Pineal y melatonina
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Like this? Share it with your network

Share
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
  • como fuckin se descarga eso ??
    Are you sure you want to
    Your message goes here
No Downloads

Views

Total Views
14,994
On Slideshare
14,623
From Embeds
371
Number of Embeds
2

Actions

Shares
Downloads
390
Comments
1
Likes
5

Embeds 371

http://www.cambioplanetario.com 370
http://www.slideshare.net 1

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq PINEAL Y MELATONINAwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg Abril de 2010 Samuel Álvarez Sariegohjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmrtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty
  • 2. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 "Las fuerzas naturales que se encuentran dentro de nosotros son las que verdaderamente curan las enfermedades." PLATÓN "En cualesquiera casa que entrare lo haré en beneficio de los enfermos y me abstendré de todo acto voluntario de perjuicio y corrupción, así como de la seducción de hembras o varo- nes, siervos o libres. Aquello que viera o escuchare en rela- ción con mi práctica profesional o sin relación con ella no lo divulgaré, pues entiendo que todas estas cosas deben ser mantenidas en secreto." JURAMENTO HIPOCRÁTICOSamuel Álvarez Sariego -1-
  • 3. ÍNDICE LA GLÁNDULA PINEALIntroducción…………………………………………………………………... Pág. 3Anatomía de la glándula pineal……………………………………………….. Pág. 5Histología de la glándula pineal………………………………………………. Pág. 7El papel de la glándula pineal en el sistema circadiano………………………. Pág. 8 MELATONINA: La hormona de la glándula pinealIntroducción…………………………………………………………………... Pág. 9Síntesis de la melatonina……………………………………………………… Pág. 11Metabolismo de la melatonina………………………………………………... Pág. 12Receptores de la melatonina………………………………………………….. Pág. 13Ritmo circadiano de secreción de la melatonina……………………………… Pág. 17Funciones y usos de la melatonina……………………………………………. Pág. 19  Sincronizador del metabolismo con el ritmo circadiano……………. Pág. 21  Melatonina y el sueño………………………………………………. Pág. 21  Efectos reguladores sobre la reproducción………………………….. Pág. 22  Efectos sobre el envejecimiento…………………………………….. Pág. 23  Actividad antitumoral de la melatonina…………………………….. Pág. 24  La melatonina como agente inmunomodulador…………………….. Pág. 24  La melatonina como antioxidante…………………………………... Pág. 26Bibliografía……………………………………………………………………. Pág. 27
  • 4. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 INTRODUCCIÓN: La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría(siglo III a.C) quien la vinculó a funciones reguladoras del “flujo de pensamiento” en elsistema ventricular. Posteriormente, será Galeno quien en el s. II a.C describa su ana-tomía y la denominaría Konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hastanuestros días junto con la de pineal (de pinea, piña en latín). Además, Galeno observóque la pineal ofrecía mayores semejanzas si se le comparaba con las glándulas que si secomparaba con el sistema nervioso. Posteriormente, Andrés Vesalio (1543) aportaría una descripción muy precisa dela glándula en su obra “Humani Corporis Fabrica”. René Descartes la calificó en supóstumo “De Homine” de tercer ojo, no por su papel en el fotoperíodo, aún por aquelentonces desconocido, sino porque en su concepción dualista, constituía la sede del al-ma. Descartes le asignó además una importante función fisiológica incluida en el siste-ma nervioso, pues se encargaba de la percepción del entorno. Con este planteamiento se llega hasta el siglo XIX cuando se abordó el estudio dela glándula pineal de los mamíferos desde múltiples frentes – anatómico, histológico yembriológico – y se demostró su semejanza con la epífisis de otros vertebrados inferio-res. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órga-no fotorreceptor con función desconocida. El siglo XX comenzó arrojando un poco de luz sobre el papel de la glándula pinealen la fisiología de los mamíferos. Así Heubner publicó el caso clínico de tres niñas quepresentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormo-na antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de laSamuel Álvarez Sariego -3-
  • 5. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010etapa puberal. Se estableció de este modo la primera relación entre la glándula pineal yla reproducción. En 1943, Bargman sugirió que la función endocrina de la glándula es-taba regulada por la luz a través del sistema nervioso central. La actual era del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de “ThePineal Gland” de Julian Kitay y Marck Altschule, que atribuían a la glándula pineal trespropiedades fundamentales: Intervención en el control de la función gonadal. Participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz am- biental en vertebrados inferiores. Vinculación con la conducta. En este mismo año Aron Lerner, basándose en estudios realizados en 1917 porMcCord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal