Tratamiento sistémico paliativo en cáncer de mama
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- 10. Cáncer de Mama Avanzado 6-10% Enfermedad Metastásica 20-85% Recurrencia de Enf Tempranas Tratamiento Paliativos Piccart et al. The Oncologist 2004;9:617-632 Carlson et al. The Oncologist 2003;8:514-520
- 12. Síntomas en Cáncer de Mama Avanzado Asintomática Tumor primario Dolor óseo Tos / Disnea Déficit neurológico Otros De Vita et al. Cancer Principles and Practice of Oncology 9th Edition. 2011
- 13. Tratamiento Sistémico Paliativo Objetivos Primarios del Tratamiento Mejorar la calidad de vida Prevenir y paliar los síntomas Prolongar la supervivencia Beslija et al. Annals of Oncology 18: 215–225, 2007
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- 15. Factores Asociados a la Paciente • Expectativa • Efectos secundarios Preferencia de la paciente • Comorbilidades • Estado funcional • Estado nutricional Condición médica de la paciente • Apoyo familiar • Residencia • Seguro de salud Condición socio-económica de la paciente ESMO Handbook of Advanced Cancer Care. 2006
- 16. Factores Pronósticos Factor Pronóstico ECOG Sitio de Met # de Sitio de Met Receptores Hormonales HER2 Intérvalo Libre de Enfermedad Terapia Adyuvante Previa Terapia Previa para CMM Favorable Bueno Tej Blando, Óseo Oligo Positivo Negativo > 2 años No No Desfavorable Pobre Vísceras Múltiples Negativo Positivo* < 2 años Sí Sí Beslija et al. Annals of Oncology 18: 215–225, 2007
- 17. Algoritmo de Tratamiento Sistémico Paliativo ESMO Handbook of Advanced Cancer Care. 2006
- 18. Clasificación del Cáncer de Mama Hormonosensible RE(+) RP(+) HER2 Positivo HER2(+) Triple Negativo RE(-) RP(-) HER2(-)
- 20. Beneficios del Tratamiento Sistémico • Respuesta Objetivas está Asociada a Mejoría de los Síntomas Geels et al. J Clin Oncol 2000;18:2395-2405.
- 21. Caso Clínico #1 • Paciente femenina de 75 años. • Comorbilidades: HTA, DM-2, Cardiopatía isquémica hace 2 años • Tumor de 7 cm, ulcerado en la mama izquierda.
- 22. Caso Clínico #1 • Biopsia: – Carcinoma ductal infiltrante – Grado 1 – RE (100%+) – RP (50%+) – HER2 (-)
- 23. Caso Clínico #1 • Opciones de tratamiento – Referir a Cirugía para resección del tumor de mama ulcerado. – Referir a Oncología para tratamiento sistémico paliativo. – Referir a Cuidados Paliativos para mejor soporte médico. – Explicarle a la paciente que tiene enfermedad terminal y ya no hay nada que ofrecerle.
- 24. Hormonoterapia Paliativa Tamoxifeno Anastrozole Letrozole Exemestane Fulvestrant Otros
- 26. Tasa de Respuesta 0 10 20 30 40 50 60 70 RE+ / RP+ RE+ / RP- RE- / RP-
- 27. Duración de Respuesta 0 2 4 6 8 10 12 1ra Linea 2da Linea 3ra Linea N Engl J Med 2012; 366:520-529
- 28. Efectos Secundarios Eventos Letrozole Tamoxifeno Artralgias 20.3 12.3 Bochorno 33.5 38.0 Sangrado Vaginal 3.3 6.6 Fractura 5.7 4.0 Mialgia 6.4 6.1 Trombosis 1.5 3.5 Eventos Cardíacos 4.1 3.8
- 29. Nuevas Terapias Hormonales Everolimus Palbociclib N Engl J Med 2012; 366:520-529 N Engl J Med 2015; 373:209-219
- 30. Guías de Manejo NCCN Guidelines. Invasive Breast Cancer. Version 3.2015
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- 32. Hormonoterapia – Conclusiones • Tratamiento de elección en cáncer de mama avanzado RH+ HER2-. • Regular tasa de respuesta con buen perfil de toxicidad. • Utilizar todas las líneas de tratamientos hormonales antes de iniciar QT.
- 33. Caso Clínico #2 • Paciente femenina de 35 años. • Sin antecedentes personales de relevancia. • Lesión de 5 cm en la mama derecha de rápido crecimiento asociado a tos seca y disnea de moderado esfuerzo.
