DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università Politecnica delle...
“ THE CELIAC ICEBERG” Malattia Celiaca sintomatica Malattia Celiaca  silente Malattia Celiaca latente Suscettibilità genet...
DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI
 
VALORE DIAGNOSTICO DI MARKER ANTICORPALI CORRELATI ALLA CELIACHIA TEST   OBSOLETO <ul><li>Anti-tTG come test di I livello ...
IgA AGA in bambini di età < 2 anni  Lagerqvist C et al, JPGN 2008
CONFRONTO FRA ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-TTG) ED ANTIENDOMISIO (EMA) <ul><li>Sensibilità  anti- tTG > EmA </li>...
PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA FALSI NEGATIVI!!!
Overall, CD was diagnosed in 11 of our 126 subjects with SIgAD (8.7%).
CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA   Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber)  presente anche in: aller...
DIAGNOSI “FASULLE“ DI CELIACHIA <ul><li>Positività per marcatori anticorpali non specifici (ad es., anticorpi antigliadina...
ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE
PERCORSO CELIACHIA Amb. Celiachia Anamnesi Esame Obiettivo Programmazione esami Genetica (Immunoematologia) Sierologia (La...
Percorso
CASI CHE RICHIEDONO ITER DIAGNOSTICO PARTICOLARE <ul><li>Controindicazione alla biopsia intestinale: </li></ul><ul><li>sev...
CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA Iter diagnostico EmA+/tTG+ in gravidanza HLA DQ2 o DQ8 + Dieta aglutinata Ch...
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoim...
 
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO D...
LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN DIETA AGLUTINATA An...
r=0.54 P  < 0.01 CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TR...
 
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoim...
 
PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE DI 130 PAZIENTI CON MC % dei pazienti D...
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoim...
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA Celiaci non trattati Celiaci trattati Volontari sani P <0.05 P <0.01 P <0.01 Corazza G...
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN DI PRESENTAZIONE CLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Volont...
PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA CELIACA Danno intestinale Malassorbimento di calcio Ipocalcemia Ridotto appo...
CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASS...
2007 Bambini Adulti
DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI COLONNA LOMBARE (mediana) Densità mine...
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (I) Corazza GR, Di Sario A, 1996
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II) Massa ossea (T-score) MASSA OSSEA  LOMBARE MASSA OSSEA  FEMORALE Die...
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoim...
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: DIGIUNITE ULCERATIVA   Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e gr...
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: SPRUE COLLAGENOSICA
Well differentiated lymphocytic 2 1.7% Undifferentiated large cell  9 7.6% Histiocytic (EATL) 107 89.9% Mycosis fungoides ...
Entheropathy-Associated T-cell Lymphoma  EATL
Cancer in CD 1964-1994   Site n SIR (95%CI) All cancer 249 1.3  (1.2-1.) Oral 8 2.3  (1.0-4.5) Oesophagus 6 4.2  (1.6-9.2)...
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: CELIACHIA REFRATTARIA   TIPO 1 TIPO 2
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA Sprue refrattaria Digiunite ulcerativa Neoplasia digiu...
Am J Gastroenterol 2007 Celiachia refrattaria Digiunite ulcerativa Linfoma
MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA 1072 pazienti celiaci 53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0 Pattern di presentazione...
Causes of death Obs Exp SMR P Malignant diseases 24 9.1 2.6 <0.0001* NHL 16 0.2 69.3 <0.0001* Other 8 8.9 0.9 NS Circulato...
Conclusioni Approccio razionale alla Malattia Celiaca Applicazione del  Protocollo Diagnosi Applicazione del Protocollo Fo...
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  1. 1. DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università Politecnica delle Marche – Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti di Ancona” Dr. Antonio Di Sario
  2. 2. “ THE CELIAC ICEBERG” Malattia Celiaca sintomatica Malattia Celiaca silente Malattia Celiaca latente Suscettibilità genetica : - DQ2, DQ8 Sierologia positiva Intestino danneggiato Intestino normale
  3. 3. DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI
  4. 5. VALORE DIAGNOSTICO DI MARKER ANTICORPALI CORRELATI ALLA CELIACHIA TEST OBSOLETO <ul><li>Anti-tTG come test di I livello (più sensibili e più riproducibili) </li></ul><ul><li>EmA come test di conferma (test più specifico) </li></ul><ul><li>AGA utili in età <2 anni (primo anticorpo a comparire) </li></ul><ul><li>Ricerca marker IgG indicata solo nei casi con deficit di IgA </li></ul>81 79 78 82 IgA AGA 95 100 100 95 IgA EmA 98 91 90 98 IgA anti-tTG Val. Pred. Neg % Val. Pred. Pos % Specificità% Sensibilità%
  5. 6. IgA AGA in bambini di età < 2 anni Lagerqvist C et al, JPGN 2008
  6. 7. CONFRONTO FRA ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-TTG) ED ANTIENDOMISIO (EMA) <ul><li>Sensibilità anti- tTG > EmA </li></ul><ul><li>Specificità anti-tTG < EmA </li></ul><ul><li>Riproducibilità anti-tTG > EmA </li></ul><ul><li>Disponibilità anti-tTG > EmA </li></ul><ul><li>Semplicità tecnica anti-tTG > EmA </li></ul>Nel complesso gli anti-tTG sono il test di prima scelta per la routine
  7. 8. PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA FALSI NEGATIVI!!!
  8. 9. Overall, CD was diagnosed in 11 of our 126 subjects with SIgAD (8.7%).
  9. 10. CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber) presente anche in: allergia alimentare, infezioni intestinali, infezione da HP, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, patologia autoimmune Solo il 10% di questi pazienti svilupperà la celiachia Fenomeno crescente: overdiagnosi di celiachia sulla base di criteri istologici aspefici IEL >30
  10. 11. DIAGNOSI “FASULLE“ DI CELIACHIA <ul><li>Positività per marcatori anticorpali non specifici (ad es., anticorpi antigliadina) in presenza di mucosa intestinale normale </li></ul><ul><li>Presenza di HLA-DQ2 (semplice predisposizione genetica alla celiachia) in assenza di anticorpi specifici (ad es., EmA anti-tTG ad alto titolo) ed atrofia della mucosa intestinale </li></ul><ul><li>Lesioni minime della mucosa intestinale senza alterazioni cliniche né anticorpali specifiche </li></ul><ul><li>Presunta intolleranza al glutine sul piano clinico (spesso in realtà espressione di colon irritabile) </li></ul>
  11. 12. ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE
  12. 13. PERCORSO CELIACHIA Amb. Celiachia Anamnesi Esame Obiettivo Programmazione esami Genetica (Immunoematologia) Sierologia (Laboratorio Immunologia) Endoscopia EGDS con biopsia enteroscopia videocapsula Radiologia Densitometria TC addome Ecografia Rx clisma tenue Anatomia Patologica Biopsia duodenale Corso di educazione alimentare con Supporto psicologico c/o servizio di Dietetica Clinica
  13. 14. Percorso
  14. 15. CASI CHE RICHIEDONO ITER DIAGNOSTICO PARTICOLARE <ul><li>Controindicazione alla biopsia intestinale: </li></ul><ul><li>severa malnutrizione con grave compromissione delle condizioni generali </li></ul><ul><li>gravi deficit coagulativi </li></ul><ul><li>insufficienza respiratoria in ossigenoterapia continua </li></ul><ul><li>severa cardiopatia </li></ul><ul><li>morbo di Parkinson o altra patologia neurologica fortemente invalidante </li></ul><ul><li>sindrome di Down (non vera e propria controindicazione, ma spesso fonte di rifiuto ad eseguire la biopsia) </li></ul><ul><li>gravidanza </li></ul>
  15. 16. CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA Iter diagnostico EmA+/tTG+ in gravidanza HLA DQ2 o DQ8 + Dieta aglutinata Challenge con glutine post-partum e biopsia Non biopsia