res-ponsable del aclaramiento de la piel de los anfibios que le condujeron en 1958 al descu-brimiento de la melatonina. Por primera vez se disponía de una sustancia pura que re-producía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía. A partir estudios anatómicos y fisiológicos se constató que la síntesis de melato-nina en mamíferos estaba controlada por la luz ambiental a través de una vía neural cu-ya estación final era las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior. Por último en1965, dos hechos contribuyeron a consolidar el concepto de glándula pineal como órga-no neuroendocrino activo en mamíferos: Hoffman y Reiter demostraron que la oscuridad o fotoperíodos cortos in- ducía cambios gonadales en el hámster, que podían ser suprimidos por la pinealectomía. Axelrod y Wurtman acuñaron la expresión “transductor neuroendocrino” para describir la glándula como un órgano que convierte un estímulo neu-Samuel Álvarez Sariego -4-
  • 6. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 ral proveniente de la retina y originado por la luz ambiental en una res- puesta endocrina, la producción de melatonina. A mediados de la década de 1970 aparecieron los primeros anticuerpos altamenteespecíficos para la melatonina, lo que ha provocado que ésta haya sido localizada enórganos, tejidos y células muy dispares, lo cual ha puesto de manifiesto la existencia defuentes extrapineales de melatonina, con la consiguiente redefinición de la melatoninacomo una hormona exclusivamente pineal. ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL. La glándula pineal, también conocida como epífisis cerebral, es una pequeña es-tructura de color marrón rojizo, que en humanos tiene una forma similar a un cono depiña. Incluso en los adultos alcanza un peso máximo de entorno a los 100-150 mg y una longitud de 5 y 10 mm. Es una estructura cerebral impar y media que pertenece al grupo de órganos circunventriculares sin barre- ra hemato-encefálica, de los cuales la eminencia media es el órgano más característico. Está ubicada en el bor- de posterior e inferior del cuerpo ca-lloso, entre ambos tubérculos cuadrigéminos superiores y en conexión con el tercerventrículo a través de una estructura bilaminar conocida como receso pineal. Este recesopineal tiene una lámina superior (rostral) en continuidad con la comisura habenular yuna lámina inferior (caudal) que se continúa con la comisura posterior.Samuel Álvarez Sariego -5-
  • 7. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 Se halla encapsulada por la piamadre, desde la cual le llegan vasos sanguíneos, fi-bras nerviosas amielínicas y estroma de tejido conjuntivo. La glándula pineal se caracteriza por una gran variabilidad anatómica a través dela escala zoológica. En peces, anfibios y reptiles lacértidos contiene células fotorrecep-toras semejantes a las retinianas. Por el contrario, la glándula pineal de los mamíferos estípicamente endocrina y carece de fotorreceptores desarrollados. Desde el punto de vista de su origen embriológico, la glándula pineal deriva deuna evaginación de las células ependimales que constituyen la región dorso-caudal deltecho del tercer ventrículo cerebral (diencéfalo) que en el hombre es evidente durante elsegundo mes de vida intrauterina. El flujo sanguíneo de la glándula pineal es el segundo en importancia de todo elorganismo, sólo ligeramente inferior al renal, lo que constituye una prueba en contra dela naturaleza vestigial con la que ha sido considerada durante varios años. La inervación pineal sigue dos disposiciones anatómicas fundamentales. En lamayoría de las especies predominan las fibras nerviosas postganglionares, originadas enlos ganglios cervicales superiores que llegan a la glándula a través de los vasos sanguí-neos o de los nervios coronarios y que terminan en el espacio perivascular, junto a lospinealocitos. Estas terminaciones tienen una distribución parenquimatosa y perivascularconstituyendo la forma más común de inervación en los mamíferos. La pineal posee también una inervación de origen central, procedente de la habé-nula, los núcleos hipotalámicos supraótico o paraventricular o desde el área hipotalámi-ca paraventricular. Se ha descrito además una escasa inervación parasimpática, cuyas fibras pregan-glionares se originan en el núcleo salivar superior y, más recientemente una inervaciónde tipo peptidérgico la cual a través de terminaciones propias y/o en combinación conSamuel Álvarez Sariego -6-
