicament, consultez le centre antipoison de votre rĂ©gion. L'hospitalisation est recommandĂ©e en cas de surdosage. DĂ©gager les voies respiratoires et assurer une oxygĂ©nation et une ventilation adĂ©quates. Surveiller le rythme cardiaque (ECG) et les signes vitaux. Une surveillance par Ă©lectroencĂ©phalographie est Ă©galement recommandĂ©e au cours des 48 premiĂšres heures aprĂšs lâingestion. De plus, les mesures dâappoint habituelles sont recommandĂ©es pour soulager les symptĂŽmes. Il est dĂ©conseillĂ© de provoquer des vomissements. Dans les cas oĂč lâingestion est rĂ©cente ou en prĂ©sence de symptĂŽmes, on peut effectuer un lavage gastrique Ă lâaide dâun tube oro-gastrique de gros calibre en assurant la protection adĂ©quate des voies respiratoires, au besoin. On doit administrer du charbon activĂ©. Dans les cas de surdose de bupropion, aucune expĂ©rience nâa Ă©tĂ© tentĂ©e concernant le recours Ă une diurĂšse forcĂ©e, Ă la dialyse, Ă lâhĂ©moperfusion ou Ă la transfusion totale. On ne connaĂźt aucun antidote spĂ©cifique du bupropion.
35.
35 Ătant donnĂ© que
ZYBAN est associĂ© Ă un risque de crises convulsives liĂ© Ă la dose, on doit envisager lâhospitalisation si une surdose est soupçonnĂ©e. DâaprĂšs les Ă©tudes chez lâanimal, il est recommandĂ© de traiter les crises convulsives Ă lâaide dâune benzodiazĂ©pine administrĂ©e par voie intraveineuse et dâautres mesures dâappoint, comme il convient. Dans le traitement dâun surdosage, on ne peut Ă©carter la possibilitĂ© dâune ingestion de substances multiples. Le mĂ©decin doit songer Ă communiquer avec un centre antipoison pour obtenir un complĂ©ment dâinformation sur le traitement dâun surdosage. Pour obtenir les numĂ©ros de tĂ©lĂ©phone des centres antipoison homologuĂ©s, consulter le Compendium des produits et spĂ©cialitĂ©s pharmaceutiques (CPS). POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) nâest pas indiquĂ© chez les enfants de moins de 18 ans. Posologie habituelle chez lâadulte La dose recommandĂ©e et maximale de ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est de 300 mg/jour, administrĂ©e Ă raison de 150 mg deux fois par jour. On doit commencer par administrer 150 mg une fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis on portera la dose Ă la dose habituelle recommandĂ©e de 300 mg/jour, au besoin. Il faut laisser sâĂ©couler un intervalle dâau moins 8 heures entre les doses. Pour rĂ©duire au minimum le risque de convulsions, les doses uniques de ZYBAN ne doivent pas dĂ©passer 150 mg et il ne faut jamais dĂ©passer 300 mg par jour (voir MISES EN GARDE). Le traitement par ZYBAN doit ĂȘtre entrepris lorsque le sujet fume toujours, car il faut environ une semaine de traitement avant que les concentrations sanguines de bupropion Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre soient atteintes. Les patients devraient se fixer une date pour cesser de
36.
36 fumer se situant
dans les 2 premiĂšres semaines de traitement par ZYBAN, gĂ©nĂ©ralement au cours de la deuxiĂšme semaine. La durĂ©e du traitement par ZYBAN devrait ĂȘtre de 7 Ă 12 semaines et devrait ĂȘtre fondĂ©e sur les avantages et les risques relatifs pour chaque sujet. Si un patient nâa pas fait de progrĂšs significatifs en ce qui concerne lâabstinence Ă la septiĂšme semaine du traitement, il est peu probable quâil cessera de fumer durant cette tentative, et le traitement devrait probablement ĂȘtre interrompu. Il nâest pas nĂ©cessaire de diminuer graduellement la dose de ZYBAN lors de lâarrĂȘt du traitement. Il est important que les patients continuent dâĂȘtre conseillĂ©s et soutenus pendant le traitement par ZYBAN et pendant une certaine pĂ©riode par la suite. Entretien : La dĂ©pendance Ă la nicotine est un Ă©tat chronique. Un grand nombre de patients qui tentent de cesser de fumer font de multiples rechutes. LâĂ©valuation rigoureuse de ZYBAN administrĂ© Ă raison de 300 mg par jour afin de prĂ©venir les rechutes a dĂ©montrĂ© quâun traitement Ă lâaide de ce mĂ©dicament pendant une pĂ©riode de jusquâĂ un an Ă©tait Ă la fois bien tolĂ©rĂ© et efficace pour prĂ©venir la reprise du tabagisme (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La dĂ©cision de poursuivre ou non le traitement par ZYBAN aprĂšs une pĂ©riode de 12 semaines doit ĂȘtre prise sur une base individuelle. On doit conseiller aux patients dâingĂ©rer les comprimĂ©s ZYBAN entiers avec un liquide et de NE PAS les mĂącher, les diviser, les Ă©craser ni de les altĂ©rer dâune maniĂšre ou dâune autre pouvant modifier la vitesse de libĂ©ration du bupropion. Dose oubliĂ©e On devrait prendre ZYBAN Ă la mĂȘme heure chaque jour et ne pas prendre plus qu'une dose par jour. Si l'on a manquĂ© l'heure normale d'administration, on devrait sauter cette dose et prendre la prochaine dose Ă l'heure habituelle d'administration le lendemain. Traitement des femmes enceintes durant le troisiĂšme trimestre Des rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveaux-nĂ©s ayant Ă©tĂ©
37.
