• Share
  • Email
  • Embed
  • Like
  • Save
  • Private Content
Celiachia: definizione, dati epidemiologici, nuovi approci terapeutici
 

Celiachia: definizione, dati epidemiologici, nuovi approci terapeutici

on

  • 16,806 views

presentazione del Prof. Volta sulla celiachia. Nuovi dati epidemiologici e nuovi approcci terapeutici

presentazione del Prof. Volta sulla celiachia. Nuovi dati epidemiologici e nuovi approcci terapeutici

Statistics

Views

Total Views
16,806
Views on SlideShare
16,774
Embed Views
32

Actions

Likes
1
Downloads
0
Comments
0

1 Embed 32

http://www.slideshare.net 32

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

    Celiachia: definizione, dati epidemiologici, nuovi approci terapeutici Celiachia: definizione, dati epidemiologici, nuovi approci terapeutici Presentation Transcript

    • Mostra Internazionale dell’Alimentazione (MIA) Rimini, 12 Febbraio 2007 LA CELIACHIA definizione,dati epidemiologici, nuovi approcci terapeutici Umberto Volta Dipartimento di Medicina Interna Policlinico S.Orsola-Malpighi Università degli Studi di Bologna
    • Da cenerentola negli anni 80… a prima donna della gastroenterologia nel 2000 METAMORFOSI DELLA CELIACHIA
    • Malattia Celiaca Intolleranza alimentare permanente al glutine contenuto in alcuni cereali ( frumento, segale, orzo, avena, farro, kamut)  atrofia dei villi intestinali  malassorbimento con sintomi estremamente variabili
    • Patogenesi della Malattia Celiaca Gliadina trigger estrinseco HLA-DQ2 o DQ8 stretto legame genetico Transglutaminasi Tissutale principale autoantigene Altri fattori ambientali (infezioni batteriche e virali) Fattori precipitanti: stress, gravidanza Solo Rotavirus?
    •  
    • Malattia Celiaca Intestino Organo bersaglio Transglutaminasi tissutale Distribuzione ubiquitaria nei tessuti umani Meccanismo autoimmune Malattia sistemica
    • Manifestazioni Extraintestinali della Malattia Celiaca Organo bersaglio Intestino Tenue articolazioni/muscoli cute e cavità orale fegato tiroide occhi e ghiandole salivari sistema riproduttivo femminile e maschile sistema nervoso osso cuore pancreas sistema emopoietico
    • Celiachia una realtà indecifrabile? sintomatica atipica mono-pauci sintomatica silente potenziale latente Patologia “difficile” da identificare sul piano clinico per la grande variabilità dei sintomi
    • 49 16 15 8 6 15
    • SINTOMI NON GASTROINTESTINALI ALLA DIAGNOSI: 3182 CASI Registro Istituto Superiore Sanità (ISS) 39 8 8 10 11
    • Malattia molto rara, tipica dell’infanzia Ampia variazione di prevalenza (1:400 Irlanda, 1:10000 Danimarca) Malattia essenzialmente limitata all’Europa La malattia celiaca nel passato
    • Prevalenza attesa 1:100/1:150 (ma il numero delle diagnosi è di gran lunga inferiore) Esordio della malattia in qualsiasi età della vita, inclusa quella geriatica Patologia diffusa in tutto il mondo CELIACHIA OGGI Paziente di a 48, identificata per patologia associata (dermatomiosite)
    • Suddivisione per età alla diagnosi e sesso in 3182 celiaci adulti
    • Variazioni dell’epidemiologia della celiachia negli ultimi decenni Progressivo aumento della frequenza delle diagnosi grazie alla disponibilità di marker sierologici sempre più sensibili AGA EmA tTG 1982 1992 1998
    • Vere e proprie miniere di celiaci Parenti Parenti di 1 e 2 grado di celiaci Soggetti con sintomi: iposomia, astenia cronica, anemia, iper- transaminasemia, aborti ricorrenti, osteoporosi Malattie associate: M. autoimmuni Sd. di Down Deficit IgA M. neurologiche Soggetti sani Donatori di sangue Studenti Popolazione generale
