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Genética del Cáncer
 

Genética del Cáncer

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Elementos de Genética Médica

Elementos de Genética Médica
EMERY
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    Genética del Cáncer Genética del Cáncer Presentation Transcript

    • • CÁNCER: es una enfermedad genética de las células somáticas debida a una división celular aberrante o a la pérdida de la muerte celular programada normal. - Una pequeña parte de ellos está condicionada por mutaciones heredadas en la línea germinal.
    • • Los factores ambientales tienen una importancia etiológica primaria; por ejemplo, en «cánceres industriales» por exposición prolongada a compuestos químicos carcinógenos. - Alquitrán  cáncer de piel Colorante anilina  cáncer de vejiga Cloruro de polivinilo  angiosarcoma de hígado Amianto  cáncer de pulmón • Tabaquismo  cáncer de pulmón; no todos los fumadores desarrollan una neoplasia maligna; los fumadores con telómeros cromosómicos cortos parecen tener un riesgo mayor para el cáncer.
    • • El cáncer surge como resultado final de la acumulación de mutaciones, tanto somáticas como heredadas, en los protooncogenes, genes supresores de tumores y en los genes reparadores de errores del emparejamiento del ADN.
    • 1) ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS. • Cáncer de mama: es el más común en las mujeres; los antecedentes reproductores y menstruales son factores de riesgo. - Mujeres multíparas tienen menor riesgo que las nulíparas. - Cuanto más tardía la edad de aparición de la menarquia y a menor edad a la que una mujer tiene su primer embarazo , es menor el riesgo de desarrollar un cáncer de mama.
    • - Incidencia: varia entre las distintas poblaciones; es más elevada en las mujeres de Norteamérica y de Europa Occidental, pero hasta 8 veces menor en las mujeres de origen japonés y chino. - Estudio en poblaciones inmigrantes que se desplazan de un área con baja incidencia a otra con una incidencia elevada, ha mostrado que el riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta con el tiempo; lo que indica que el cáncer de mama tiene un componente ambiental significativo.
    • • Cáncer gástrico: - Riesgo mayor en los grupos socioeconómicos bajos. - Irritantes dietéticos (sal y conservadores) o los agentes ambientales (nitratos) son posibles carcinógenos. - Incidencia: 8 veces mayor en las poblaciones japoneses y chinas. - Infección por Helicobacter pylori (causa una inflamación gástrica crónica) está asociada con un aumento de 5-6 veces el riesgo de desarrollar cáncer gástrico.
    • • Cáncer de mama: - Las mujeres con un familiar de primer grado con cáncer de mama tienen de 1.5 a 3 veces un riesgo mayor en desarrollarlo. - El riesgo varia según la edad de aparición en el miembro de la familia afectado; cuanto menor es la edad de diagnóstico, mayor el riesgo para los familiares cercanos. • Cáncer gástrico: - Los familiares de primer grado de las personas con cáncer de estómago, tienen de 2 a 3 veces un riesgo mayor; sin embargo, la mayor importancia radica en los factores ambientales.
    • • Cáncer de mama: las tasas de concordancia son bajas; es ligeramente superior en las gemelos monocigótos (17%) que en las gemelos dicigótos (13%). - Lo que sugiere que los factores ambientales son más importantes que los factores genéticos.
    • • Grupos sanguíneos: están genéticamente determinados, por lo que la asociación con una enfermedad sugiere una posible contribución genética a la etiología. - Grupo sanguíneo tipo A: tiene asociación con el cáncer gástrico (riesgo aumentado en un 20%) y un riesgo mayor de desarrollar anemia perniciosa (riesgo de 3 a 6 veces mayor de desarrollar cáncer gástrico).
    • • Determinan la susceptibilidad o predisposición genética para los carcinógenos ambientales. - Cáncer de vejiga: se relaciona con un estado de acetilador lento y un edo. de metabolizador de la debrisoquina. - Cáncer de pulmón: actividad de la glutatión Stranferasa.
    • • Experimentos de reproducción en ratones han demostrado que la tendencia a desarrollar cáncer está influida por factores ambientales. - Aun con una elevada incidencia de tumores de mama, la frecuencia de estos aumenta con la temperatura elevada y se reduce mediante restricciones dietéticas.
    • • Virus oncogénicos: son virus formadores de tumores. - Oncogén: gen vírico que transforma una célula huésped. • Retrovirus: tienen su información genética codificada en el ARN; tiene 3 genes necesarios para la replicación.
    • - Gen gag: codifica proteínas estructurales para los Ag. - Gen pol: codifica la transcriptasa inversa. - Gen env: codifica proteínas de la cubierta glucoproteíca.
    • • Son las formas mutadas o alteradas de los genes normales (protooncogenes). - Oncogenes celulares (C-ONC): están conservados en la evolución, lo que sugiere que desempeñan un papel importante como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresión del ciclo celular, la división y la diferenciación celular. - Oncogénes retrovíricos (R-ONC): adquieren su actividad transformadora dominante durante la transducción vírica a través de errores en la replicación del genoma del retrovirus.