37 exposés à ZYBAN,
aux ISRS ou Ă dâautres antidĂ©presseurs rĂ©cents tard durant le troisiĂšme trimestre ont dĂ©veloppĂ© des complications nĂ©cessitant une hospitalisation prolongĂ©e, un support respiratoire et un gavage (voir PRĂCAUTIONS). De telles complications peuvent survenir immĂ©diatement aprĂšs lâaccouchement. Lors du traitement avec ZYBAN dâune femme enceinte au troisiĂšme trimestre, le mĂ©decin doit soigneusement prendre en considĂ©ration les risques possibles et les bienfaits dâun tel traitement. Le mĂ©decin doit la rĂ©duction progressive de la dose de ZYBAN durant le troisiĂšme trimestre. Personnes ĂągĂ©es Voir PRĂCAUTIONS, Personnes ĂągĂ©es Ajustement posologique en prĂ©sence dâatteinte hĂ©patique Atteinte hĂ©patique lĂ©gĂšre ou modĂ©rĂ©e : Ătant donnĂ© la variabilitĂ© des paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion chez les patients prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique lĂ©gĂšre ou modĂ©rĂ©e (grade A ou B selon la classification Child-Pugh), le traitement par ZYBAN devrait ĂȘtre instituĂ© Ă 100 mg/jour. La dose dâentretien peut ĂȘtre ajustĂ©e en fonction de la rĂ©ponse clinique et de la tolĂ©rance. La prudence est de mise Ă©tant donnĂ© quâon ne dispose dâaucune expĂ©rience clinique avec ZYBAN chez les patients qui prĂ©sentent une atteinte hĂ©patique (voir Ă©galement MISES EN GARDE et PRĂCAUTIONS). Atteinte grave : Ătant donnĂ© les risques associĂ©s aux pics plasmatiques du bupropion et Ă lâaccumulation du mĂ©dicament, ZYBAN nâest pas recommandĂ© chez les patients prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique grave. Cependant, si jamais un tel traitement est jugĂ© nĂ©cessaire par le clinicien, il faut procĂ©der avec une extrĂȘme prudence (voir Ă©galement MISES EN GARDE). La dose ne doit pas dĂ©passer 150 mg aux deux jours chez ces patients. Toute rĂ©duction thĂ©orique de la dose fondĂ©e sur les rĂ©sultats des Ă©tudes pharmacocinĂ©tiques peut entraĂźner des concentrations toxiques de mĂ©dicaments chez ce groupe de patients (voir MISES EN GARDE et PHARMACOLOGIE, Analyse de sous- groupes).
38.
38 Ajustement posologique en
prĂ©sence dâatteinte rĂ©nale ZYBAN doit ĂȘtre utilisĂ© avec prudence chez les patients qui prĂ©sentent une atteinte rĂ©nale en raison du risque dâaccumulation du mĂ©dicament, et il faut envisager une rĂ©duction de la frĂ©quence des doses (voir PRĂCAUTIONS, Atteinte rĂ©nale et PHARMACOLOGIE, Analyse de sous-groupes). Individualisation du traitement Les patients sont plus susceptibles de cesser de fumer et de demeurer abstinents sâils sont vus frĂ©quemment et reçoivent du soutien de leur mĂ©decin ou dâautres professionnels de la santĂ©. Il est important de voir Ă ce que les patients lisent les instructions fournies et Ă ce quâils obtiennent rĂ©ponse Ă leurs questions. Les mĂ©decins devraient Ă©tudier le programme global de dĂ©saccoutumance au tabac incluant ZYBAN. Les patients doivent ĂȘtre informĂ©s de lâimportance de participer aux sĂ©ances visant Ă modifier le comportement ou au programme de counseling et de soutien offert lorsquâils prennent ZYBAN. Lâobjectif du traitement par ZYBAN est lâabstinence totale. Si un sujet nâa pas fait de progrĂšs significatif vers cette abstinence Ă la septiĂšme semaine de traitement par ZYBAN, il est peu probable quâil cessera de fumer durant cette tentative, et le traitement devrait ĂȘtre interrompu. Les patients qui ne parviennent pas Ă cesser de fumer pendant une tentative peuvent bĂ©nĂ©ficier dâinterventions pour amĂ©liorer leurs chances de succĂšs lors de tentatives subsĂ©quentes. Les patients qui ne rĂ©ussissent pas devraient ĂȘtre Ă©valuĂ©s de façon Ă dĂ©terminer la raison de leur Ă©chec. Une nouvelle tentative devrait ĂȘtre encouragĂ©e lorsque les facteurs contribuant Ă lâĂ©chec peuvent ĂȘtre Ă©liminĂ©s ou rĂ©duits et lorsque les circonstances sont plus favorables. Traitement dâassociation par ZYBAN et par la nicotine par voie transdermique (NVT)
39.
39 ZYBAN peut ĂȘtre
prescrit en association avec la NVT pour la cessation du tabagisme. Avant de prescrire le traitement dâassociation, le mĂ©decin doit prendre connaissance des renseignements thĂ©rapeutiques dĂ©taillĂ©s sur ZYBAN et sur la NVT. Le traitement par ZYBAN est instituĂ© Ă raison de 150 mg par jour alors que le patient fume toujours, puis la dose est portĂ©e trois jours plus tard Ă 300 mg par jour en deux prises de 150 mg. La NVT peut ĂȘtre ajoutĂ©e au traitement par ZYBAN au bout dâenviron une semaine lorsque le patient atteint la date Ă laquelle il doit cesser de fumer. Pendant les 8e et 9e semaines, la dose de la NVT doit ĂȘtre rĂ©duite (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, ESSAIS CLINIQUES). Il est recommandĂ© de surveiller les patients traitĂ©s par lâassociation ZYBAN-NVT afin de dĂ©celer toute hypertension liĂ©e au traitement.
40.
40 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Principe actif DĂ©nomination
commune : chlorhydrate de bupropion DĂ©nomination chimique : (ï±)-1-(3-chlorophĂ©nyl)-2-[(1,1-dimĂ©thylĂ©thyl)amino]-1- chlorhydrate de propanone Formule dĂ©veloppĂ©e : Formule molĂ©culaire : C13H18ClNOï·HCl Poids molĂ©culaire : 276,2 daltons Description : Le chlorhydrate de bupropion est une poudre blanche avec une lĂ©gĂšre odeur caractĂ©ristique; il a une solubilitĂ© maximale dans lâeau de 312 mg/mL Ă 25 ÂșC. Composition Les comprimĂ©s ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) renferment 150 mg de chlorhydrate de bupropion. Ils contiennent Ă©galement les excipients suivants : cire de carnauba, chlorhydrate de cystĂ©ine, hydroxypropylmĂ©thylcellulose, stĂ©arate de magnĂ©sium, cellulose microcristalline, polyĂ©thylĂšneglycol, dioxyde de titane, laque bleue FD&C numĂ©ro 2, laque rouge FD&C numĂ©ro 40 et polysorbate 80. Ils portent une inscription imprimĂ©e Ă lâaide dâune encre noire comestible.