  • 8. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010terminaciones simpáticas y parasimpáticas, estaría involucrada en el control de la secre-ción glandular. HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL. La glándula pineal se encuentra dividida en lóbulos por un tejido conectivo vascu-lar que contiene algunas células gliales entre las cuales destacan los astrocitos. Sin em-bargo, la mayor parte de la glándula se encuentra compuesta por células secretoras pa-renquimatosas conocidas como pinealocitos. La estructura de estos pinealocitos se caracteriza por poseer un núcleo alargado y considerablemente grande, rodeado de un citoplasma granular. Existen motivos sustanciales para suponer que los aspectos bioquímicos y funcionales específicos de la glándula pineal están vinculados a la presencia de dichas células, las cuales constitu- yen más del 85% de la masa total de la glándula. El resto de la masa de la glándula está constituido por las células gliales, las cuales se distribuyen comoelementos de sostén y por terminaciones nerviosas. Los pinealocitos emiten en la mayoría de los casos procesos citoplasmáticos queterminan en los espacios perivasculares o intercelulares a través de los cuales puedenalcanzar la cavidad ventricular. A pesar de todo esto, aún no está totalmente definido elsitio primario de secreción pineal.Samuel Álvarez Sariego -7-
  • 9. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 Filogenéticamente, los pinealocitos de los mamíferos proceden de las células foto-rreceptoras, semejantes a las retinianas, presentes en la epífisis de peces, reptiles y anfi-bios. En estos últimos, la luz incide directamente sobre los pinealocitos modulando laactividad de marcapasos intracelulares que sincronizan su ritmo con el ciclo deluz/oscuridad. En el curso de la evolución, estos pinealocitos fueron perdiendo su carác-ter sensorial, para convertirse, en los mamíferos, en células endocrinas típicas con acti-vidad secretora. EL PAPEL DE LA GLÁNDULA PINEAL EN EL SISTEMA CIRCADIANO. La luz es el principal sincronizador de la mayoría de los ritmos circadianos y cir-canuales (estacionales). La melatonina (principal hormona secretada por la glándulapineal) desempeña un importantísimo papel en la traducción de las señales de los foto-períodos en las aves y otros vertebrados inferiores. La glándula pineal cumple en estas especies animales un papel como osciladorcircadiano, pero en ausencia del Núcleo Supraquiasmático (marcapasos circadiano en elser humano) no posee autorritmicidad, es decir, necesita de las instrucciones de losnúcleos supraquiasmáticos para ser capaz de llevar a cabo el ritmo de secreción de me-latonina del cual hablaremos posteriormente. La epífisis cerebral, también llamada pineal, es una glándula endocrina maestra, lacual controla a todas las demás glándulas, con lo que modula diversas funciones corpo-rales entre las que destacan la longevidad, las diversas etapas del ciclo de vida, y el rit-mo del envejecimiento, el sueno y sus distintas fases, la reparación y regeneración celu-Samuel Álvarez Sariego -8-
  • 10. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010lar y corporal durante la noche, así como el desarrollo y funcionamiento genital, sexualy reproductor. En otros seres vivos la glándula pineal constituye el papel de marcapasos circadia-no (reloj biológico principal), pero diversos estudios realizados con humanos han de-mostrado a lo largo de la historia que en ausencia de la glándula pineal (pinealectomía)los ritmos circadianos de secreción de las principales hormonas humanas seguían unaritmicidad, motivo por el cual, tras varios años de arduas investigaciones científicas, sellegó a descubrir el papel de los núcleos supraquiasmáticos en las funciones rítmicascircadianas del organismo. Esquema simplificado del funcionamiento del sistema circadiano humano, considerándose como reloj principal responsable de la ritmicidad humana, los núcleos supraquiasmáticos MELATONINA: UNA HORMONA PINEAL. En la glándula pineal de los mamíferos se ha descrito la presencia de numerosassustancias de naturaleza peptídica, tales como: vasopresina, arginina, vasotocina, oxito-cina, neurofisinas, somatostatina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadorade gonadotrofinas, péptido intestinal vasoactivo, neuropéptido Y, etc. Sin embargo, existen discrepancias sobre el origen pineal o extrapineal de todosestos compuestos. Por el contrario, la síntesis pineal de indolaminas a partir del triptófa-no sí que ha sido estudiada en profundidad y actualmente considerada como la principalSamuel Álvarez Sariego -9-
  • 11. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010función de la glándula. De las indolaminas sintetizadas por la glándula pineal, la mela-tonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), producida en función del estado ambiental, esposiblemente la principal secreción de la glándula pineal. Por su estructura química la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) se caracte-riza por ser una indolamina amarilla soluble en etanol (al menos 50mg/ml), ligeramentesoluble en agua, benceno y menos soluble en éter de petróleo. Su fórmula empírica esC13H16N2O2, y su peso molecular 232,28 g/mol.Samuel Álvarez Sariego - 10 -
