Farmakologi kuliah 11 12. h pankreas - antidiabet

HORMON PANKREAS dan OBAT ANTIDIABETES
Tahoma Siregar, M.Si., Apt.

KELENJAR ENDOKRIN PANKREAS
Produk hormonnya termasuk
Insulin , hormon penyimpan dan anabolik tubuh
Islet amyloid polypeptide (IAPP , atau amylin), fungsi metaboliknya belum jelas
Glucagon; somatostatin , suatu pengham b at sel pensekresi dan;
Peptida (peptide) pankreas , mempermudah pencernaan

Klasifikasi diabetes menurut American Diabetes Association adalah tipe 1 dan tipe 2
Diabetes tipe 1 : kerusakan sel β pankreas
Diabetes tipe 2 : kerusakan sekresi dan kerja insulin, resistensi insulin

Diabestes tipe 1 , bentuk parah
berhubungan dengan terjadinya ketosis bila tidak diobati
lazim terjadi pada anak remaja , d ewasa yang non obesitas dan pada usia lanjut
Sel pankreas gagal merespons semua stimulus insulinogenik , diperlukan insulin eksogen untuk
memperbaiki katabolisme,
mencegah ketosis, dan
menurunkan hiperglukagonemia dan peningkatan kadar glukosa

Diabetes tipe 1 disebabkan
infeksi atau toksin lingkungan yang menyerang sistem imun
Faktor ekstrinsik termasuk kerusakan yang disebabkan oleh virus seperti virus mumps (penyakit gondok) dan virus coxsackie B4
S enyawa kimia toksik atau sitotoksin perusak antibodi
Kerusakan sel B pankreas berkurang pada pemberian obat imunosuppressif seperti cyclosporin atau azathioprine

Diabetes tipe 2
Heterogen
bentuk diabetes yang lebih ringan , terutama pada orang dewasa , kadang-kadang remaja
Kadar insulin sering kurang dari normal atau insulin secara relatif tidak mencukupi karena kurang peka nya jaringan
Obesitas merupakan faktor risiko , sebagian besar pasien dengan diabetes tipe 2 bertubuh gemuk

Karakteristik diabetes tipe 2;
penurunan kepekaan jaringan pada insulin
defisiensi respons sel B pankreas terhadap glukosa

Tanda diabetes
Poliuri,
Polidipsia (haus)
Penurunan berat tubuh walaupun terjadi polifagia (peningkatan nafsu makan),
Hiperglikemia,
Glikosuria,
Ketosis,
Asidosis dan
Koma.

Toleransi glukosa Pada diabetes, glukosa menumpuk dalam aliran darah, terutama setelah makan.
Gambar : Uji Toleransi Glukosa oral
Orang dewasa diberi 75 g glukosa
dalam 300 ml air.
Dewasa normal,
Glukosa puasa vena : < 115 mg/dl,
Dua jam < 140 mg/dl.
DM bila nilai 2 jam > 200 mg/dl
Gangguan toleransi glukosa bila
melebihi batas atas normal, tetapi
lebih rendah dari pada nilai diagnostik

Gambar. Gangguan homeostasis glukosa plasma pada defisiensi insulin. Panah tebal menunjukkan reaksi meningkat. Tanda persegi merintangi, menunjukkan reaksi yang terhamabt

Pengobatan diabetes
P engobatan melalui pengaturan diet untuk untuk memperbaiki hiperglikemia gagal , maka sering diberikan obat sulfonylurea
Terapi insulin diduga diperlukan ( Umumnya tanpa insulin tipe 2 ) untuk memuaskan walaupun terapi tersebut tidak diperlukan untuk mencegah terjadinya ketoasidosis pada pasien diabetes tipe 2

INSULIN
Kimia
Insulin suatu protein , BM 5808 pada manusia, 51 asam amino tersusun dalam dua rantai (A dan B) dihubungkan dengan jembatan disulfide (lihat gambar)
Proinsulin dihidrolisis menjadi insulin (di badan golgi)
Pankreas manusia mengandung insulin 8 mg, kira-kira setara 200 “unit” biologis
Standar insulin adalah 28 unit /mg

Tabel 1. Struktur insulin manusia
Rantai A S S
Gly – lie – Val – Glu – Gin – Cys – Cys – Thr – Ser – Lie – Cys – Ser – Leu – Tyr – Gln – Leu – Glu – Asn – Tyr – Cys – Asn
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
S S
Rantai B S S
Phe – Val – Asn – Gln – His – Leu – Cys – Gly – Ser – His – Leu – Val – Glu – Ala – Leu – Tyr – Leu – Val – Cys – Gly – Glu
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
– Arg – Gly – Phe – Phe – Tyr – Thr – Pro – Lys – Thr
22 23 24 25 26 27 28 29 30