    • 1) Puntos de rotura de la translocación cromosómica. - Da como resultado una reconfiguración en los protooncogenes, originando genes quiméricos nuevos con una función bioquímica o un nivel de actividad protooncogénica alterada. • Leucemia mieloide crónica: tienen un cromosoma 22 anómalo (cromosoma Filadelfia o Ph1) en los leucocitos; es una anomalía adquirida que se encuentra en la sangre o en las células de la médula ósea. La translocación se da entre los brazos largos del cromosoma 9; esta reconfiguración se encuentra en el 90% de los casos.
    • • Linfoma de Burkitt: es un linfoma que afecta a la mandíbula. - En la mayoría de los niños afectados, tienen una translocación del oncogén c-MYC desde el brazo largo del cromosoma 8 al locus de la inmunoglobulina en el cromosoma 14. 2) Amplificación del oncogén. - Los protooncogenes pueden activarse por la producción de copias múltiples del gen, el cual es un mecanismo de gran valor para la supervivencia celular ante un estrés ambiental. - La secuencia de ADN amplificada en las células tumorales puede reconocerse por la presencia de cromosomas extras diminutos dobles o regiones de tinción homogénea (10% en últimas etapas).
    • • Transfección del ADN: consiste en la introducción de material genético externo en células mediante plásmidos, vectores víricos u otras herramientas para la transferencia. - Proteínas RAS: tienen una homología con sus equivalentes víricas (virus del sarcoma murino de Harvey) y solo difieren cerca de las terminales carboxi; la oncogenicidad de los protooncogenes ras surge por la aparición de mutaciones puntuales en la secuencia de nucleótidos. - Cánceres pancreáticos (95%), colorrectales (50%), así como en los canceres de tiroides y pulmón se demuestra una mutación en un gen ras.
    • • Productos del oncogen: participan en la transducción de señal, que implica el control de la proliferación y la diferenciación celular. Los cánceres tienen características que indican la pérdida de la función normal de los productos. - Transducción de la señal: los protooncogenes actúan… 1) Fosforilación de los residuos de las proteínas serina, treonina y tirosina, mediante la transferencia de grupos PO₄ del ATP. 2) Alteración de la configuración, lo que estimula la actividad cinasa de las proteínas y genera sitios de
    • - Protooncogenes RAS: son GTPasas que funcionan como interruptores moleculares a través del ciclo GDP-GTP, y como intermediarios, al transmitir la señal de transducción. 3) Proteínas nucleares: controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicación del ADN y la expresión de los genes.
    • 1) Factores de crecimiento: median la transición de una célula desde la fase G₀ hasta el comienzo del ciclo celular. - Estimulan el crecimiento de las células, mediante su unión a los receptores del factor de crecimiento. - Oncogén v-SIS: codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). - HST e INT-2: productos de oncogenes que muestran homología factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y que están amplificados en los cáncer de estómago y en los melanomas malignos.
    • 2) Receptores de crecimiento: tienen dominios tirosina cinasas, las cuales pueden dividirse en 2 tipos principales… - Receptores tirosina cinasas para el factor de crecimiento: membrana celular. - Tirosina-cinasas no receptores: se localizan en el citoplasma. - Oncogen ERB-B: tirosina cinasa que codifica al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); sus mutaciones dan una activación independiente del ligando que se ha asociado con cáncer de estómago, páncreas y de ovario.
    • 3) Factores intracelulares de la transducción de la señal: se han identificado 2 tipos… • Proteínas con actividad de GTPasa: son proteínas de membrana intracelulares, se unen a GTP y al activarse generan GDP que inactiva a la proteína; las mutaciones en los genes RAS, da como resultado una actividad de GTPasa aumentada o sostenida (crecimiento sin restricción). • Serina treonina cinasas citoplasmáticas: - Oncogen RAF: su producto soluble modula la cascada de la transducción
    • 4) Proteínas nucleares que ligan el ADN. - Oncogenes FOS, JUN y ERB-A: codifican proteínas que actúan como factores de transcripción que regulan la expresión del gen, activando o suprimiendo las secuencias de ADN. - Oncoproteínas MYC y MYB: estimulan a las células para que evolucionen desde la fase G1 hasta la fase S del ciclo celular; su sobreproducción impide que las células entren en una fase de descanso, dando lugar a una proliferación persistente.
    • 5) Factores del ciclo celular: - La mayoría de las células están en un edo. de no división; pero las células cancerosas aumentan su número por un mayor crecimiento y división, o por acumularse debido a una disminución de la apoptosis. - Punto de control en G1: para la síntesis de ADN en la fase S. - Punto de control en G2: para la división celular en la fase M. • Cinasas dependientes de la ciclina (ciclina D1): son factores que impulsan a las células a través de los puntos de control del ciclo celular; las anomalías en la regulación, activan las cinasas y ocasionan una transformación celular con una división celular descontrolada. - Oncogén bcl-2: su activación se asocia con una inhibición de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.