- 34. Caso Clínico #2 • Biopsia de mama – Carcinoma ductal infiltrante – Grado 3 – RE (0%+) – RP (0%+) – HER2 (-)
- 35. Caso Clínico #2 • Opciones de tratamiento – Referir a Cirugía para resección del tumor de mama de rápido crecimiento. – Referir a Oncología para tratamiento sistémico paliativo. – Referir a Cuidados Paliativos para mejor soporte médico. – Explicarle a la paciente que tiene enfermedad terminal y ya no hay nada que ofrecerle.
- 36. Quimioterapia Paliativa •Doxorrubicina •Epirrubicina •Doxorrubicina liposomal Antraciclinas •Paclitaxel •Docetaxel Taxanos •Capecitabina •Gemcitabina •Metotrexate Anti-metabolitos •Vinorelbina •Ixabepilona Otros inhibidores de microtúbulos
- 37. Tasa de Respuesta Agente 1° Línea (%) 2° Línea (%) Post A/T (%) Doxorrubicina 40-50 32-36 --- Epirrubicina 52-68 25-35 --- Paclitaxel 29-63 19-57 --- Docetaxel 47-65 39-58 17 Capecitabina 20-30 20-27 20 Gemcitabina 23-37 13-41 22 Vinorelbine 40-44 17-36 25 Gralow et al. Breast Cancer Research and Treatment (2005) 89: S9–S15
- 38. • Monoterapia secuencial es la opción preferida en enfermedad avanzada en la ausencia de – Rápida progresión clínica – Metástasis visceral que pone en peligro la vida del paciente – Necesidad de un control rápido de los síntomas o la enfermedad Cardoso et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:1174–1181
- 39. La toma de la decisión óptima sobre continuar la QT debe ser basado con discusiones entre el paciente y su médico. Signos, síntomas, efectos adversos, calidad de vida y preferencias debe ser monitoreada y tomada en cuenta. Es razonable continuar la QT en ausencia de progresión o efectos adversos significativos. Pacientes con enfermedad estable o respuesta óptima puede tomar descanso sin alterar el pronóstico a largo plazo. Beslija et a.l Annals of Oncology 18: 215–225, 2007
- 40. Quimioterapia – Conclusiones • Tratamiento de elección en cáncer de mama avanzado RH negativos o cuando requiere rápido control de la enfermedad. • Monoterapia tiene mejor perfil de toxicidad sin afectar la supervivencia comparado con terapia de combinación.
- 41. Caso Clínico #3 • Paciente femenina de 54 años • Antecedentes de HTA tratada con Lisinopril • Consulta por cuadro de cefalea de fuerte intensidad asociado a parestesia en MsIs • Examen físico con lesión de 2 cm en el CSE de la mama izquierda + adenopatía axilar ipsilateral de 2 cm.
- 42. Caso Clínico #3 • Biopsia de mama: – Carcinoma ductal infiltrante – Grado 3 – RE (2%+) – RP (0%+) – HER2 (3+)
- 43. Caso Clínico #3 • Opciones de tratamiento – Referir a Radioncología para RT holocraneana. – Referir a Oncología para tratamiento sistémico paliativo. – Referir a Cuidados Paliativos para mejor soporte médico. – Explicarle a la paciente que tiene enfermedad terminal y ya no hay nada que ofrecerle.
- 44. Receptor HER2
- 45. Trastuzumab
- 46. Estudios Pivotes de Trastuzumab en Cáncer de Mama Metastásico 1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4265-4274. Estudio mOS (meses) HR (95% CI) P ValueQT Solo QT + Trastuzumab Paclitaxel (Slamon)[1] 20.3 25.1 0.80 (0.64-1.00) .046 Docetaxel (Marty)[2] 22.7 31.2 No reportado .0325
- 47. La Historia del Herceptin
- 48. 1. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 2. Junttila TT, et al. Cancer Cell 2010; 15:429–440; 3. Nahta R, et al. Cancer Res 2004; 64:2343–2346; 4. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336; HER2HER1, 3, 4 Trastuzumab Pertuzumab • Pertuzumab binds to subdomain II and inhibits ligand-dependent signalling1 • Trastuzumab binds to subdomain IV and inhibits ligand-independent intracellular signalling2 • The pertuzumab–trastuzumab combination offers a more comprehensive HER2 blockade3,4 Pertuzumab
- 49. H, trastuzumab; HR, hazard ratio; P, pertuzumab; PFS, progression-free survival; T, docetaxel CLEOPATRA: Supervivencia Libre de Progresión 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time (months) PHT: median 18.5 months HT: median 12.4 months HR 0.62 95% CI = 0.51, 0.75 p < 0.001 ∆ = 6.1 months 12.4 18.5 Independentlyassessed PFS(%) n at risk 402 345 267 139 83 32 10 0 0PHT 406 311 209 93 42 17 7 0 0HT Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.