  • 12. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 SÍNTESIS DE MELATONINA. Gracias al enorme esfuerzo de muchos investigadores, tales como Julius Axel-rod, David Klein y Richard Wurtman, el patrón de la biosíntesis de la melatonina estábastante bien establecido. El precursor de la síntesis de melatonina es el aminoácido esencial conocido comoL-triptófano que es incorporado a los pinealocitos desde el torrente sanguíneo y conver-tido posteriormente en serotonina a través de una hidroxilación y una descarboxilación.Este proceso de conversión del triptófano en serotonina está mediado por los enzimasTriptófano-5-hidroxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa respectivamente. Lasconcentraciones de serotonina en la glándula pineal son especialmente elevadas duranteel día (fotofase), pero caen posteriormente durante la noche como resultado de la con-versión de la serotonina en melatonina. Esta conversión nocturna esta mediada nueva-mente por una reacción enzimática que se produce en dos pasos. La serotonina es trans-formada en N-acetil serotonina por el enzima N-acetil transferasa que muestra un consi-derable aumento de su actividad durante la noche. La N-acetil serotonina es posterior-mente metilada por el enzima hidroxindol-0-metil transferasa para producir la melatoni-na (N-acetil-5-metoxitriptamina). La posibilidad de la existencia de una síntesis de melatonina extrapineal fue con-firmada años después por la descripción de niveles residuales de meltonina plasmáticatras la pinealectomía y por la identificación inmunohistoquímica de melatonina en laretina y glándula harderiana.Samuel Álvarez Sariego - 11 -
  • 13. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 Esquema de la síntesis de melatonina en el pinealocito METABOLISMO DE LA MELATONINA. La investigación clínica y experimental orientada a dilucidar la naturaleza y fun-ción de la glándula pineal ha tropezada a la largo de la historia con el problema de lainexistencia de métodos específicos para la determinación de la cantidad de hormonaspineales en el plasma sanguíneo. El desarrollo y ampliación de varios métodos de ra-dioinmunoanálisis ha abierto una etapa fructífera, de potencialidad aún insospechada, enla evaluación funcional pineal. Por medio de estos métodos se ha establecido que laglándula pineal almacena y metaboliza una fracción mínima del total de la melatoninaque sintetiza. La melatonina en el plasma circula unida a la albúmina, factor que se considerafundamental en la regulación de su transferencia al líquido cefalorraquídeo. El complejomelatonina-albúmina es fácilmente disociable y la presencia de la proteína transportado-ra no modifica la función biológica de la hormona.Samuel Álvarez Sariego - 12 -
  • 14. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 El hígado, junto con el riñón, es el principal sitio de inactivación de la melatonina.La melatonina es hidroxilada a 6-hidroximelatonina, un compuesto carente de actividadbiológica, que luego es conjugado con ácido glucorónico o sulfúrico, forma en la que seexcreta por la orina y heces. Del mismo modo se ha observado que el hígado es capazde descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por acción de una arilacilamidasaespecífica. La administración de derivados fenotiazínicos como la clorpromazina retarda ladesaparición de la circulación general de la melatonina inyectada exógenamente, proba-blemente por inhibición del metabolismo hepático de la hormona. Por otra parte, existen estudios que manifiestan metabolismo de melatonina extra-hepático, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que en el casodel hígado. RECEPTORES DE LA MELATONINA. La melatonina fue aislada primeramente a partir de la glándula pineal bobina en1958. Esta hormona regula una ingente variedad de sistemas neuroendocrinos y fisioló-gicos. Basándose en la farmacología y la cinética del compuesto 2-[125]iodomelatonina(un receptor antagonista de elevada afinidad), los receptores de la melatonina, los cualespueden localizarse en muchos de los tejidos del organismo, se clasifican en función desu afinidad por el sustrato en: ML1 (receptores de elevada afinidad) y ML2 (receptoresde baja afinidad) cada uno de ellos con constantes de disociación inferiores a los 200pM en el primer caso y mayores de 1nM, en el receptor MT2. Estos dos receptores de laSamuel Álvarez Sariego - 13 -
  • 15. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010melatonina forman parte de la superfamilia de los supuestos siete dominios de recepto-res acoplados de transmembrana de proteína G. Los receptores de baja afinidad (MT2) no poseen una distribución específica en elcerebro y su papel fisiológico está aún por establecer. Por el contrario, los receptores deelevada afinidad (MT1) han sido estudiados en detalle a través de las técnicas de auto-rradiografía cuantitativa y han sido identificados en una gran variedad de especies ver-tebradas, incluyendo a los humanos. La afinidad de estos receptores es sensible a laguanina y su activación provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. Aunque la mayor parte de los receptores de alta afinidad de la melatonina se en-cuentran localizados principalmente en el núcleo cerebral, también podremos encontraralgunos de estos receptores en otros lugares del organismo que no están relacionadoscon el sistema nervioso