41.
41 Stabilité et entreposage Conserver
entre 15 et 25 ÂșC, dans un endroit sec, Ă lâabri de la lumiĂšre. PRĂSENTATION Les comprimĂ©s ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) se prĂ©sentent en plaquettes alvĂ©olĂ©es, dans une boĂźte de 60 comprimĂ©s Ă 150 mg, violets, ronds, biconvexes et pelliculĂ©s portant la mention « ZYBAN 150 ».
42.
42 RENSEIGNEMENTS DESTINĂS AU
PATIENT ComprimĂ©s Ă libĂ©ration prolongĂ©e Pr ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) Le mĂ©decin vous a prescrit ZYBAN dans le cadre dâun programme pour vous aider Ă cesser de fumer. Veuillez lire attentivement les renseignements prĂ©sentĂ©s ci-aprĂšs avant de commencer Ă prendre ZYBAN. Parcourez Ă©galement ce feuillet chaque fois que vous renouvelez votre ordonnance, au cas oĂč il y aurait eu un changement. Ces renseignements ne sont pas destinĂ©s Ă remplacer les entretiens avec votre mĂ©decin. Si vous avez des questions, nâhĂ©sitez pas Ă en parler Ă votre mĂ©decin. Veuillez noter que ce mĂ©dicament est uniquement pour vous. Seul un mĂ©decin peut vous le prescrire. Ne le donnez jamais Ă une autre personne car il pourrait lui causer des effets indĂ©sirables graves. Le principe actif de ZYBAN est le bupropion, un mĂ©dicament Ă©galement utilisĂ© dans le traitement de la dĂ©pression. Le traitement avec les mĂ©dicaments de ce type est plus sĂ»r et plus efficace lorsque les patients communiquent bien comment ils se sentent aux mĂ©decins qui les traitent. ProblĂšmes Ă©motifs et comportementaux nouveaux ou plus graves Surtout durant les premiĂšres semaines de traitement et suite Ă une augmentation de la posologie, un petit nombre de patients prenant ce genre de mĂ©dicaments se sont sentis plus mal plutĂŽt que mieux; par exemple, ils ont ressenti une agitation inhabituelle, de l'hostilitĂ© ou de l'anxiĂ©tĂ©, des pensĂ©es impulsives et troublantes comme des idĂ©es d'automutilation ou de mal Ă autrui. Si cela arrivait Ă vous ou Ă une personne dont vous ĂȘtes responsable, en tant que soignant ou personne Ă charge, consultez immĂ©diatement votre mĂ©decin. La surveillance Ă©troite d'un mĂ©decin est nĂ©cessaire dans cette situation.
43.
43 IMPORTANTE MISE EN
GARDE CONCERNANT LE RISQUE DE CRISES CONVULSIVES, Ă LâINTENTION DES PATIENTS QUI PRENNENT ZYBAN Vous NE devez PAS utiliser les comprimĂ©s ZYBAN si vous prenez lâantidĂ©presseur WELLBUTRIN XL, WELLBUTRIN SR ou tout autre mĂ©dicament renfermant du chlorhydrate de bupropion, car cela augmentera le risque de crises convulsives. Environ 1 patient sur 1 000 prenant du chlorhydrate de bupropion, lâingrĂ©dient actif de ZYBAN, risque dâavoir des convulsions. Ce risque augmente dans les cas suivants : - si vous avez des troubles convulsifs (Ă©pilepsie, par exemple) ou des antĂ©cĂ©dents de convulsions - si vous avez ou avez eu un trouble de lâalimentation, boulimie (besoin incontrĂŽlable de manger) ou anorexie mentale, par exemple - si vous dĂ©passez la dose recommandĂ©e de ZYBAN - si vous prenez dâautres mĂ©dicaments qui peuvent accroĂźtre le risque de crises convulsives, y compris des antidĂ©presseurs et certains antibiotiques - si vous souffrez de troubles du foie - si vous avez subi un traumatisme crĂąnien grave - si vous prenez dâautres mĂ©dicaments ayant le mĂȘme ingrĂ©dient actif que ZYBAN, notamment WELLBUTRINÂź SR ou WELLBUTRINÂź XL (pour le traitement de la dĂ©pression) - si vous prenez des produits amaigrisseurs en vente libre - si vous souffrez dâun diabĂšte traitĂ© Ă lâaide dâinsuline ou dâautres mĂ©dicaments. Il est prĂ©fĂ©rable de ne pas boire dâalcool ou dâen consommer peu lorsque vous prenez ZYBAN. Si vous buvez beaucoup dâalcool et que vous cessez subitement, cela peut accroĂźtre le risque de convulsions. Assurez-vous de parler de votre consommation dâalcool avec votre mĂ©decin avant de commencer Ă prendre ZYBAN. Vous pouvez rĂ©duire le risque de crise convulsive en suivant les directives du mĂ©decin sur la façon de prendre ZYBAN.
44.