    • Prevalenza attesa di Celiachia nei familiari di I° e II° grado
    • Prevalenza attesa di Celiachia in età pre-scolare e scolare
    • Prevalenza attesa di Celiachia nella popolazione generale
    • Attesi Diagnosticati 1:89 1:5 1:9 1:11 1:10
    • Dionysos Study
    • STUDIO CAMPOGALLIANO (MO) 3483 soggetti-età 12-65 a. 20 nuovi casi di celiachia 1:174 13 donne (65%) 7 uomini (35%) età media 30 a. età media 33 a. 8/20 (40%) asintomatici o con sintomi atipici Volta U, Dig Dis Sci 2001
    •  
    •  
    • La celiachia in Italia Rapporto casi diagnosticati/casi attesi
      • Casi diagnosticati: 55.000 (1:1000)
      • Casi attesi: 550.000 (1:100)
      • Rapporto1/9: per ogni caso diagnosticato, 8 non identificati
    • Celiachia in Emilia-Romagna (4.000.000 abitanti)
    • Incidenza della malattia celiaca nel periodo 1980-2005 Centro di riferimento per la Celiachia - Clinica Medica Bologna Resp. U. Volta Incremento dell’80% dal 1980 al 2005 e del 50% dal 2000 al 2005
    • TREND DIAGNOSI E SOCI DAL 1994 AL 2004
    • Studi epidemiologici in USA Celiaci attesi negli USA 1.340.782 Celiaci diagnosticati negli USA 15.000 Rapporto Celiaci Diagnosticati/attesi 1:89 Screening 13145 casi Sani 4126 EmA+ 31 EmA- 4095 Gruppi a rischio 9019 Sintomatici 3236 1:133 (0.8%) EmA+ 81 Ema- 3155 1:40 (2.5%) Parenti 4508 EmA+ 205 EmA- 4303 1:22(4.5%)
    • Celiachia nei gruppi a rischio PARENTI IDDM TIROIDITE DOWN
    • Gruppi a rischio per Celiachia: patologia epatica e malattie autoimmuni Patologia epatica Epatite autoimmune 4% Volta U, Dig Dis Sci 1998 Cirrosi biliare primitiva 4% Colangite sclerosante primitiva 2% Colangite autoimmune 5% Volta U, AJG 2002 Ipertransaminasemia di origine ignota 9% Volta U, Lancet 1997 Malattie autoimmuni/idiopatiche Alopecia 1.5% Volta U, BR J Dermatol 1997 Deficit di IgA 4.3% Korponay-Szabò IR, Gut 2003 Sindrome di Sijogren 14% Iltanen S, AJG 1999 Malattie neurologiche 5% (atassia, epilessia, neuropatia) Volta U, Scand J gastroenterol 2002
    • Diffusione della coltivazione di cereali dall’Est all’Ovest negli anni
    • CONSUMO DI GRANO NEL MONDO
    • Fattori di rischio: HLA 15 14 Frequenza HLA-DQ2 (%) 10 14 20 30 20 10 5 15 28 10
    • La Malattia Celiaca in Iran
      • La prevalenza fra 2000 donatori di sangue è risultata essere la più alta del mondo (1:166)
      • Molti casi di celiachia in pazienti con inflammatory bowel syndrome (11%)
      • La teoria dell’incremento della prevalenza della malattia con un gradiente est/ovest non sembra confermata da questi dati
      Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004
    • La malattia Celiaca in India
      • Comune causa di diarrea sia nei bambini che adulti
      • Ritardi considerevoli nella diagnosi
      • Tipica presentazione sintomatica
      • Stretta associazione con l’eterodimero DQ2 e con l’aplotipo DR3 dell’Asia (A26-B8-DR3)
      Indian J Gastroenterol 2004, Indian Pediatr 2004
    • Ultime evidenze del fenomeno celiachia nel mondo
      • Nelle aree sub-sahariane tipo il Ciad la prevalenza è più bassa che nel Sahara (0.2% vs 5%) perché vi è basso consumo di frumento ed elevato consumo di miglio, sorgo e riso
      • In India ed in Iran prevalenza sovrapponibile ai paesi europei (0.8-1%)
      • In Tunisia (popolazione in età scolare) vi è un caso di celiachia ogni 157 bambini con osteopenia molto frequente (DMO)
      • In Giappone 2% dei pazienti con patologia gastrointestinale e d ematologica è affetto da celiachia con negatività di DQ2 e DQ8.