central. En los humanos, estos receptores son especialmenteabundantes en el núcleo supraquiasmático y por este motivo se afirma que la influenciade la melatonina en los ritmos circadianos humanos está relacionada directamente conestos receptores. Los receptores de alta afinidad localizados en el área preóptica de la retina, elcórtex cerebral y el tálamo serán los encargados de mediar la inducción del sueño porparte de la melatonina en algunas especies mientra que los localizados en la capa plexi-forme interna de la retina juegan su principal papel en la fisiología del órgano de la vi-sión. Los receptores de la melatonina de alta afinidad también han sido localizados enla arteria caudal y la arteria cerebral, en la cuales se considera que reside el papel de lafunción cardiovascular y termogénica de la melatonina. Sin embargo, la mayor propor-ción de receptores no neuronales de melatonina se sitúan en la pars tuberalis del laglándula pituitaria.Samuel Álvarez Sariego - 14 -
  • 16. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 A pesar de la ingente cantidad de estudios publicados sobre los receptores de lamelatonina de alta afinidad (MT1) aún no se ha podido aclarar totalmente el principalpapel desempeñado por ellos, aunque existen múltiples evidencias que encaminan losestudios hacia varios campos además de los anteriormente mencionados como son: Regulación fotoperiódica de la secreción de prolactina, especialmente de- mostrada en las ovejas. Estudios en ratas han demostrado que la densidad de sitios de unión de la melatonina en el PT, así como de SCN, muestra una relación inversa con las concentraciones circulantes de melatonina, siendo más elevada en el día y bajas por la noche. Este ritmo diurno de la densidad de sitios de unión de la melatonina, parece ser abolido inmediatamente después de pinealectom- ía, sugiriendo que puede ser conducido por la secreción diurna del ligando endógeno por sí mismo. Además no está claro si la melatonina puede ejercer efectos significativos en el centro del eje neuroendocrino reproductivo de los seres humanos. De hecho, la expresión de receptores de la melatonina de alta afinidad en teji- dos periféricos reproductivos humanos, como las células de la granulosa, sugieren que la influencia primaria de la melatonina sobre la función re- productiva de seres humanos podría ser ejercida en la periferia y no en las zonas más centralizadas del aparato reproductor. El doctor David Sudgen del GKT School of Biomedical Sciences de New HuntsHouse (en Londres) destaca también la existencia de un tercer tipo de receptores de me-latonina (estudiados en el cerebro de hámsters) conocidos como MT3 que estaría impli-cado en el aumento del volumen del fosfatidilinositol. Describe también un antagonistaSamuel Álvarez Sariego - 15 -
  • 17. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010de este receptor que sería el Prazosin y recalca que aún no se conoce un antagonistaselectivo, ni posee por el momento una función tisular concreta. Karl Doghramji también describe la existencia de estos receptores ML3 en el ce-rebro, hígado, corazón, pulmón y riñón en estudios realizados con animales de experi-mentación y les otorga funciones relacionadas con el control de la presión intraocular yla mediación en los procesos inflamatorios. Podemos por tanto esquematizar las funciones asociadas a cada uno de los trestipos de receptores en la tabla adjunta: ML 1 ML 2 ML 3 Inhiben la secreción de Fisiología retiniana. Regulación de la pre- prolactina. Vasodilatación. sión intraocular Vasoconstricción cere- Liberación de dopami- Respuestas inflamato- bral y de las arterias pe- na en la retina. rias. riféricas. Mejora de la prolifera- Aumento de la secre- Regula la expresión del ción de los esplenoci- ción de fosfatidilinosi- gen per (ritmos circa- tos. tol. dianos). Los agonistas de los receptores ML2 bloquean la actividad de la melatonina so-bre la regulación de los ritmos biológicos de sueño-vigilia y reposo-actividad, lo cualhace que la melatonina desempeñe un importante papel en el grado de afectación dediferentes fármacos selectivos en estos y otros ritmos circadianos del ser humano.Samuel Álvarez Sariego - 16 -
  • 18. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE LA MELATONINA. La característica más relevante de la secreción de melatonina pineal es el presen-tar un patrón circadiano, con niveles bajos durante las horas de luz y niveles elevadosdurante la fase de oscuridad. Si determinamos periódicamente, a lo largo de un ciclo diario, las concentracio-nes pineales de melatonina o sus precursores (serotonina y N-acetilserotonina), o la ac-tividad de los enzimas implicados en estas reacciones, observaremos que en todos loscasos se observa la existencia de un ritmo dependiente de la alternancia deluz/oscuridad. Un hecho destacable en la fisiología pineal es precisamente la capacidadde los enzimas implicados en la síntesis de la melatonina para responder rápidamente acambios de luz ambiental, con actividades altas en oscuridad y bajas