44 Dans le cas
dâune crise convulsive : Si une crise convulsive survient pendant votre traitement par ZYBAN, communiquez avec votre mĂ©decin ou allez immĂ©diatement au service des urgences dâun hĂŽpital. Cessez de prendre ZYBAN et ne recommencez jamais ce traitement, car vous risquez alors dâavoir dâautres crises. Vous devrez aussi Ă©viter de prendre tout autre mĂ©dicament contenant du bupropion, comme les antidĂ©presseurs WELLBUTRIN XL et WELLBUTRIN SR, car il risque de provoquer dâautres crises convulsives. Consommation dâalcool : Il est prĂ©fĂ©rable de ne pas consommer dâalcool pendant que vous prenez ZYBAN. Vous pourriez ĂȘtre plus sensible aux effets de lâalcool pendant que vous prenez ZYBAN. De plus, des rapports sur dâautres effets secondaires graves avec cette association ont Ă©tĂ© reçus. Assurez-vous de parler de votre consommation dâalcool avec votre mĂ©decin avant de commencer Ă prendre ZYBAN. Voir aussi les renseignements sur lâalcool et les convulsions (importante mise en garde concernant le risque de convulsions) et sur lâalcool et les rĂ©actions allergiques (effets secondaires Ă surveiller). Quâest-ce que ZYBAN? ZYBAN est un mĂ©dicament dâordonnance administrĂ© par voie orale pour aider les personnes qui veulent cesser de fumer. ZYBAN contribue Ă rĂ©duire les symptĂŽmes de privation et le besoin impĂ©rieux de fumer. Vous devriez prendre ZYBAN tout en suivant un programme de dĂ©saccoutumance au tabac que votre professionnel de la santĂ© vous a recommandĂ© (modification du comportement ou counseling, p. ex.). ZYBAN ne contient pas de nicotine, contrairement aux timbres cutanĂ©s ou Ă la gomme Ă mĂącher Ă la nicotine. Des Ă©tudes ont dĂ©montrĂ© que plus dâun tiers des personnes qui ont pris ZYBAN et participĂ© Ă un programme de dĂ©saccoutumance ont cessĂ© de fumer pendant au moins un
45.
45 mois et que
plus dâune personne sur cinq a cessĂ© pendant au moins un an. ZYBAN convient-il Ă tout le monde? Seul votre mĂ©decin peut dĂ©cider si ZYBAN est un produit qui vous convient. Vous ne devez pas prendre ZYBAN si : - vous avez des troubles convulsifs (Ă©pilepsie, par exemple); - vous avez dĂ©jĂ subi des crises convulsives lors dâun traitement par ZYBANï ou par les antidĂ©presseurs WELLBUTRINï SR ou WELLBUTRINï XL; - vous prenez des comprimĂ©s WELLBUTRINï SR ou WELLBUTRINï XL, ou tout autre mĂ©dicament qui contient du chlorhydrate de bupropion; - vous avez ou avez eu un trouble alimentaire, boulimie (besoin incontrĂŽlable de manger) ou anorexie mentale, par exemple; - vous buviez beaucoup dâalcool ou preniez des benzodiazĂ©pines (comme le lorazĂ©pam, lâalprazolam, etc.) et que vous en cessez subitement la consommation; - vous prenez actuellement ou avez rĂ©cemment pris un inhibiteur de la monoamine- oxydase (IMAO); - vous ĂȘtes allergique au bupropion. Comment dois-je prendre ZYBAN? Prenez ZYBAN tel que prescrit par votre mĂ©decin. Voici la posologie habituelle recommandĂ©e : Du 1er au 3e jour : un comprimĂ© Ă 150 mg, le matin Du 4e jour Ă la fin du traitement : un comprimĂ© Ă 150 mg deux fois par jour, le matin et en dĂ©but de soirĂ©e Assurez-vous de prendre votre mĂ©dicament Ă au moins huit heures dâintervalle. Il faut environ une semaine pour que ZYBANï atteigne des concentrations adĂ©quates dans votre organisme. Donc, pour augmenter vos chances de succĂšs, vous ne devriez pas
46.
46 cesser de fumer
avant dâavoir pris ZYBAN pendant une semaine. Vous devriez fixer une date pour cesser de fumer situĂ©e au cours de la deuxiĂšme semaine de votre traitement par ZYBAN. Ne prenez jamais une dose « supplĂ©mentaire » de ZYBAN. Si vous sautez une dose de ZYBAN, ne doublez pas la dose suivante. Attendez et prenez le prochain comprimĂ© au moment habituel. Si vous prenez trop de comprimĂ©s, vous vous exposez Ă un risque accru d'avoir une crise d'Ă©pilepsie, des convulsions ou dâautres effets graves, comme des battements cardiaques irrĂ©guliers, ce qui pourrait mettre votre vie en danger. ZYBAN est prescrit habituellement pour une pĂ©riode de 7 Ă 12 semaines. Vous aurez peut-ĂȘtre besoin de prendre ZYBAN pendant une plus longue pĂ©riode pour vous empĂȘcher de revenir Ă votre ancienne habitude de fumer. Votre mĂ©decin vous informera de la durĂ©e de traitement appropriĂ©e selon vos besoins particuliers. Prenez ZYBAN avec ou sans aliments. Avalez toujours les comprimĂ©s ZYBAN entiers. Ne pas les Ă©craser ni les couper ni les mĂącher; cela peut accroĂźtre le risque dâeffets indĂ©sirables. ZYBAN entraĂźne-t-il une accoutumance? ZYBAN ne contient pas de nicotine. Lorsque des patients ont Ă©tĂ© informĂ©s par leur mĂ©decin que le moment Ă©tait venu de cesser le traitement, ils ont pu tout simplement cesser de prendre ZYBANï . Quels sont les effets indĂ©sirables possibles de ZYBAN et comment puis-je les gĂ©rer? Les mĂ©dicaments nâagissent pas de la mĂȘme façon dâune personne Ă lâautre. Les effets indĂ©sirables les plus courants de ZYBAN sont la bouche sĂšche et lâinsomnie. Les effets indĂ©sirables, lorsquâils se produisent, sont habituellement lĂ©gers et temporaires. Si vous avez la bouche sĂšche, sucez un bonbon sans sucre ou de la glace en miettes, ou encore mĂąchez de la gomme sans sucre. En cas dâinsomnie, prenez votre mĂ©dicament quelques heures plus tĂŽt dans la soirĂ©e.
47.