    • 0.8% 0.8% 1.2% 1% 5% 0.8% 0.8% Prevalenza della celiachia nel mondo 0.5% ? 0.5% ? 0.6% 0.6% 2% 0.2%
    • Prevalenza di celiachia nella popolazione mondiale M. Maki (Finlandia), C Catassi (Italia)
      • Sia nei paesi sviluppati che in via di sviluppo si registra un continuo incremento delle diagnosi.
      • Nei paesi del terzo mondo la morbilità e la mortalità collegate alla mancata diagnosi di celiachia sono più evidenti che nei paesi industrializzati, come è logico attendersi in relazione alla sovrapposizione dello stato di denutrizione e di infezioni ricorrenti.
    • Screening nei gruppi a rischio  COSTO/BENEFICIO vantaggioso Screening di massa    Analisi dei costi delle mancate diagnosi di malattia celiaca e dei costi dello screening
    • Screening di massa per celiachia
      • A favore dello screening
      • Patologia molto comune (1% nella popolazione generale)
      • Diagnosi clinica spesso difficile date le varie manifestazioni cliniche
      • Disponibilità di test di screening altamente sensibili e specifici
      • Trattamento efficace (dieta senza glutine), che, instaurato precocemente consente una vita normale senza complicanze
      • Contro lo screening
      • Nessuna evidenza che lo screening nella popolazione generale riduca la morbilità
      • Nessuna evidenza che la dieta senza glutine nei soggetti asintomatici riduca la mortalità
      • I pazienti senza sintomi dimostrano scarsa compliance alla dieta senza glutine
      • E’ tuttora da dimostrare che lo screening abbia un buon rapporto costo-beneficio
    • Costi diretti ed indiretti della malattia celiaca Popolazione italiana 56.000.000 , tasso di prevalenza 1 ogni 140 Casi di Celiachia attesi in Italia : 5 00.000 (attuali diagnosi 50.000) Costo sanitario dei casi non noti Problemi associati alla celiachia non diagnosticata presenti in almeno il 30% dei casi non noti (anemia sideropenica, disturbi gastrointestinali, disturbi di crescita, sfera riproduttiva, malattie autoimmuni, neuropatie, osteoporosi): costi per ricoveri, visite, esami, giornate lavorative perse Screening di massa con tTGA (11 Euro a caso) + costi biopsia duodenale (stima 1:60-100) (uno screening nel 50% della popolazione raggiungerebbe un costo di 350 milioni di euro), ma in base alle stime effettuate sui costi imputabili alle mancate diagnosi consentirebbe un guadagno netto in termini di costi sanitari e sociali
    • Il problema CELIACHIA nel mondo
      • In molte aree del mondo la malattia celiaca è la più comune lifelong malattia cronica (1%) della popolazione
      • Molti casi sfuggono alla diagnosi e possono andare incontro a complicanze
      • La ricerca della diagnosi di celiachia mediante la politica del case-finding è necessaria e vantaggiosa anche sul piano del rapporto costo/beneficio, ma anche lo screening di massa dovrebbe in qualche modo essere preso in considerazione
      • L’impatto del problema celiachia nel mondo in via di sviluppo merita un’attenta considerazione
    • Future prospettive per per la celiachia: Prevenzione e Trattamento
      • sviluppo di farine geneticamente detossificate
      • • vaccini (induzione tolleranza)
      • • antagonisti della zonulina
      • • inibitori della tTG
      • • detossificazione dei peptidi di gliadina immunogenici
      • attraverso terapia orale con endopeptidasi batteriche
      • trattamento con citochine ed anti-citochine (IL-10, anti IL-15)
      • terapia genica (modulazione del sistema immune: geni per IL-10 e TGF-  )