Variasi Sekuens dari Asam Amino Posisi Rantai A Posisi Rantai B 8 – 9 – 10 30 Babi, Anjing, Sperm Whale Kelinci Lembu, Kambing Domba Kuda Sie Whale Thr-Ser-Lie Thr-Ser-Lie Ala-Ser-Val Ala-Gly-Val Thr-Gly-Lie Ala-Ser-Thr Ala Ser Ala Ala Ala Ala

Sekresi Insulin
dirilis dari sel B pankreas ( keadaan basal , kecepatan rendah ) dan pada stimulasi khususnya glukosa ( kecepatan tinggi ) . Stimulan lain ; mannosa, leusin, arginin . Mekanisme rilis ditampilkan dalam gambar 1
Gambar 1. Model pengendalian rilis insulin dari sel B pankreas oleh glukosa dan obat sulfonylurea.

Degradasi Insulin
Hati dan ginjal adalah dua organ utama yang mengeliminasi insulin, melalui hidrolisis pada jembatan disulfide antara rantai A dan B dengan bantuan enzim glutation insulin transhidrogenase (insulinase)
Waktu paruh insulin dalam sirkulasi 3-5 menit

Pengukuran insulin
Pengujian radioimun ( radioimmunoassay ) : mendeteksi insulin dalam jumlah pikomolar
Nilai insulin basal sebesar 5-15 μU/ml (30-90 pmol/L) pada manusia normal, puncak 360-540 pmol/L sewaktu makan

Reseptor insulin
Insulin dalam darah diikat reseptor khusus
Respons biologis dipicu kompleks reseptor insulin. Gambar 2
S enyawa hormonal (misal, hidrokortison) menurunkan afinitas reseptor insulin terhadap insulin
Hormon insulin yang berlebihan , sedikit meningkatkan afinitas
Gambar Diagram skematis kemungkinan reseptor insulin tetramer dalam keadaan diaktifkan. (IRS-1, substrat reseptor insulin-1,; Tyr, tyrosine; P, phospate)

Efek Insulin
Meningkatkan penyimpanan lemak dan glukosa Gambar 3. dan
mempengaruhi pertumbuhan sel serta fungsi metabolisme berbagai macam jaringan
Gambar 3. Insulin meningkatkan sintesis dan penyimpanan glikogen, trigliserida dan protein dalam jaringan sasaran utama: hati, lemak dan otot
Rilis insulin dari pankreas distimulasi oleh peningkatan glukosa darah, stimulasi saraf vagal dan faktor lain

Kerja / Efek Insulin
pada hati , tabel 2. hati berfungsi untuk meningkatkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen
pada otot , tabel 2. sekitar 500-600 g glikogen disimpan di dalam jaringan otot pria 70 kg.
Efek insulin pada jaringan adipose, tabel 2. pria normal 70 kg mempunyai simpanan lemak 12-14 kg terutama dalam jaringan adipose

Kerja insulin pada pengangkutan glukosa Tabel 1

Tabel 2

Karakteristik Sediaan Insulin Yang Tersedia
Masa Kerja sediaan Insulin
jangka waktu sangat pendek ( ultra-short-acting ), mula dan masa kerja sangat pendek
jangka waktu pendek dan mula kerja cepat
jangka waktu menengah
jangka waktu panjang, dengan mula kerja lambat, gambar 4, tabel 3

Masa Kerja sediaan Insulin
Insulin kerja sangat pendek , larutan bening pada pH netral dan mengandung sejumlah kecil Zinc
Agar masa kerja lebih panjang disediakan suspensi keruh pada pH netral baik dengan protamin (insulin NPH) atau berbagai konsentrasi zinc dalam penyangga asetat (insulin lente dan ultra lente)
Insulin bekerja sangat cepat . Insulin lispro merupakan insulin monomerik yang dihasilkan dengan teknologi rekombinan

Spesies Insulin
Insulin sapi dan babi
Insulin sapi lebih antigenik dari babi . Insulin manusia berbeda pada 3 asam amino dengan insulin sapi sapi dan 1 asam amino untuk babi
P roduksi insulin sapi babi dihentikan

Insulin manusia
Produksi dengan teknik DNA, rekombinan, dilakukan dengan memasukkan gen proinsulin manusia ke dalam E. Coli atau ragi dan memperlakukan proinsulin yang diekstraksi sehingga membentuk molekul insulin manusia
dijual sebaga i Humulin R (Lilly) dan dipasarkan sebagai insulin reguler, NPH lente atau ultra lente humulin