47 Cependant, nâoubliez pas
de prendre votre mĂ©dicament soir et matin Ă au moins huit heures dâintervalle. Au cours des essais cliniques, les effets indĂ©sirables les plus courants qui ont entraĂźnĂ© lâarrĂȘt de ZYBANï Ă©taient des tremblements et des Ă©ruptions cutanĂ©es. Si vous prĂ©sentez des signes de rĂ©action allergique comme une Ă©ruption cutanĂ©e ou une difficultĂ© Ă respirer, cessez de prendre ZYBAN et communiquez immĂ©diatement avec votre mĂ©decin ou un professionnel de la santĂ©. Certaines Ă©ruptions cutanĂ©es, notamment celles qui sâaccompagnent dâulcĂšres de la bouche ou de sensibilitĂ© des yeux, peuvent ĂȘtre graves et entraĂźner une hospitalisation. Les Ă©ruptions cutanĂ©es associĂ©es Ă de la fiĂšvre et Ă des douleurs musculaires ou articulaires peuvent aussi rĂ©vĂ©ler une rĂ©action allergique. Il pourrait ĂȘtre nĂ©cessaire dâadministrer un traitement anti-allergique. La rĂ©action allergique pourrait durer un certain temps, mĂȘme aprĂšs avoir cessĂ© de prendre ZYBAN. Lâalcool peut prĂ©cipiter ou aggraver une rĂ©action allergique. Il faut donc Ă©viter de consommer de lâalcool pendant que vous prenez ZYBAN. Dans de rares cas, lâemploi de ZYBAN a Ă©tĂ© associĂ© Ă des hallucinations. Il est trĂšs peu probable que vous Ă©prouviez cet effet indĂ©sirable, mais si cela se produit, consultez votre mĂ©decin sans tarder. Vous devriez Ă©galement parler de tout autre effet indĂ©sirable incommodant avec votre mĂ©decin. ParticuliĂšrement durant les premiĂšres semaines de traitement ou lors dâajustement posologique, un petit nombre de patients prenant ce type de mĂ©dicament pourrait se sentir pire plutĂŽt que mieux. Ils pourraient, par exemple, ressentir une sensation inhabituelle dâagitation, dâhostilitĂ© ou dâanxiĂ©tĂ©, ou avoir des impulsions ou des idĂ©es troublantes, comme des pensĂ©es dâautomutilation et dâagression envers les autres. Si cela vous arrivait, consultez immĂ©diatement votre mĂ©decin. Il est recommandĂ© dâĂ©viter de conduire un vĂ©hicule ou de faire fonctionner une machinerie complexe et dangereuse jusquâĂ ce que vous sachiez que ZYBAN nâaltĂšre pas vos capacitĂ©s de le faire.
48.
48 Est-ce que ZYBAN
influe sur les autres mĂ©dicaments que je prends? ZYBAN peut influer sur les autres mĂ©dicaments que vous prenez. Il est important de ne pas prendre de mĂ©dicaments susceptibles dâaccroĂźtre les risques de convulsions pendant que vous prenez ZYBAN. Par consĂ©quent, vous devez vous assurer que votre mĂ©decin est au courant de tous les mĂ©dicaments â vendus sur ordonnance ou nonâ que vous prenez ou avez lâintention de prendre. Existe-t-il des considĂ©rations spĂ©ciales chez les femmes? ZYBAN nâest pas recommandĂ© chez la femme enceinte ou qui allaite. Une femme doit informer son mĂ©decin si elle devient enceinte ou si elle a lâintention de le devenir pendant quâelle prend ZYBAN. Des rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveaux-nĂ©s dont la mĂšre avait pris un ISRS (inhibiteur sĂ©lectif du recaptage de la sĂ©rotonine) ou un autre antidĂ©presseurs rĂ©cent, tel que ZYBAN durant la grossesse ont dĂ©veloppĂ© des complications nĂ©cessitant une hospitalisation prolongĂ©e, un support respiratoire et un gavage. Les symptĂŽmes suivants ont Ă©tĂ© rapportĂ©s : difficultĂ© dâalimentation ou de respiration, convulsions, muscles tendus ou trop relĂąchĂ©s, agitation et des pleurs constants. Dans la plupart des cas, le nouvel antidĂ©presseur avait Ă©tĂ© pris durant le troisiĂšme trimestre de la grossesse. Ces effets sont compatibles soit avec un effet indĂ©sirable direct de lâantidĂ©presseur sur le bĂ©bĂ© ou encore, possiblement, avec un syndrome de sevrage du mĂ©dicament. Ces symptĂŽmes normalement disparaissent avec le temps. Toutefois, si votre bĂ©bĂ© prĂ©sente un de ces symptĂŽmes, veuillez communiquer avec votre mĂ©decin le plus tĂŽt possible. Si vous ĂȘtes enceinte et prenez un ISRS, ou un autre antidĂ©presseur rĂ©cent, vous devriez discuter avec votre mĂ©decin des risques et bienfaits de diverses options de traitement. Il est trĂšs important de ne PAS cesser de prendre le mĂ©dicament avant dâavoir dâabord consultĂ© votre mĂ©decin.
49.
49 ZYBAN peut-il poser
des problĂšmes aux personnes souffrant de troubles du foie ou du rein? Si vous avez un problĂšme de foie ou de rein, parlez-en Ă votre mĂ©decin avant de prendre ZYBAN. Selon la gravitĂ© de votre Ă©tat, votre mĂ©decin devra peut-ĂȘtre ajuster la dose. ZYBAN peut-il ĂȘtre utilisĂ© en mĂȘme temps que les timbres Ă la nicotine? Comme ZYBAN ne contient pas de nicotine, il peut ĂȘtre utilisĂ© en mĂȘme temps que les timbres Ă la nicotine. Mais vous ne devez le faire que sous la surveillance de votre mĂ©decin. Lâutilisation de ZYBAN en mĂȘme temps que les timbres Ă la nicotine peut accroĂźtre votre tension artĂ©rielle, parfois de beaucoup. Votre mĂ©decin voudra probablement vĂ©rifier rĂ©guliĂšrement votre tension artĂ©rielle pour sâassurer quâelle demeure Ă des niveaux acceptables. NE FUMEZ JAMAIS si vous utilisez un timbre Ă la nicotine ou tout autre produit contenant de la nicotine conjointement avec ZYBAN. Il est possible que vous absorbiez trop de nicotine et que vous ayez des rĂ©actions indĂ©sirables graves. Puis-je fumer tout en prenant ZYBAN? Comme ZYBAN ne contient pas de nicotine, le fait de fumer tout en prenant ce mĂ©dicament ne vous expose pas au risque dâingĂ©rer trop de nicotine. Cependant, votre objectif devrait ĂȘtre de renoncer complĂštement au tabac. Les personnes qui continuent de fumer aprĂšs la date quâelles avaient fixĂ©e pour renoncer au tabac rĂ©duisent sĂ©rieusement leurs chances de briser cette habitude. Quand dois-je cesser de fumer? Vous devriez fixer une date pour cesser de fumer situĂ©e au cours de la deuxiĂšme semaine de votre traitement par ZYBAN. Est-ce que les comprimĂ©s ZYBAN ont une odeur caractĂ©ristique?