o casi nulas duran-te el día, en todas las especies estudiadas incluyendo al hombre. Esta particularidad tie-ne un corolario obvio: los ciclos normales de luz/oscuridad generan un ritmo paralelo enla producción de melatonina; esta hormona proporciona al organismo una señal circu-lante indicativa de la longitud del fotoperíodo. La actividad biosintética y secretora de la glándula pineal responde primariame-ne a estímulos lumínicos (regulación de tipo neural) y secundariamente a estímuloshormonales provenientes de los tejidos periféricos (regulación de tipo hormonal). En los mamíferos, la información fotosensorial es captada por los fotorrecepto-res retinianos y se trasmite a los núcleos supraquiasmáticos. Desde estos núcleos, lainformación llega por una vía multisináptica, a la columna intermediolateral de la médu-la espinal, lugar de origen de las conexiones preganglionares que llegan al ganglio cer-Samuel Álvarez Sariego - 17 -
  • 19. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010vical superior. Finalmente, la información llega a la pineal a través de las fibras post-ganglionares noradrenérgicas de los ganglios cervicales superiores. La exposición de un animal de experimentación a la luz mantiene inhibida la ac-tividad eléctrica de las neuronas ganglionares, mientras que la interrupción del estímulolumínico produce una inmediata activación neuronal, con la consecuente liberación denorepinefrina en las terminaciones de las fibras sinápticas postganglionares. La norepinefrina actúa sobre los receptores beta1 adrenérgicos en la membranadel pinealocito, desencadenando una serie de procesos metabólicos: aumento del poten-cial de membrana, incremento de la actividad de la adenilato ciclasa, aumento en lasíntesis de RNA y proteínas y activación de enzimas involucrados en la síntesis de me-latonina. Por otra parte, se ha descrito también la presencia de receptores alfa1 postsináp-ticos que potencian el efecto anterior al tiempo que los diferentes datos morfológicos yelectrofisiológicos avalan la existencia de una inervación pineal central que contribuyeal control secretorio de la glándula. También existen evidencias científicas que avalan la existencia de un control pa-racrino de la actividad pineal. Un claro ejemplo de esto es el sistema GABA pineal,cuyas principales características son: Es sintetizado por una subpoblación de pinealocitos. Es liberado por en respuesta a estímulos fisiológicos que llegan a la glándula pineal. Los receptores para GABA tipo A y B, caracterizados farmacológica- mente, producen inhibición de la liberación de la melatonina inducida por norepinefrina (efecto postsináptico) y de la liberación de norepine- frina de las terminaciones nerviosas (efecto presináptico).Samuel Álvarez Sariego - 18 -
  • 20. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 FUNCIONES Y USOS DE LA MELATONINA. Sabemos que la melatonina es un compuesto pleiotrópico con im- portantes propiedades cronobióticas. En efecto, se ha observado su capa- cidad para resincronizar el ritmo cir- cadiano de diferentes situaciones, desde los ritmos circadianos en curso libre (sin control ambiental), hasta suutilización en el tratamiento de los trastornos circadianos producidos por los vuelostrasmeridianos y los trabajos a turnos. Además, esta capacidad de la melatonina paraintervenir en la regulación de los ritmos biológicos parece ser la responsable de la regu-lación que ejerce sobre los ciclos de sueño vigilia. Se conoce también la relación que guarda la melatonina con la maduraciónsexual de los humanos y actúa como marcador endocrino estacional para la reproduc-ción de muchas especies estacionales. Posee además capacidad antioxidante (constituyeun importante neutralizador de la acción de los radicales libres) y una importante capa-cidad oncostática, puesta de manifiesto en distintos modelos tumorales “in vivo” e “invitro”, sobre todo en aquellos dependientes de la acción hormonal. En cuanto a su ac-ción como inmunomodulador, ejerce múltiples acciones sobre la morfología y funciona-lidad de los órganos primarios y secundarios del sistema inmunitario. Por último reper-cute también en la longevidad y en la calidad de vida a través de las diferentes funcionesexplicadas con anterioridad.Samuel Álvarez Sariego - 19 -
  • 21. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 En la tabla adjunta, trataremos de establecer brevemente algunos de los estudiosrealizados con tratamiento de la melatonina, considerando en ellos el nivel de evidenciasegún los parámetros de la medicina basada en la evidencia: ESTUDIO GRADO DE EVIDENCIA Desfase horario (jet lag) A Síndrome de la fase retardada del sueño B Alteraciones del sueño en niños con trastornos B neuro-psiquiátricos Insomnio en los ancianos B Mejoría del sueño en individuos saludables B Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sue- C ño) Antioxidante (captación de radicales libres) C Trastorno por déficit de atención con hiperac- C tividad Tratamiento contra el cáncer C Reordenamiento del ritmo circadiano (en per- C sonas ciegas) Efectos secundarios de la quimioterapia C Glaucoma C Prevención de dolores de cabeza C Enfermedad de Parkinson C Alta presión sanguínea (hipertensión) C VIH / SIDA C Síndrome de intestino irritable CReferencia para los grados:A: Sólida evidencia científica para este uso;B: Buena evidencia científica para este uso;C: Dudosa evidencia científica para este uso;D: Aceptable evidencia científica contra este uso;F: Sólida evidencia científica contra este uso.Samuel Álvarez Sariego - 20 -