Insulin manusia
Insulin manusia melalui biosintesis ragi adalah Novo nordisk ( Novolin L dan Novolin N) , dan Velosulin (reguler) mengandung phospate
Velosulin tidak dianjurkan dicampur dengan insulin lain sebab mengendap dengan ion Zinc

Pemberian Insulin
Standar terapi insulin adalah suntikkan subkutan dengan menggunakan jarum dan alat suntik ( syringe ) konvensional sekali pakai
Alat suntik berukuran pena yang portabel. Injeksi subkutan multiple
Alat infus subkutan kontinu
Insulin inhalasi, dalam penelitian

SENYAWA ANTIDIABETIKA ORAL
Empat senyawa antidiabetika oral yang tersedia;
Sekretagog insulin (sulfonyl urea, meglitinide),
Biguanide,
Thiazolidindione dan
Penghambat glucosidase-alfa.
pengobatan awal biasanya ; sulfonylurea, biguanide
Terapi kombinasi dengan insulin & agen antidiabetika oral

Skekretagog
Mekanisme kerja Sulfonylurea
utama adalah meningkatkan rilis insulin dari pankreas
Rilis Insulin dari sel-sel B pankreas
Sulfonylurea + reseptor sulfonylurea , yang dihubungkan dengan suatu kanal kalium yang sensitif ATP ………… sehingga terjadi depolarisasi. Depolarisasi membuka kanal kalsium dan menyebabkan aliran kalsium ke dalam dan terjadi rilis insulin
Penyakat kalsium kardiovascular sulit menghambat kerja sulfonylurea (butuh 100-1000 x konsentrasi) sebab kanalnya berbeda . Diazoksid dapat menetralisir efek insulinotropik sulfonylurea (seperti juga glukosa)

Mekanisme kerja Sulfonylurea
Penurunan konsentrasi glukagon
sulfonylurea secara kronis pada tipe 2 menurunkan kadar glukagon serum, dapat terjadi efek hipoglikemik
Potensiasi kerja insulin pada jaringan sasaran
Peningkatan ikatan insulin pada reseptor meningkatkan efek

Termasuk Sulfonylurea
Sulfonylurea Dosis harian Masakerja (jam)
Tolbutamid 0,5-2 g dosis terbagi 6-12
Tolazamide 0,1-1 g dosis terbagi/tunggal 10-14
Asetoheksamid 0,25-1,5 g tungggal/terbagi 12-24
Klorpropamid 0,1-0,5 g dosis tunggal hingga 60
Glyburide/ 0,00125-0,02 g 10-24
Glibenklamid
Glipizide 0,005-0,03 g 10-24
Glimepiride 0,001-0,004 g 12-24

Sekretagog
Gliclazid
MEGLITINIDE
Repaglinide , memodulasi rilis insulin B dengan mengatur aliran ke luar K melalui kanal kalium
Mula kerja dan konsentrasi puncak cepat (1 jam), masa kerja singkat. Digunakan tepat sebelum makan. Risiko hipoglikemia jika konsumsi obat tidak langsung makan atau rendah karbohidrat.
Digunakan tunggal atau dapat kombinasi dengan biguanide
Repaglinide , 0,25 – 4 mg sebelum makan, t1/2 1 jam, masa kerja 4-5 jam.

BIGUANIDE
Metformin , 1-2,5 g dalam dosis terbagi, masa kerja 10-12 jam
Mekanisme kerja ; Menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya fungsi pankreatik sel-sel B
Glukosa tidak menurun pada subjek normal, glukosa darah pasca prandial menurun

TIAZOLIDINEDIONE
Pioglitazone 12-25 mg sehari sekali,
Rosiglitazone 2-8 mg sehari sekali,
Troglitazone 200-600 mg sehari sekali bersama makan. Di USA dan Inggris sudah ditarik karena meningkatkan alanin aminotransferase / hepatotoksik
Kerja utama adalah untuk mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa dan metabolisme dalam otot dan jaringan adipose

PENGHAMBAT GLUCOSIDASE ALFA
Acarbose, 25-100 mg sebelum makan
Miglital, 25 -100 mg sebelum makan
Penghambat kompetitif glucosidase-a usus

TERIMA KASIH

Farmakologi kuliah 11 12. h pankreas - antidiabet

by snowman Saputra

Accessibility

Upload Details

Usage Rights

1 Embed 1

Statistics

Farmakologi kuliah 11 12. h pankreas - antidiabet Presentation Transcript