- 50. Stopping boundary for concluding statistical significance at this confirmatory, definitive analysis was p ≤ 0.0138 CI, confidence interval; H, trastuzumab; HR, hazard ratio; OS, overall survival; P, pertuzumab; T, docetaxel Swain SM, et al. SABCS 2012 (Abstract P5-18-26; poster presentation). CLEOPATRA: Supervivencia Global 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n at risk 0PHT 0HT Time (months) Overallsurvival(%) 45 50 55 0 0 9 4 33 22 84 67 143 128 230 198 317 285 342 324 371 350 387 383 402 406 89% 94% 1 year 2 years 69% 81% 3 years 66% 50% PHT: 113 events; median not reached HT: 154 events; median 37.6 months HR 0.66 95% CI = 0.52, 0.84 p = 0.0008
- 51. Anticuerpo monoclonal humanizado – trastuzumab Expresión diana: HER2 Potente agente citotóxico (desestabilización de tubulina) Fármaco citotóxico: DM1 Sistémicamente estable Enlace tioéter no reducible: SMCC T-DM1 T-DM1: Inmunoconjugado (ADC)
- 52. Inhibición/Bloqueo de la cascada de señalización Señalización intracelular Mecanismo de Acción de T-DM1 T-DM1 se une a la proteína Her2 de las células tumorales El complejo receptor- T-DM1 se internaliza en el interior de la célular tumoral Her2+ El inmunoconjugado se degrada por la acción del lisosoma, dejando libre DM1, un potente inhibidor de microtúbulos, que lleva a la célula a la muerte por apoptosis • A través de trastuzumab, T-DM1 se une al receptor Her2 e inhibe la cascada de señalización • Permite el aporte intracelular dirigido de DM1, un potente agente antimicrotúbulo
- 53. EMILIA: Estudio Fase III Supervivencia Libre de Progresión Verma et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791
- 54. EMILIA: Estudio Fase III Eventos Adversos Grado 3 ≥2% Verma et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791
- 55. Algoritmo de Manejo HER2+
- 56. Caso Clínico #4 • Paciente femenina de 65 años. • Antecedente de HTA, DM-2, Cardiopatía dilatada y ECV isquémico hace 3 meses con secuela de hemiplejía izquierda. • Lesión de 5 cm en la mama izquierda con piel de naranja asociado a dolor en la cadera y brazo derecho.
- 57. Caso Clínico #4 • Biopsia de mama: – Carcinoma ductal infiltrante – RE (0%+) – RP (0%+) – HER2 (-)
- 58. Caso Clínico #4 • Opciones de tratamiento – Referir a Cirugía para resección del tumor de mama con piel de naranja. – Referir a Oncología para tratamiento sistémico paliativo. – Referir a Cuidados Paliativos para mejor soporte médico. – Explicarle a la paciente que tiene enfermedad terminal y ya no hay nada que ofrecerle.
- 59. Gracias
Notas del editor
- Breast cancer is the second most common cancer in the world and, by far, the most frequent cancer among women with an estimated 1.67 million new cancer cases diagnosed in 2012 (25% of all cancers). It is the most common cancer in women both in more and less developed regions with slightly more cases in less developed (883,000 cases) than in more developed (794,000) regions. Incidence rates vary nearly four-fold across the world regions, with rates ranging from 27 per 100,000 in Middle Africa and Eastern Asia to 96 in Western Europe. Breast cancer ranks as the fifth cause of death from cancer overall (522,000 deaths) and while it is the most frequent cause of cancer death in women in less developed regions (324,000 deaths, 14.3% of total), it is now the second cause of cancer death in more developed regions (198,000 deaths, 15.4%) after lung cancer. The range in mortality rates between world regions is less than that for incidence because of the more favorable survival of breast cancer in (high-incidence) developed regions, with rates ranging from 6 per 100,000 in Eastern Asia to 20 per 100,000 in Western Africa.
- Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Central European Cooperative Oncology Group CECOG
- EORTC QLQ-C30 Case Report Form
- The slide shows the primary endpoint of independently assessed PFS. Very similar results were obtained in the investigator assessment of PFS, which also showed a significant improvement with PHT vs HT (HR 0.65; 95% CI = 0.54, 0.78; p < 0.001). Median investigator-assessed PFS was 18.5 months in the PHT group and 12.4 months in the HT group. Reference Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366:109–119.
- Reference Swain SM, Kim S-B, Cortés J, et al. Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first-line (1L) metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2012; 72 (15 December suppl.): Abstract P5-18-26 (and associated poster presentation).