      • deplezione di cellule T (anti-CD3)
    • 2. inibitori della zonulina Peptidi di gliadina tTG 3. inibitori della tTG 1. Endopeptidasi batteriche 4. Modulazione attività citochine (IL-10, anti-IL15) Approcci terapeutici sperimentali 1.endopeptidasi batteriche 2. inibitori zonulina 3. inibitori tTG 4. Terapia citochinica citochine B cell IFN  , TNF  CD4+ T cell peptidi di gliadina peptidi deamidati tTG Aumentata permeabilità MMP-1,-3,-12
    • Una nuova endopeptidasi per la degradazione dei peptidi di gliadina
      • L’enzima è una prolil-endoproteasi da Aspergillus Niger, un comune fungo usato nella catena alimentare industriale
      • Studi in vitro hanno dimostrato che questo enzima riesce a digerire i peptidi tossici della gliadina in ambiente acido a pH 4, ove rimane stabile per circa 2 ore
      • Sulla base di tali risultati è ipotizzabile che la somministra-zione per os di tale enzima sia in grado di degradare le sequenze tossiche del glutine prima che queste inneschino le reazioni immunologiche responsabili del danno intestinale
      • Tale enzima può essere prodotto a basso costo in grande quantità
      • Necessità di trials clinici con pazienti celiaci per la verifica
      • Stepniak D, Koning F, Am J Physiol 2006
    •  
    • Sperimentazione con antagonisti della zonulina (Fasano A, Baltimore -USA)
      • Fase 1: assenza di tossicità con somministrazione a dosi scalari del farmaco in ratto ed altri animali
      • Fase 2: marzo 2006 studiati 42 pazienti dando pasto con glutine ed antagonista della zonulina nel 1° e 2° giorno e studiando gli anti-tTG e la permeabilità (test La/Ma). Non alterazioni dell’autoimmunità e permeabilità fino al 7 giorno. Non registrati dolori addominali, né stipsi, in rari casi diarrea e meteorismo
      • Fase 3: valutazione bioptica, sierologica e citochinica su mucosa (IFN  , TNF  , IL-5, IL-6) nel lungo termine
    • Inibitori della transglutaminasi tissutale (tTG)
      • Studi con inibitori della tTG si sono dimostrati efficaci nella guarigione del danno tessutale in modelli animali (modello murino di glioblastoma)
      • La TG2 è presente in forma inattiva nella lamina propria e nell’epitelio dell’intestino e viene attivata dal danno tessutale
      • Antagonisti della TG2 bloccano la deamidazione dei peptidi di gliadina da parte della TG2 (risposta adattiva)
      • Valutazione del ruolo degli antagonisti della TG2 nel blocco dell’immunità innata che innesca il danno tessutale
      • Khosla C, New York International Symposium 2006
    • Interleuchina 10 (IL-10): una citochina ad azione regolatoria
      • Controlla la risposta del sistema immunitario alla flora batterica non patogena dell’intestino ed agli antigeni alimentari sia nel topo che nell’uomo
      • I topi privati dell’IL-10 sviluppano una enterocolite cronica
      • Deprime la risposta dei linfociti T helper CD4+
      • Induce la differenziazione dei linfociti T1 ad azione regolatoria (Tr1)
    • Modulazione della risposta del sistema immunitario al glutine mediata da IL-10 C. Gianfrani, J Immunol 2006
      • IL-10, sintetizzata dai linfociti T ad azione regolatoria, sembra avere un ruolo protettivo verso l’instaurarsi del danno intestinale nella celiachia
      • Studi in vitro hanno dimostrato che il sottogruppo dei linfociti T ad azione regolatoria (producenti IL-10) è in grado di bloccare la proliferazione dei cloni linfocitari responsabili del danno della mucosa intestinale
