Avaliação genética do homem infértil

Congresso Brasileiro de Urologia – Florianópolis – 2011 Curso de Pós-graduação – Avaliação em Infertilidade Masculina Sandro Esteves Diretor, ANDROFERT Campinas, SPEsteves, 1

Conteúdo da Aula Base Genética Fertilidade Masculina Infertilidade de Causa Genética Avaliação Genética do Homem Infértil: Para quem e como?Esteves, 2

Base Genética Fertilidade MasculinaHamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility: Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press

Base Genética Fertilidade MasculinaAdaptado de: Esteves & Agarwal. Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol 2011;37:5-15.

Infertilidade Causa Genética Genótipo Céls. Somáticas Normal • Anormalidades cromossômicas nos espermatozóides • Alteração integridade DNA espermático • Defeitos mitocondriais • Alterações epigenéticas (ex. S. Angelman, Beckwith-Wiedemann) Genótipo Céls. Somáticas Anormal • Hipogonadismo Hipogonadotrófico: ex.: S. Kallman • Aberração Cromossômica (aneuploidias/translocações): ex. S. Klinefelter • Mutações Gênicas: ex. gene CFTR (CBAVD) • Deleção Cromossômica Parcial: ex. Microdeleção Y • Alts. Gênicas c/Repercussão Funcional: ex. S. KartagenerHamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility: Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press

Infertilidade Causa Genética Aberrações Cromossômicas & Concentração Espermática 12 10,4% 10 8 6 4,6% 4 2 1,0% 0 0 >0-19 >19 Frequência de alterações cromossômicas Chandley et al. , 1972; De Kretser et al, 1972; Matsuda et al, 1992Esteves, 8

1. Aberrações Cromossômicas Síndrome Klinefelter Prevalência: 1:600-1.000 nascidos sexo masculino ~5% casos oligozoospermia grave ~11% casos azoospermia não-obstrutiva Cariótipo (Aneuploidia): Clássico: 47,XXY; Mosaico: 47,XXY/46,XY Clínica: Testículos hipotróficos FSH elevado, hipogonadismo, ginecomastia (1/3 casos) Azoospermia (92% casos) Oligozoospermia grave (~0.1 milhão/mL)Esteves, 9

1. Aberrações Cromossômicas Síndrome Klinefelter Azoospermia: Focos células germinativas: 40-50% casos Histologia: SCO (espermatogênese focal 8-24% túbulos) Importância: captação Sptz para ICSI Espermatogônia 47,XXY: Gametas aneuplóides e haplóides Impacto: Sciurano et al., Hum Chance paternidade biológica via ICSI Reprod. 2009 Risco Genético: - Abortamento - Saúde prole (Klinefelter, Turner) - Diagnóstico genético pré-implantacional (PGD)Esteves, 10

2. Mutações Gênicas Agenesia Congênita Canais Deferentes Prevalência: Homens inférteis: 1,3%; Azoospermia Obstrutiva: 6% Característica: Mutação gene fibrose cística (7q:190kb e 27 exons) CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Clínica: Azoospermia + Hipospermia (pH ácido) FSH normal Epidídimos engurgitados (ausência parcial) Deferentes ausentes Vesículas seminais hipoplásicas ou ausentesEsteves, 11

2. Mutações Gênicas Agenesia Congênita Canais Deferentes Mutação gene CFTR detectada 80% CBAVD ∆F508, polimorfismos 5T/7T, R117H (+1,500 mutações) Agenesia unilateral canal deferente pode estar associada à mutação CFTR; agenesia renal ipsilateral pode coexistir Obstrução idiopática e S. Young (sinusite crônica, bronquiectasia e azoospermia obstrutiva) pode estar associada à mutação CFTR Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.Esteves, 12

2. Mutações Gênicas Agenesia Congênita Canais Deferentes SUCESSO CAPTAÇÃO ESPERMATOZÓIDES NA AZOOSPERMIA OBSTRUTIVA 100% 100% 95.3% CBAVD (N=30) Vasectomia (N=64) Pós-infecção (N=48) Esteves SC et al. Success of percutaneous sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in obstructive azoospermic (OA) men according to the cause of obstruction. Fertil Steril. 2010;94 (Suppl):S233.Esteves, 13

2. Mutações Gênicas Agenesia Congênita Canais Deferentes CBAVD: - Espermatogênese preservada - Aspiração espermatozóides & ICSI Risco Genético : Mulheres caucasianas tem 4% chance de serem portadoras mutações gene CFTR - Risco fibrose cística prole: 25% chance FC: doença autossômica recessiva letal Diagnóstico genético pré-implantacional (PGD) Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of theEsteves, 14 infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.

3. Deleção Gênica Microdeleções Cromossomo YYp: região SRY associada ao desenvolvimento testicularYq: AZF associada à espermatogênese Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A. In press

3. Deleção Gênica Microdeleções Cromossomo Y Prevalência: 1:2.000-3.000 meninos nascidos Homens inférteis: 5-12% Característica: Deleções do tipo de novo Clínica: Testículos normais ou hipotróficos FSH normal ou elevado Azoospermia ou Oligozoospermia grave Pode coexistir com varicocele e/ou criptorquidiaEsteves, 16 Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.