- T-DM1 meets the requirements of the ideal ADC, as it is a customized, interdependent combination of a precisely targeted humanized mAb, a potent cytotoxic drug, and a stable linker that selectively kills cancer cells while minimizing effects on normal tissue.1–5 Trastuzumab is an ideal antibody partner for DM1. First, the antigen to which it is directed, HER2, is selectively expressed on tumor tissue. HER2 is expressed at relatively low levels in normal adult tissues6 but is frequently overexpressed in various tumor types, including 20% to 25% of breast tumors.7 Second, when DM1 is conjugated to trastuzumab, trastuzumab retains its antitumor activities, such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), inhibition of cell signaling through the PI3K/AKT pathway, and inhibition of HER2 shedding.8 DM1 is a highly potent cytotoxic drug that causes cell death by destabilizing microtubules.2,8 DM1 is conjugated to trastuzumab using a unique nonreducible thioether linker (SMCC, known as “MCC” once conjugated). This linker is more stable than traditional hydrazone or disulfide linkers, minimizing the possibility of linker failure resulting in systemic exposure to free DM1.2,9 As expected, there have been no clinical reports of linker failure. References 1. Jaracz S et al. Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates. Bioorg Med Chem. 2005;13:5043–5054. 2. Lewis Phillips GD et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68:9280–9290. 3. Wu AM et al. Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nat Biotechnol. 2005;23:1137–1146. 4. Ricart AD et al. Technology insight: cytotoxic drug immunoconjugates for cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4:245–255. Junutula JR et al. Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index. Nat Biotechnol. 2008;26:925–932. Press MF et al. Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues. Oncogene. 1990;5:953–962. Slamon DJ et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235:177–182. Junttila T et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010. August 21 (E-pub ahead of print). Senter PD. Potent antibody drug conjugates for cancer therapy. Curr Opin Chem Biol. 2009;13:235–244.
- T-DM1 has a combined proposed MOA: the biologic activity of trastuzumab1–11 and intracellular delivery of the potent cytotoxic agent DM1.12 Trastuzumab biological activity that is retained by T-DM1 includes flagging HER2-positive tumor cells for destruction via ADCC, constant HER2-receptor inhibition, and inhibition of HER2 shedding.13 It is hypothesized that after T-DM1 molecules bind to HER2, the receptor–ADC complex is internalized, T-DM1 is degraded in lysosomes, and DM1 is released into the cytoplasm, where it may subsequently inhibit microtubule assembly resulting in cell death.14 By exploiting the overexpression of HER2 receptors on tumor cells, T-DM1 is designed to preferentially deliver DM1 directly to HER2 overexpressed tumor cells, which may limit systemic adverse events.15 References Hudziak RM et al. p185HER2 monoclonal antibody has antiproliferative effects in vitro and sensitizes human breast tumor cells to tumor necrosis factor. Mol Cell Biol. 1989;9:1165–1172. Lewis GD et al. Differential responses of human tumor cell lines to anti-p185HER2 monoclonal antibodies. Cancer Immunol Immunother. 1993;37:255–263. Baselga J et al. Recombinant humanized anti-HER2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res. 1998;58:2825–2831. Hotaling TE et al. The humanized anti-HER2 antibody rhuMAb HER2 mediates antibody dependent cell-mediated cytotoxicity via FcγR II. Proc Am Assoc Cancer Res. 1996;37:471. Abstract 3215. Pegram MD et al. Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity in breast cancer patients in phase II clinical trials of a humanized anti-HER2 antibody. Proc Am Assoc Cancer Res. 1997;38:602. Abstract 4044. Pegram M et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene. 1999;18:2241–2251. Pegram MD et al. The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/over expression and the clinical development of Herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treat Res. 2000;103:57–75. Merlin JL et al. In vitro comparative evaluation of trastuzumab (Herceptin®) combined with paclitaxel (TaxolTM) or docetaxel (TaxotereTM) in HER2-expressing human breast cancer cells. Ann Oncol. 2002;13:1743–1748. Hirsch FR et al. Preclinical studies of gemcitabine and trastuzumab in breast and lung cancer cell lines. Clin Breast Cancer. 2002;3(Suppl 1):S12–S16. Argiris A, DiGiovanna M. Synergistic interactions between tamoxifen and Herceptin®. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:718. Abstract 4565. Herceptin (trastuzumab) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2009. Parsons K et al. Trastuzumab directed cytotoxic therapy: efficacy against HER2- positive trastuzumab-insensitive breast cancer models and enhanced response in trastuzumab-sensitive models. AACR 2007. Abstract 649. Junttila TT et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010. August 21 (E-pub ahead of print). Lewis Phillips GD et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68:9280–9290. Niculescu-Duvaz I. Trastuzumab emtansine, an antibody-drug conjugate for the treatment of HER2+ metastatic breast cancer. Curr Opin Mol Ther. 2010;12:350–360.