50.
50 Les comprimés ZYBAN
peuvent avoir une odeur particuliĂšre. Si tel est le cas, cette odeur est normale. Comment dois-je conserver ZYBAN? Conservez ZYBAN Ă la tempĂ©rature de la piĂšce (15 Ă 25 ï°C), Ă lâabri des rayons directs du soleil. Gardez ZYBAN dans un contenant hermĂ©tiquement fermĂ©, hors de portĂ©e des enfants. Que contient ZYBAN? ZYBAN renferme 150 mg de chlorhydrate de bupropion. Les comprimĂ©s contiennent Ă©galement de la cire de carnauba, du chlorhydrate de cystĂ©ine, de lâhydroxypropyl- mĂ©thylcellulose, du stĂ©arate de magnĂ©sium, de la cellulose microcristalline, du polyĂ©thylĂšneglycol, du dioxyde de titane, de la laque bleue FD&C numĂ©ro 2, de la laque rouge FD&C numĂ©ro 40 et du polysorbate 80. Ils portent une inscription imprimĂ©e Ă lâaide dâune encre noire comestible. Qui fabrique ZYBAN? Valeant Canada S.E.C. 4787 rue LĂ©vy MontrĂ©al (QuĂ©bec) H4R 2P9 Ce rĂ©sumĂ© prĂ©sente des renseignements importants sur ZYBAN. Il ne peut remplacer les renseignements plus dĂ©taillĂ©s que vous devez obtenir de votre mĂ©decin. Si vous avez des questions ou des prĂ©occupations au sujet de ZYBAN ou de la dĂ©saccoutumance au tabac, parlez-en Ă votre mĂ©decin ou Ă un autre professionnel de la santĂ©. En dĂ©cidant, avec lâaide de votre mĂ©decin, de prendre ZYBAN, vous avez fait le premier pas pour devenir non-fumeur. Toutes nos fĂ©licitations! Câest lâune des meilleures choses que vous puissiez faire pour votre santĂ©.
51.
51 Pour retirer le
maximum de vos efforts pour cesser de fumer, nous vous encourageons Ă participer au programme ZYBANNet, en visitant le site Web www.ZybanNet.com ou en composant le 1-800-489-8424. Bonne chance! ZYBAN (chlorhydrate de bupropion) est une marque dĂ©posĂ©e de GlaxoSmithKline Group of Companies, et utilisĂ©e sous licence par Valeant Canada S.E.C. MC Lâapparence, Ă savoir la couleur, la forme et la taille, du comprimĂ© ZYBAN est une marque de commerce, utilisĂ©e sous licence par Valeant Canada S.E.C. WELLBUTRIN SR (chlorhydrate de bupropion) est une marque dĂ©posĂ©e de GlaxoSmithKline Group of Companies, et utilisĂ©e sous licence par Valeant Canada S.E.C. WELLBUTRIN XL (chlorhydrate de bupropion) est une marque dĂ©posĂ©e de GlaxoSmithKline Group of Companies, et utilisĂ©e sous licence par Valeant Canada S.E.C. Valeant Canada S.E.C. MontrĂ©al (QuĂ©bec)
52.
52 PHARMACOLOGIE Pharmacocinétique humaine Le bupropion
est un mĂ©lange racĂ©mique. LâactivitĂ© pharmacologique et la pharmacocinĂ©tique des Ă©nantiomĂšres individuels nâont pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©es. Le bupropion suit une pharmacocinĂ©tique biphasique que lâon caractĂ©rise le mieux en utilisant un modĂšle Ă deux compartiments. La phase terminale a une demi-vie moyenne (ï± % du CV) dâenviron 21 heures (ï± 20 %), alors que la phase de distribution a une demi-vie moyenne de 3 Ă 4 heures. Absorption Le bupropion nâa pas Ă©tĂ© administrĂ© Ă lâhumain par voie intraveineuse. Par consĂ©quent, la biodisponibilitĂ© absolue des comprimĂ©s ZYBAN Ă libĂ©ration prolongĂ©e chez lâhumain nâa pas Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©e. Chez le rat et le chien, la biodisponibilitĂ© du bupropion se situait entre 5 % et 20 %. AprĂšs administration orale de ZYBAN Ă des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales du bupropion ont Ă©tĂ© obtenues dans les 3 heures. Les concentrations maximales moyennes (Cmax) ont Ă©tĂ© de 91 et de 143 ng/mL lors de deux Ă©tudes Ă dose unique de 150 mg. La Cmax moyenne Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre, aprĂšs une dose de 150 mg toutes les 12 heures, est de 136 ng/mL. Trois Ă©tudes auprĂšs de volontaires sains suggĂšrent que l'exposition au bupropion pourrait augmenter lorsque les comprimĂ©s de bupropion Ă libĂ©ration soutenue sont administrĂ©s avec des aliments. Dans ces trois Ă©tudes, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de bupropion ont augmentĂ© de 11 %, 16 % et 35 % lorsque pris avec des aliments. L'exposition globale au bupropion (aire sous la courbe) a augmentĂ© de 17 %, 17 % et 19 % dans les trois Ă©tudes. Distribution Les Ă©preuves in vitro indiquent que le bupropion est liĂ© dans une proportion de 84 % aux protĂ©ines plasmatiques humaines Ă des concentrations atteignant jusquâĂ 200 ïg/mL.
53.