  16. 17. PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoimmune (ad es., tiroidite autoimmune, diabete) </li></ul><ul><li>Alterazioni metaboliche (osteoporosi, dislipidemia, steatosi epatica) </li></ul><ul><li>Sviluppo di complicanze neoplastiche (linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata </li></ul>
  17. 19. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata Anticorpi anti- transglutaminasi (U/ml) Grado istologico P <0.001 P <0.001 Di Sario A, 2010
  18. 20. LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN DIETA AGLUTINATA Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml) Tipo 0 Tipo 1 Tipo 3a 1,2  1 3,6  4,6 27,2  21,1 NS P <0.02 P <0.01 Di Sario A, 2010
  19. 21. r=0.54 P < 0.01 CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI Grado istologico Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml) Di Sario A, 2010
  20. 23. PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoimmune (ad es., tiroidite autoimmune, diabete) </li></ul><ul><li>Alterazioni metaboliche (osteoporosi, dislipidemia, steatosi epatica) </li></ul><ul><li>Sviluppo di complicanze neoplastiche (linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata </li></ul>
  21. 25. PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE DI 130 PAZIENTI CON MC % dei pazienti Diabete mellito Tireopatie Positività anticorpi anti-tiroide 2,6 12,1 3,4
  22. 26. PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoimmune (ad es., tiroidite autoimmune, diabete) </li></ul><ul><li>Alterazioni metaboliche (osteoporosi, dislipidemia, steatosi epatica) </li></ul><ul><li>Sviluppo di complicanze neoplastiche (linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata </li></ul>
  23. 27. DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA Celiaci non trattati Celiaci trattati Volontari sani P <0.05 P <0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1995 Densità minerale ossea (Z-score)
  24. 28. DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN DI PRESENTAZIONE CLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Volontari sani P <0.01 P<0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1996 Densità minerale ossea (Z-score)
  25. 29. PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA CELIACA Danno intestinale Malassorbimento di calcio Ipocalcemia Ridotto apporto alimentare Aumentata secrezione intestinale Precipitazione intraluminale  Paratormone  Rissorbimento osseo  25(OH)D 3  1,25(OH) 2 D 3  Turnover osseo Malnutrizione OSTEOPENIA
  26. 30. CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASSICA E SUBCLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) Calcemia (mg/dl) Calcemia (mg/dl) Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) CTX (ng/ml) CTX (ng/ml) r=0.79 P < 0.01 r=0.60 P < 0.01 r=0.82 P < 0.01 r=0.43 P < 0.05
  27. 31. 2007 Bambini Adulti
  28. 32. DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI COLONNA LOMBARE (mediana) Densità minerale ossea (t-score) -1 -1,8 -2,88 P <0.05 P <0.02 P <0.01 COLONNA FEMORALE (mediana) Densità minerale ossea (t-score) -0,53 -1,14 -1,9 P <0.01 P <0.05 P <0.01 19-30 31-50 51-76 19-30 31-50 51-76
  29. 33. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (I) Corazza GR, Di Sario A, 1996
  30. 34. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II) Massa ossea (T-score) MASSA OSSEA LOMBARE MASSA OSSEA FEMORALE Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata + 0,40 P <0.001 + 0,32 P <0.001
  31. 35. PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA <ul><li>Verifica della compliance alla dieta </li></ul><ul><li>Sviluppo di patologia autoimmune (ad es., tiroidite autoimmune, diabete) </li></ul><ul><li>Alterazioni metaboliche (osteoporosi, dislipidemia, steatosi epatica) </li></ul><ul><li>Sviluppo di complicanze neoplastiche (linfoma) e non neoplastiche (digiunoileite ulcerativa, colite collagenosica, celiachia refrattaria) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata </li></ul>
  32. 36. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: DIGIUNITE ULCERATIVA Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e grave disprotidemia, leucocitosi non responsive alla GFD. Ostruzione, emorragia o perforazione intestinale, peritonite.
  33. 37. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: SPRUE COLLAGENOSICA
  34. 38. Well differentiated lymphocytic 2 1.7% Undifferentiated large cell 9 7.6% Histiocytic (EATL) 107 89.9% Mycosis fungoides 1 0.9% Unclassified 14 10.5% Swinson, 1983 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: LINFOMA INTESTINALE
  35. 39. Entheropathy-Associated T-cell Lymphoma EATL
  36. 40. Cancer in CD 1964-1994 Site n SIR (95%CI) All cancer 249 1.3 (1.2-1.) Oral 8 2.3 (1.0-4.5) Oesophagus 6 4.2 (1.6-9.2) Small intestine 8 10 (4.4-20) Large intestine 26 1.9 (1.2-2.8) Primary liver 11 2.7 (1.3-4.7) NHL 38 6.3 (4.2-125) All lymphomas 44 5.9 (4.3-7.9) Breast 7 0.3 (0.1-0.5) Askling, 2002 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: NEOPLASIE
  37. 41. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: CELIACHIA REFRATTARIA TIPO 1 TIPO 2
  38. 42. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA Sprue refrattaria Digiunite ulcerativa Neoplasia digiunale Linfoma
  39. 43. Am J Gastroenterol 2007 Celiachia refrattaria Digiunite ulcerativa Linfoma
  40. 44. MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA 1072 pazienti celiaci 53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0 Pattern di presentazione Severa 2.5 Lieve 1.1 Asintomatica 1.2 Ritardo diagnostico =<12 1.5 (mesi) 12-119 2.6 =>120 3.8 Aderenza alla dieta Si 0.5 No 6.0 Si/No 2.0 Corrao 2001
  41. 45. Causes of death Obs Exp SMR P Malignant diseases 24 9.1 2.6 <0.0001* NHL 16 0.2 69.3 <0.0001* Other 8 8.9 0.9 NS Circulatory system 7 9.9 0.7 NS Respiratory system 5 1.4 3.6 0.03* Digestive system 11 1.8 6.1 <0.0001* Other causes 6 3.7 1.6 NS Corrao 2001 MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA
  42. 46. Conclusioni Approccio razionale alla Malattia Celiaca Applicazione del Protocollo Diagnosi Applicazione del Protocollo Follow-up Monitoraggio: compliance alla dieta, patologia autoimmune, alterazioni metaboliche, complicanze neoplastiche e non-neoplastiche Incremento del numero delle diagnosi (rapporto casi diagn./attesi 1:6) Verifica della correttezza diagnostica (troppe diagnosi fasulle)

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