Microdeleções Cromossomo Y e Concentração Espermática9 10,4%876 4,6%543 1,0%21 00 0 0-1 1-5 >5 Frequência de microdeleções Yq Girardi et al, Hum Reprod 1997

Microdeleções Cromossomo Y e Riscos Genéticos Transmissão microdeleções AZFc para a prole via concepção natural ou assistida (ICSI) Vogt, 1996; Pryor, 1997; Chang, 1999; Saut, 2000 Portadores microdeleções Y são inférteis e pode ocorrer diminuição concentração espermática com o tempo Chang, 1999; Girardi, 1997; Simoni, 1997; Saut, 2000

Avaliação Genética do Homem Infértil Importância 1) Determinação causa genética infertilidade 2) Prognóstico: chance captação Sptz (azoospermia) impacto nas chances de gravidez 3) Aconselhamento genético: transmissão infertilidade risco malformações, retardo mental, etc. risco abortamento Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of theEsteves, 19 infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.

Avaliação Genética do Homem Infértil Para quem e como? Oligozoospermia Cariótipo Bandas G Cariótipo: cultura linfócitosIndicações Testes Método sangue grave (≤5 periférico, extração milhões/mL) cromossomos e coloração Giemsa Pesquisa Azoospermia Não- Microdeleções MDCY: PCR linfócitos obstrutiva Cromossomo Y sangue periférico (amplificação sítio AZF do Yq e identificação genes marcadores) Azoospermia Pesquisa mutações PCR linfócitos Obstrutiva (agenesia gene CFTR sangue periférico canais deferentes) (amplificação gene Azoospermia CFTR 3q e pesquisa Casal (mínimo mutações) obstrutiva idiopática esposa) Candidatos às TRA Dada, Esteves, Agarwal. Genetic testing in male infertility. Open Reprod Sci J 2011;3:42-53.

Avaliação Genética do Homem InfértilImpacto Azoospermia 6% 15% 11% 68%

Avaliação Genética do Homem Infértil Como interpretar resultados anormais? Cariótipo: Oligozoospermia: Aconselhamento Opções ManejoKlinefelter 47,XXY Concepção natural?? genético 47,XXY/46,XY TRA: ICSI Discutir PGD (ICSI) Tratamento Espermograma: Azoospermia: medicamentoso Azoospermia TESE ou micro-TESE Oligozoospermia Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.

Síndrome Klinefelterinibidores aromatase & chance sucessocaptação espermatozóides micro-TESE350300 72%250200 55% Resposta pos150 Resposta neg10050 0 Testosterona Basal T pós-IA Ramasamy et al., J Urol 2009

Avaliação Genética do Homem Infértil Como interpretar resultados anormais? PCR gene CFTR TRA: AconselhamentoCBAVD Opções Manejo esposa: PESA/TESA/MESA & genético: Mutação presente ICSI Mt+: Risco FC (Mt+) (ICSI c/PGD) Mutação ausente (Mt-) não exclui risco (máx. 95% Mt-: Risco gene mapeado) CBAVD menino (ICSI c/PGD & Espermograma: sexagem Azoospermia embrionária) Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.

Avaliação Genética do Homem Infértil Como interpretar resultados anormais? PCR AZF: TRA: Indicação Extração Manejo OpçõesMDCY Deleção isolada Oligozoospermia: Espermatozóides região AZFa depende região ICSI AZF acometida (5%), AZFb (16%) ou AZFc (60%) Azoospermia Não- Aconselhamento Deleções obstrutiva: genético: combinadas (14%) TESE/micro-TESE & Transmissão Espermograma: ICSI infertilidade prole Oligozoospermia masculina (ICSI c/PGD & sexagem grave embrionária) Azoospermia Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.

Sucesso ExtraçãoEspermatozóides de acordo com a região AZF deletada Deleção AZFb Não há chance de extrair Sptz testiculares . Esteves SC & Agarwal A: Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol 2011; 37:5-15;Foresta C, Moro E, Ferlin A: Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev. 2001; 22: 226-39

Avaliação Genética do Homem Infértil Potencial Reprodutivo ICSI homens azoospérmicos Obstrutiva (N=142) Não-obstrutiva (N=172) 97.9% 55.2% 38.2% 25.0% Sucesso Captação Espermatozóides Taxa Nascidos VivosOdds-ratio 43.0 1.86IC 95% 10.3 – 179.5 1.03 – 2.89p <0.01 0.03 Prudencio C, Seoul B, Esteves SC. Reproductive potential of azoospermic men undergoing intracytoplasmic sperm injection is dependent on the type of azoospermia. Fertil Steril 2010; 94(4):S232-3; Frontiers in Bioscience, in press.

Mensagens Finais Base Genética Fertilidade Masculina ~2.000 genes implicados Infertilidade de Causa Genética 15% homens inférteis; 30% azoospérmicos Klinefelter, MDCY e CBAVD mais comuns Avaliação Genética do Homem Infértil Cariótipo, pesquisa MDCY, mutação gene CFTR Indentifica causa infertilidade Prognóstico chances paternidade e sucesso extração Sptz Aconselhamento genéticoEsteves, 30

Leitura Complementar1) Esteves SC, Miyaoka R & Agarwal A. An update on the initial assessment of the infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.2) Dada R, Esteves SC, Agarwal A. Genetic testing in male infertility. Open Reprod Sci J 2011; 3:42-53.3) Esteves SC, Miyaoka R & Agarwal A. Surgical treatment of male infertility in the era of ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.4) Esteves SC & Agarwal A. Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol 2011; 37: 5-15.

Avaliação genética do homem infértil

by Sandro Esteves on Dec 02, 2011

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