53 Lâimportance de la
fixation protĂ©ique du mĂ©tabolite hydroxybupropion est similaire Ă celle observĂ©e dans le cas du bupropion, alors que la fixation protĂ©ique du mĂ©tabolite thrĂ©ohydrobupropion est environ deux fois moins importante que celle du bupropion. Le volume de distribution (Vss/F) estimatif aprĂšs administration dâune dose unique de 150 mg Ă 17 patients est de 1 950 L (CV de 20 %). MĂ©tabolisme Le bupropion est fortement mĂ©tabolisĂ© chez lâhumain. On compte trois mĂ©tabolites actifs du bupropion : lâhydroxybupropion et deux isomĂšres amino-alcools, soit le thrĂ©ohydrobupropion et lâĂ©rythrohydrobupropion. Ces mĂ©tabolites sont formĂ©s par hydroxylation du groupe tert-butyle et/ou par rĂ©duction du groupe carbonyle du bupropion. Lâoxydation de la chaĂźne latĂ©rale du bupropion entraĂźne la formation dâun conjuguĂ© glycine de lâacide mĂ©ta-chlorobenzoĂŻque, qui est alors Ă©liminĂ© comme principal mĂ©tabolite urinaire. La puissance et la toxicitĂ© des mĂ©tabolites du bupropion nâont pas encore Ă©tĂ© complĂštement caractĂ©risĂ©es. Cependant, il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ©, chez la souris, que la puissance de lâhydroxybupropion est comparable Ă celle du bupropion, tandis que les autres mĂ©tabolites sont de deux Ă dix fois moins puissants que le bupropion. Ce phĂ©nomĂšne peut revĂȘtir une importance clinique, Ă©tant donnĂ© que les concentrations plasmatiques des mĂ©tabolites dĂ©passent celles du bupropion. Les rĂ©sultats obtenus in vitro indiquent que le cytochrome P450IIB6 (CYP2B6) constitue la principale isoenzyme intervenant dans la formation de lâhydroxybupropion, tandis que les isoenzymes du cytochrome P450 ne participeraient pas Ă la formation du thrĂ©ohydrobupropion. Ătant donnĂ© que le bupropion est en grande partie mĂ©tabolisĂ©, il comporte un risque dâinteraction avec dâautres mĂ©dicaments, en particulier ceux qui sont mĂ©tabolisĂ©s par lâisoenzyme IIB6 du cytochrome P450 (voir PRĂCAUTIONS, Interactions mĂ©dicamenteuses). Bien que le bupropion ne soit pas mĂ©tabolisĂ© par le CYP2D6, une interaction mĂ©dicamenteuse peut se produire lorsquâil est administrĂ© conjointement avec des mĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par cette isoenzyme (voir PRĂCAUTIONS, MĂ©dicaments mĂ©tabolisĂ©s par le cytochrome P450IID6).
54.
54 Chez lâhumain, aprĂšs
administration dâune dose unique, les pics plasmatiques de lâhydroxybupropion sont atteints approximativement dans les 6 heures. Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre, les pics plasmatiques de lâhydroxybupropion sont environ 10 fois ceux de la molĂ©cule mĂšre. LâASC, Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre, est environ 17 fois supĂ©rieure Ă celle du bupropion. Le dĂ©lai dâatteinte des pics plasmatiques des mĂ©tabolites Ă©rythrohydrobupropion et thrĂ©ohydrobupropion est similaire Ă celui observĂ© dans le cas du mĂ©tabolite hydroxybupropion, et les ASC constatĂ©es Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre sont respectivement de 1,5 et 7 fois supĂ©rieures Ă celle du bupropion. Ălimination Au cours de deux Ă©tudes sur lâadministration dâune dose unique (150 mg), la clairance apparente (Cl/F) moyenne (ï± % du CV) a Ă©tĂ© estimĂ©e Ă 135 (ï± 20 %) et Ă 209 L/h (ï± 21 %). AprĂšs administration prolongĂ©e de 150 mg de ZYBAN toutes les 12 heures pendant 14 jours (n = 34), la Cl/F moyenne Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre a Ă©tĂ© de 160 L/h (ï± 23 %). La demi-vie dâĂ©limination moyenne du bupropion a Ă©tĂ© dâenviron 21 heures aprĂšs une sĂ©rie dâessais. Lors dâune Ă©tude sur lâadministration de doses multiples, les demi-vies des mĂ©tabolites ont Ă©tĂ© estimĂ©es Ă 20 (ï± 25 %) heures pour lâhydroxybupropion, Ă 37 (ï± 35 %) heures pour le thrĂ©ohydrobupropion et Ă 33 (ï± 30 %) heures pour lâĂ©rythrohydrobupropion. Les concentrations plasmatiques du bupropion et des mĂ©tabolites Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre sont atteintes respectivement dans les 5 et 8 jours. AprĂšs administration orale de 200 mg de 14 C-bupropion chez lâhumain, 87 % et 10 % respectivement de la dose radioactive sont retrouvĂ©s dans lâurine et les fĂšces. La fraction de la dose orale de bupropion excrĂ©tĂ©e sans avoir subi de transformation nâest que de 0,5 %. Les effets de la cigarette sur les propriĂ©tĂ©s pharmacocinĂ©tiques du bupropion ont Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©s chez 34 volontaires, hommes et femmes en bonne santĂ©. Dix-sept Ă©taient des fumeurs de cigarettes chroniques et 17 Ă©taient des non-fumeurs. AprĂšs administration orale dâune dose unique de 150 mg de ZYBAN, il nây a pas eu de diffĂ©rence
55.
55 statistiquement significative dans
la Cmax, la demi-vie, le tmax, lâASC et la clairance du bupropion ou de ses principaux mĂ©tabolites, entre les fumeurs et les non-fumeurs. Le bupropion et ses mĂ©tabolites prĂ©sentent une cinĂ©tique linĂ©aire aprĂšs administration Ă long terme de 150 Ă 300 mg par jour. PharmacocinĂ©tique humaine : Analyse de sous-groupes Les facteurs ou les affections modifiant la capacitĂ© mĂ©tabolique ou lâĂ©limination (comme une hĂ©patopathie, lâinsuffisance cardiaque, lâĂąge, une mĂ©dication concomitante, etc.) pourraient avoir une influence sur le degrĂ© et lâimportance de lâaccumulation des mĂ©tabolites actifs du bupropion. LâĂ©limination des principaux mĂ©tabolites du bupropion peut ĂȘtre influencĂ©e par un dysfonctionnement rĂ©nal ou hĂ©patique, car ces mĂ©tabolites sont des composants modĂ©rĂ©ment polaires et sont probablement soumis Ă un autre mĂ©tabolisme ou Ă une conjugaison dans le foie avant lâĂ©limination urinaire. Atteinte hĂ©patique (voir Ă©galement MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Lâeffet dâune atteinte hĂ©patique sur les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion a Ă©tĂ© caractĂ©risĂ© dans deux Ă©tudes Ă dose unique, lâune chez des sujets souffrant dâhĂ©patopathie alcoolique et lâautre, chez des sujets atteints dâune cirrhose lĂ©gĂšre Ă grave. La premiĂšre Ă©tude portait sur huit personnes souffrant dâhĂ©patopathie alcoolique et huit tĂ©moins appariĂ©s bien portants. Bien que les valeurs moyennes dâASC nâaient pas Ă©tĂ© significativement diffĂ©rentes, les valeurs dâASC de la molĂ©cule mĂšre, le bupropion, et du principal mĂ©tabolite, lâhydroxybupropion, ont montrĂ© plus de variations chez les sujets atteints dâhĂ©patopathie alcoolique et une Ă©lĂ©vation dâenviron 50 % par rapport Ă celles des volontaires en bonne santĂ©. La demi-vie moyenne du principal mĂ©tabolite, lâhydroxybupropion, Ă©tait significativement plus longue, de 40 % environ, chez les sujets atteints dâhĂ©patopathie alcoolique que chez les volontaires bien portants (32 ± 14 heures et 21 ± 5 heures respectivement). Pour tous les autres paramĂštres pharmacocinĂ©tiques,
56.
