Pineal y melatonina

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Pineal y melatonina

  1. 1. HISTORIA DE LA MELATONINA• HERÓFILO DE ALEJANDRÍA: (S. III a.C.) – Primera descripción. – Funciones reguladoras del flujo de pensamiento.• GALENO DE PÉRGAMO: (s. II a.C) – KONARIUM – cono de piña. – Breve descripción anatómica. – Mayor similitud con una glándula que con el SN.• ANDRÉS VESALIO: (1543). – Primera descripción completa de la glándula.• RENÉ DESCARTES: – Tercer ojo (concepción dualista). – Sede del alma. – Encargada de la percepción del entorno.
  2. 2. • OTTO HEUBNER: (s. XX) – Caso clínico de tres niñas con tumores pineales asociados a pubertad precoz. – Hormona antigonadotrópica implicada en el comienzo de la pubertad.• BARGMAN: (1943) – Función endocrina de la glándula regulada por la luz.• JULIAN KITAY Y MARCK ALTSCHULE: (1954) – “The pineal gland” • Intervención en la función gonadal. • Respuesta cromática dérmica. • Vinculación con la conducta.• ARON LERNER: (1954) – Sustancia pura que producía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía – MELATONINA.
  3. 3. ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA Estructura impar y media del cerebro. 100 – 150 mg de peso máximo y 5 – 10mm de longitud. Órgano circunventricular encapsuladopor la piamadre sin barrera hemato-encefálica. Situada en el borde postero-inferior delcuerpo calloso, entre ambos tubérculoscuadrigéminos superiores. Conectada con el tercer ventrículo porel Receso Pineal: Lamina rostral – comisura habenular. Lámina inferior – comisura Forma de cono de piña posterior. En los mamíferos es un órganotípicamente endocrino.
  4. 4. EMBRIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA La glándula pineal deriva de una evaginación de las células ependimales que constituyen la región dorso-caudal del techo del tercer ventrículo cerebral (diencéfalo) que en el hombre es evidente durante el segundo mes de vida intrauterina.Moore, Embriología Clínica, 7ª Ed
  5. 5. HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA• Dividida en lóbulos por un tejido conectivo vascular que contiene algunas células gliales entre las cuales destacan los astrocitos. Sin embargo, la mayor parte de la glándula se encuentra compuesta por células secretoras parenquimatosas conocidas como pinealocitos. – PINEALOCITO (85% del total de células): núcleo alargado y considerablemente grande, rodeado de un citoplasma granular. – Emiten en la mayoría de los casos procesos citoplasmáticos que terminan en los espacios perivasculares o intercelulares a través de los cuales pueden alcanzar la cavidad ventricular .
  6. 6. GLÁNDULA PINEAL Y RITMOS BIOLÓGICOS• La glándula pineal cumple en la especie humana la función de elemento pasivo del sistema circadiano. – No posee autorritmicidad, pues en ausencia de los núcleos supraquiasmáticos pierde su actividad. – Necesita INSTRUCCIONES del núcleo supraquiasmático para ejercer alguna acción en el sistema circadiano.• Se le considera una glándula maestra: – Capaz de controlar la secreción rítmica de las demás glándulas del organismo. – Esto le sirve para modular todas las acciones que se atribuyen a la melatonina.
  7. 7. MELATONINA N-acetil-5-metoxitriptamina: Indolamina amarillasoluble en etanol, benceno, ligeramente soluble enagua y casi insoluble en éteres de petróleo con un peso molecular de 232,28 g/mol
  8. 8. SÍNTESIS DE MELATONINA ENZIMAS: •Triptófano-5- hidroxilasa •5-hidroxitriptófano descarboxilasa •N-acetil transferasa •Hidroxindol-O-metil transferasa
  9. 9. METABOLISMO DE LA MELATONINA• La melatonina en plasma circula unida a la albúmina.• Éste complejo es fácilmente disociable y la albúmina no modifica la función biológica de la melatonina.• METABOLISMO HEPÁTICO/RENAL – Melatonina hidroxilada a 6-hidroximelatonina (inactivo) que se conjuga con ácido sulfúrico o ácido glucorónico y se excreta por orina. – El hígado es capaz también de descarboxilar la melatonina a 5- metoxitriptamina por la acción de una arilacilamidasa específica.• METABOLISMO EXTRAHEPÁTICO – existencia demostrada por diversos estudios, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que el caso del hígado.