  • 22. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 Tras el breve resumen expuesto sobre la evidencia científica de los diferentesusos de la melatonina, trataremos de profundizar un poco más en algunos de ellos: EFECTO SINCRONIZADOR DEL METABOLISMO CON EL RITMO CIRCADIANO Como ya es conocido, tanto los humanos como la mayoría de los animales pose-en un ritmo circadiano en la mayoría de sus procesos bioquímicos, fisiológicos y decomportamiento, tal y como reflejan la producción de hormonas como la melatonina ola propia hormona del crecimiento., en la temperatura corporal, en el nivel de alerta y enel tiempo de reacción, producción de acilglicéridos o el ciclo sueño vigilia. En mamíferos, el control del ritmo circadiano es llevado a cabo por el relojendógeno principal, los núcleos supraquiasmáticos, que están sincronizados con el am-biente a través de los impulsos lumínicos recibidos (a través de los receptores retinia-nos) y que extienden su sincronización al resto del organismo mediante la síntesis rítmi-ca de melatonina. La melatonina a su vez es capaz de actuar sobre los propios núcleos supra-quiasmáticos favoreciendo su resincronización y constituyendo una especie de controldel correcto funcionamiento del sistema. De este modo, se ha demostrado que la administración de melatonina a las últi-mas horas del día produce un avance de fase en el ciclo circadiano y que su administra-ción al final de la noche promueve un retraso de fase. LA MELATONINA Y EL SUEÑO Desde que Lerner describió la somnolencia de los pacientes a los que adminis-traba melatonina, cuyos efectos sobre el vitíligo estudiaba, y habida cuenta de la claraSamuel Álvarez Sariego - 21 -
  • 23. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010correlación temporal existente entre la fase secretora de la melatonina y el ciclo del sue-ño, la influencia en éste de la melatonina se ha investigado ampliamente. En líneas generales, se ha observado que la administración de melatonina mejorala predisposición al sueño y su consolidación. Además, se ha observado también, sucapacidad para resincronizar el ciclo de sueño-vigilia en pacientes con el síndrome defase del sueño retrasada y en ciegos. La melatonina también disminuye la latencia y aumenta la eficacia en trastornosprimarios del sueño y en insomnio asociado a ciertas patologías. Aunque el principal mecanismo de acción, por el cual la melatonina ejerce estosefectos parece ser su capacidad cronobiótica sobre el Núcleo Supraquiasmático, tambiénse ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares. EFECTOS REGULADORES SOBRE LA REPRODUCCIÓN Con el fin de adaptarse a los ciclos anuales, los animales que muestran ritmosestacionales presentan diversas oscilaciones en su comportamiento reproductor y ali-mentario, aspecto de la piel, peso, migración o predisposición a la hibernación, depen-diendo de la especie de que se trate. Se ha observado que los animales pinealectomiza-dos no demuestran cambios estacionales en su estado reproductor y pierden sus sincro-nizaciones con el ciclo anual. Tras la administración de melatonina exógena, se recuperan. Los efectos de lamelatonina sobre el proceso reproductivo estacional forman parte de la sincronizaciónque la hormona ejerce sobre las diferentes funciones biológicas. La melatonina también interviene en la maduración sexual de los humanos: eldesarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatoninaSamuel Álvarez Sariego - 22 -
  • 24. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010plasmática. Una disfunción pineal puede adelantar la pubertad, mientra que una hiper-producción de melatonina puede retrasarla. Aunque la reproducción en la especie humana no se caracteriza por fuertes pa-trones estacionales, se ha comprobado una enorme tendencia hacia la distribución esta-cional de las concepciones. En latitudes septentrionales, con dos horas extra de secre-ción de melatonina en invierno, aparecen descensos invernales en la concentración deesteroides y en el número de embarazos. EFECTOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO La síntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En los humanos,su producción rítmica empieza a los tres o cuatro meses de edad. A partir de este mo-mento comienza a aumentar su secreción de forma espectacular hasta alcanzar su cénitentre los 8 y 10 años. Luego, coincidiendo con los cambios puberales, la produccióndisminuye con bastante brusquedad. En el individuo adulto, la concentración nocturna de melatonina va descendien-do paulatinamente hasta la vejez, de forma que por encima de los setenta años de edadlos niveles de la hormona no superan el 10% con respecto a la tasa de secreción en laetapa puberal. De todo esto se infiere que la melatonina podría tener que ver, como causa ocomo efecto, en el envejecimiento. Esta cuestión comenzó a estudiarse hace ya unospocos años al observar que la administración de melatonina a roedores adultos prolon-gaba su longevidad entre un 10% y un 15%. La pinealectomía la acortaba en una cuantíamás o menos similar.Samuel Álvarez Sariego - 23 -