56 tant de la
molĂ©cule mĂšre que des mĂ©tabolites, les diffĂ©rences entre les deux groupes Ă©taient minimes. La deuxiĂšme Ă©tude a Ă©tĂ© menĂ©e auprĂšs de 17 sujets prĂ©sentant une atteinte hĂ©patique (n = 9, atteinte lĂ©gĂšre ou de stade A selon la classification de Child-Pugh; n = 8, atteinte grave ou de stade C selon la classification de Child-Pugh) ainsi que huit tĂ©moins appariĂ©s bien portants. Dans le groupe prĂ©sentant une atteinte grave, la valeur dâASC moyenne du bupropion Ă©tait trois fois plus Ă©levĂ©e que les valeurs tĂ©moins, la clairance moyenne Ă©tant rĂ©duite en proportion. La demi-vie plasmatique et la Cmax moyennes Ă©taient plus Ă©levĂ©es, de 40 % et de 70 % respectivement. Quant aux principaux mĂ©tabolites, leur ASC moyenne montrait une hausse dâenviron 30 Ă 50 %, la clairance moyenne Ă©tant rĂ©duite proportionnellement. La Cmax moyenne Ă©tait rĂ©duite de 30 Ă 70 %, tandis que la demi-vie plasmatique moyenne Ă©tait trois fois plus Ă©levĂ©e. Dans le groupe prĂ©sentant une atteinte lĂ©gĂšre, bien quâil nây ait pas eu de hausse statistiquement significative des valeurs moyennes par rapport aux tĂ©moins, la variabilitĂ© des paramĂštres pharmacocinĂ©tiques Ă©tait plus marquĂ©e chez les sujets atteints; chez un sous-groupe de un Ă trois sujets (selon le paramĂštre pharmacocinĂ©tique examinĂ©), les valeurs individuelles se situaient dans lâintervalle observĂ© chez les sujets gravement atteints. En ce qui a trait aux paramĂštres pharmacocinĂ©tiques des principaux mĂ©tabolites, les diffĂ©rences entre les groupes Ă©taient minimes. Les concentrations de mĂ©dicament libre nâont Ă©tĂ© Ă©valuĂ©es dans aucun des groupes. Le traitement des patients souffrant dâune atteinte hĂ©patique devrait ĂȘtre instituĂ© selon une posologie rĂ©duite (voir PRĂCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Atteinte rĂ©nale Les effets de la nĂ©phropathie sur les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion nâont pas Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©s. LâĂ©limination des principaux mĂ©tabolites du bupropion peut ĂȘtre altĂ©rĂ©e par une diminution de la fonction rĂ©nale.
57.
57 Dysfonction ventriculaire gauche Durant
une Ă©tude de lâadministration Ă long terme du bupropion chez 14 patients dĂ©primĂ©s souffrant de dysfonction ventriculaire gauche (antĂ©cĂ©dents dâinsuffisance cardiaque ou hypertrophie cardiaque Ă la radiographie), aucun effet apparent sur les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion ou de ses mĂ©tabolites, comparativement aux volontaires sains normaux, ne sâest manifestĂ©. Effet de lâĂąge Les effets de lâĂąge sur les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion et de ses mĂ©tabolites nâont pas Ă©tĂ© entiĂšrement caractĂ©risĂ©s. Cependant, dâaprĂšs plusieurs Ă©tudes sur lâefficacitĂ© chez des patients dĂ©primĂ©s recevant des doses de 300 Ă 750 mg/jour en 3 prises, une analyse des concentrations de bupropion Ă lâĂ©tat dâĂ©quilibre nâa Ă©tabli aucune relation entre lâĂąge (18 Ă 83 ans) et la concentration plasmatique du bupropion. Une Ă©tude sur la pharmacocinĂ©tique dâune dose unique de bupropion a dĂ©montrĂ© que le sort du bupropion et de ses mĂ©tabolites Ă©tait semblable chez les patients ĂągĂ©s et chez les plus jeunes. Ces donnĂ©es portent Ă croire que lâĂąge nâa pas dâeffet notable sur la concentration de bupropion; toutefois, une autre Ă©tude sur la pharmacocinĂ©tique dâune dose unique et de doses multiples a indiquĂ© quâune accumulation du bupropion et de ses mĂ©tabolites risquait davantage de se produire chez les personnes ĂągĂ©es (voir PRĂCAUTIONS, Personnes ĂągĂ©es). Sexe Une Ă©tude Ă dose unique, menĂ©e auprĂšs de 12 volontaires de sexe masculin et 12 de sexe fĂ©minin en bonne santĂ©, nâa rĂ©vĂ©lĂ© aucune diffĂ©rence liĂ©e au sexe dans les paramĂštres pharmacocinĂ©tiques du bupropion. TOXICOLOGIE Lors dâune Ă©tude de 14 jours sur la toxicitĂ© orale chez le rat, une augmentation rĂ©versible, associĂ©e Ă la dose, dans le poids absolu et relatif du foie (environ 5 Ă 30 %) a Ă©tĂ© notĂ©e Ă
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