  10. 10. RECEPTORES DE MELATONINA Superfamilia de los siete dominios de receptores acoplados de transmembrana de proteína G. ML 1 ML 2 ML 3Distribuidos por todo el Receptores de baja cuerpo. Elevada afinidad, en el cerebro. afinidad Inhiben la secreción Fisiología retiniana. Regulación de la de prolactina. presión intraocular. Vasodilatación. Vasoconstricción Respuestas cerebral y de las Liberación de inflamatorias. arterias periféricas. dopamina en la retina. Aumento de la Regula la expresión secreción de del gen per (ritmos Mejora de la fosfatidilinositol. circadianos). proliferación de los esplenocitos. SÓLO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN
  11. 11. RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN• Niveles bajos durante el día y elevados por la noche.• Cumple un ciclo de secreción que varía en función de la alternancia de luz/oscuridad.• La actividad de la glándula pineal responde pues: – Estímulos lumínicos (regulación de tipo neural). – Estímulos hormonales provenientes de otros tejidos periféricos FOTORRECEPTORES RETINIANOS, NÚCLEO (regulación de tipo SUPRAQUIASMÁTICO, ASTAS INTERMEDIOLATERALES DE LA MÉDULA (vía multisináptica), GANGLIO CERVICAL SUPERIOR, hormonal). PINEALOCITO (fibra postganglionares noradrenérgicas de los GCS).
  12. 12. Daniel P. Cardinalli: Introducción a la NEJM – January 1997 cronobiología
  13. 13. USOS DE LAMELATONINA
  14. 14. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA ESTUDIO GRADO DE RECOMENDACIÓN Desfase horario (jet lag) A Síndrome de la fase retardada del sueño B Alteraciones del sueño en niños con trastornos neuro-psiquiátricos B Insomnio en los ancianos B Mejoría del sueño en individuos saludables B Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sueño) C Antioxidante (captación de radicales libres) C Trastorno por déficit de atención con hiperactividad C Tratamiento contra el cáncer C Reordenamiento del ritmo circadiano (en personas ciegas) C Efectos secundarios de la quimioterapia C Glaucoma C Prevención de dolores de cabeza C Enfermedad de Parkinson C VIH / SIDA C
  15. 15. SINCRONIZADOR CRONOBIOLÓGICO• El control de los ritmos circadianos se lleva a cabo, en mamíferos, por medio de los núcleos INGESTA DE MELATONINA supraquismáticos. • Últimas horas del día –• Estos núcleos están sincronizados con el avance de fase ambiente a través de impulsos lumínicos • Final de la noche – retraso (receptores retinianos). de fase• Extienden la ritmicidad al resto del organismo por medio de la síntesis rítmica de melatonina por APLICACIONES: medio de la glándula pineal. • Vuelos trasmeridianos• La melatonina a su vez reactúa sobre los núcleos • Turnos de trabajo supraquiasmáticos, favoreciendo su • Desincronizaciones resincronización. internas (DIT; DIF;)
  16. 16. MELATONINA Y SUEÑO • La administración de melatoninaEFECTOS DE LA MELATONINA: mejora la predisposición al sueño• Papel cronobiótico sobre los y su consolidación.núcleos supraquismáticos. • Resincroniza el ciclo sueño-vigilia en pacientes con el síndrome de• Efecto sobre los centros fase retarda del sueño y entermorreguladores y ciegos.cardiovasculares: • Descenso de la FC. • Favorece el alcance de la temperatura mínima.
  17. 17. EFECTOS REGULADORES SOBRE LA REPRODUCCIÓN• ANIMALES CON CICLOS REPRODUCTIVOS ESTACIONALES – Adaptación (peso, migración, predisposición a la hibernación, aspecto de la piel). – Los animales pinealectomizados pierden la sincronización con el ciclo anual y la recuperan al administrarles melatonina exógena.• HUMANOS – Interviene en la maduración y desarrollo puberal (descenso de los niveles de melatonina). – Tendencias “estacionales” para la reproducción aunque de muy poca importancia. – “En latitudes septentrionales ( 2 horas extra de noche) aparecen descensos invernales en la concentración de esteroides y en el número de embarazos”.
  18. 18. EFECTOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO ACCIONES QUE REPERCUTEN• La síntesis de melatonina no es SOBRE EL MEJOR constante a lo largo de la vida: ENVEJECIMIENTO • Empieza a los 4 meses de • Efecto antitumoral edad. • Aumenta hasta los 8 o 10 años. • Mejor sincronización de los ciclos • Con la pubertad comienza a biológicos. descender. • Efecto inmunomodulador.• Por encima de los 70 años, los niveles • Efecto antioxidante …. de melatonina no superan el 10% (con respecto a la etapa puberal).• En animales de investigación, la pinealectomía acorta la longevidad entre un 10% y un 15%.