      • E’ stato pertanto ipotizzato che il potenziamento dell’azione delle cellule T regolatorie mediante somministrazione di IL-10 possa essere il target per tenere sotto controllo l’infiammazione e la conseguente distruzione della mucosa intestinale
    • A quando il vaccino? R. Anderson (Australia)
      • Razionale: induzione della tolleranza al glutine
      • Requisito: identificazione degli epitopi delle cellule T
      • Vaccino per vincere sulla dieta aglutinata dovrà essere sicuro e di efficacia paragonabile alla dieta
      • Conveniente solo se in grado di dare protezione a lungo termine verso il glutine
      • Inoculo settimanale per via s.c. o intradermica
      • Alla vaccinazione intestino in fase di completa remissione
      • Necessità di test sierologici validi e non invasivi per valutare l’efficacia del vaccino
      • Ancora 7 anni previsti per il suo sviluppo
    • Infezione da rotavirus: possibile trigger della celiachia
      • Utilizzando una library di peptidi con sequenza randomizzata è stato identificato un peptide verso cui sono diretti gli autoanticorpi anti transglutaminasi (tTG), peptide che presenta una omologia di sequenza con la proteina virale VP-7 del rotavirus, con la tTG e con altri autoantigeni coinvolti in processi di autoimmunità (heat shock protein, desmogleina 1, toll-like receptor 4) Zanoni G, Lunardi C, Puccetti A et al. Plos Med , 2006
      • Contemporanea dimostrazione che un’aumentata frequenza di infezioni da rotavirus determina un incremento del rischio dello sviluppo di celiachia
      • Stene L et al., AJG 2006
    • Possibile prevenzione della celiachia attraverso la vaccinazione verso il rotavirus? Ipotesi che almeno per ora appare azzardata e del tutto prematura Prima di parlare di possibile vaccinazione come hanno fatto i “media”, verifica della validità di questa ipotesi patogenetica, valutandone l’impatto in confronto ad altri meccanismi e…successivamente avviare una fase sperimentale (di non facile organizzazione) atta a dimostrare l’efficacia di una tale strategia. E’ importante sottolineare come nei due lavori citati di Plos Medicine e di AJG non vi sia alcuna menzione di futuri sviluppi terapeutici.
    • Un peptide del grano duro è in grado di contrastare gli effetti tossici della gliadina • Inibizione in vitro dell’attivazione dei linfociti periferici da parte dei peptidi di gliadina • Il peptide 10- mer , contenuto nella farina di grano duro, riduce la produzione di citochine infiammatorie (IFN-  e TNF-  ) e l’espressione dei CD25 (interleuchina-2) • Aumenta la liberazione di interleuchina-10, una citochina imunoregolatoria , che inibisce la sintesi di citochine pro- infiammatorie e l’espressione di molecole HLA di classe II • Possibile impiego nella terapia orale del peptide 10-mer per regolare la risposta dei linfociti T previa dimostrazione in vitro della sua efficacia utilizzando colture di biopsie intestinali di celiaci Silano M, 2007
    • Fine della dieta aglutinata in vista? La risposta è assolutamente no: ci sono molti tentativi, ma la strada da percorrere è ancora lunga e gli ostacoli da superare sono molto consistenti La fine dell’era della dieta aglutinata è ancora lontana, ma ….almeno la si può sognare
    • Umberto Volta Presidente C.S.N. Associazione Italiana Celiachia (A.I.C.) Presidio della Rete Regionale per la Diagnosi di Celiachia ringrazia per la collaborazione nell’attività di ricerca ed ambulatoriale: E. Fiorini L. De Franceschi A. Granito N. Molinaro C. Parisi N. Petrolini Resp. Amb. Malattia Celiaca - Policlinico S.Orsola-Malpighi