  19. 19. ACTIVIDAD ANTITUMORAL• EN HUMANOS: – La melatonina reduce el EFICACIA DEMOSTRADA crecimiento tumoral. • Cáncer de mama – Prolonga la supervivencia • Cáncer de ovario del paciente, especialmente en cánceres hormono- • Cáncer de cervix dependientes. • Coriocarcionoma • Cáncer de próstata – Importante adyuvante en tratamientos antitumorales con • Cáncer de colon agentes quimioterapéuticos. • Melanoma • Neuroblastoma
  20. 20. EFECTO INMUNOMODULADOR• La administración de melatonina en modelos de ratones con el virus de laencefalopatía del mono verde africano contrarresta los efectosinmunosupresores del estrés que provoca el virus, con la reduccióncorrespondiente de la mortalidad.• La relación entre la glándula pineal y el sistema inmune se ha corroboradode dos formas: • Modelos animales pinealectomizados en los que se observa descenso en el peso del bazo, timo y nódulos linfáticos y una disminución de la respuesta inmune. • Observación de la sincronización entre la respuesta inmune y la síntesis de melatonina.• La melatonina es capaz a su vez de modular la respuesta inmune innata yadaptativa por medio de: • Aumento de peso de los órganos de la inmunidad. • Estimula los macrófagos, neutrófilos, células NK, linfocitos B y T.
  21. 21. MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE• La melatonina: ADEMÁS: – Neutraliza el radical hidroxilo con una • Proteje del daño oxidativo efectividad mayor a la de los demás por vía indirecta: antioxidantes: • 14 veces más que el manitol. • Activa los enzimas antioxidantes (glutatión • 5 veces más que el glutatión. reductasa, superóxido dismutasa y glucosa-6- – Neutraliza el peróxido de hidrógeno. fosfatodeshidrogenasa). – Neutraliza el anión peroxinitrito. • Potencia el efecto de – Neutraliza el radical peroxilo. otros antioxidantes. – Neutraliza el HClO. •Aumento de la eficacia de la cadena respiratoria.
  22. 22. FUNTES BIBLIOGRÁFICAS• MONOGRAFÍAS: – P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: “Neuroendocrinology in Physiology and Medicine” 1ª Ed, New Yersey, Human Press Inc, año 2000. – L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRESGUERRES: “O. Schiaffini: Neuroendocrinología, Aspectos Básicos y Clínicos” 1ª Ed, Barcelona, Salvat editores, año 1985 – JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA: “Cronobiología Básica y Clínica” 1ª Ed, Londres, Editec Red, año 2000. – DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORDÁ CATALÁ Y EMILIO J. SÁNCHEZ-BARCELÓ: “Introducción a la cronobiología. Fisiología de los ritmos biológicos”, 4ª Ed, Santander, Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cantabria, año 1994.
  23. 23. FUENTES BIBLIOGRÁFICAS• ARTICULOS: – A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J. WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: “On the role of melatonin in Skin Physiology and Pathology”, Endocrine, 2005, Vol. 27 (2**), pp. 137 - 148. – FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: “Melatonin in Humans”, N Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 – 195. – KARL DOGHRAMJI, M.D: “Melatonin and its Receptors: a New Class of Sleep-Promoting Agents”, J Clin Sleep Med, 2007, Vol. 3 (5**), pp. s17 – s23. – JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PATRICIA J. LARDONE: “La melatonina”, Sci. Am. (Inestigación y Ciencia), 2007, octubre, pp.30 – 38. – PUI-KAI LE, GUO-HUA CHU, MEGAN L. GILLEN, TEJAL PAREKH AND PAULA A. WITT-ENDERBY: “The Developement of a Charged Melatonin Receptorligand”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, Vol. 7 (18**), pp. 2409 – 2414. – ROBERT L. SACK, ALFRED J. LEWY, KEITH PARROT, CLIFFORD M. SINGER, ANGELA J.McARTHUR, MARY L. BLOOD et all: “Metlatonin Analogs and Circadian Sleep Disorders”, Eur J Med Chem, 1995, Vol. 30, pp. S661 – S669. – JAMES E. JAN, ROGER D. FREEMAN, DIANE K. FAST: “Melatonin Treatment of Sleep-Wake Cycle Disorders in Children and Adolescents”, Dev Med Child Neurol, 1999, Vol. 41, pp. 491 – 500. – MARLENA JUSZCZAK, LUCIANO DEBELJUK, ANDRZEJ BARTAKE AND BOZENA STEMPNIAK, “Melatonin Inhibits Oxytocin and Vasopressin Release from the Neurointermediate Lobe of the Hamster Pituitary”, Neuroendocrinology, 1995, vol.6 (18**), pp 2453-2456. – RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: “Melatonin: a Novel Protective Agent against Oxidative Injury of the Ischemic/reperfused Heart”, Cardiovasc Res, 2003, Vol. 58, pp.10-19. – BRUNO CLAUSTRANT, JOCELYNE BRUN, MARTINE GEOFFRIAU AND GUY CHAZOT: “Melatonin: from the Hormone to the Drug”, Restor. Neurol. Neurosci., 1998, Vol. 12, pp. 151 – 157.

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