  • 25. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 Aunque no existen suficientes datos que nos permitan afirmar que la melatoninaes un agente antienvejecimiento, muchas de sus acciones sobre diversos procesos bio-lógicos repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento. ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA MELATONINA Uno de los efectos que le confieren un potencial terapéutico a la melatonina essu capacidad oncostática; suspende el crecimiento del tumor. Desde que en 1969 se des-cubriera en un modelo animal de cáncer de mama, esa propiedad se ha ratificado endiversos tumores, espontáneos o inducidos, de rata, ratón y hámster. En humanos, la administración de melatonina reduce el crecimiento tumoral yprolonga la supervivencia del paciente, sobre todo en cánceres dependientes de hormo-nas reproductoras como son el cáncer de mama o de ovario. Se comporta además comoun importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos.In Vitro, en estudios realizados en la línea celular MCF-7, derivada de los carcinomasde mama, se ha puesto de relieve el efecto antiproliferativo y potenciador de diversosagentes quimioterapéuticos, citotóxicos y citostáticos. Los efectos antiproliferativos de la melatonina se han demostrado también endiversas líneas celulares de mama, ovario, coriocarcinoma, próstata, colon, melanoma,neuroblastoma y otros. La propia secreción natural de la hormona constituye una señaloncostática, ya que tras la pinealectomía se ha observado una aceleración en el creci-miento tumoral, contrarrestada con la administración de melatonina exógena. EFECTO INMUNOMODULADOR Desde los inicios del siglo XX se sospechaba la relación de la glándula pinealcon el sistema inmunitario, en razón del efecto trófico de la pineal sobre el timo. Se su-Samuel Álvarez Sariego - 24 -
  • 26. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010ponía la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar hasta mediados de losochenta para obtener resultados que avalaran una función inmunoestimuladora de lamelatonina. Uno de los primeros experimentos que respaldaban esta teoría consistió enla inoculación en ratones del virus de la encefalopatía del mono verde africano. Estevirus produce una encefalopatía, relativamente benigna, que, en condiciones de estrés,cuando el sistema inmune se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortali-dad. En este modelo, la administración de melatonina contrarresta los efectos inmuno-depresores del estrés, con la reducción consiguiente de la morbilidad. En los últimos años, se ha venido corroborando la interrelación entre los siste-mas neuroendocrino e inmunitario. La glándula pineal, y su hormona, se integran en esared. Se ha comprobado en efecto, la correlación entre la glándula pineal y el sistemainmunitario a través de dos vías: por un lado, mediante modelos animales pinealectomi-zados, en los cuales se ha observado un descenso del peso del timo, bazo y nóduloslinfáticos y una disminución de la respuesta inmune; por otro, mediante la observaciónde la sincronización entre la ritmicidad en la síntesis de melatonina y la función inmuni-taria. Ha quedado así mismo demostrada la capacidad inmunomoduladora de la admi-nistración de melatonina, en modelos in vivo e in vitro. La hormona, capaz de modularla respuesta inmune innata y adaptativa, promueve un aumento del peso de los órganosinmunitarios y estimula su función a través de la activación de la proliferación celular yde mediadores inmunológicos en timo, bazo y médula ósea. Además, estimula la activa-ción de los macrófagos, neutrófilos y células NK y modula la producción de citoquinas.Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el incremento de linfocitosB y T; regula tanto la respuesta humoral como la celular por medio de la modulación demediadores, como la 5-lipoxigenasa o la IL-2.Samuel Álvarez Sariego - 25 -
  • 27. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE Según parece, la degeneración anatómica y funcional asociada al envejecimientoprocede del daño producido por los radicales libres, en particular los radicales del oxí-geno. Los radicales libres inactivan enzimas, dañan el DNA e inician una serie de reac-ciones en cadena que conducen a la peroxidación (degradación) de los lípidos de lasmembranas celulares. No es de extrañar que exista un sistema biológico de defensa. Deentre los principales componentes de éste sistema destacan los antioxidantes, como elglutatión (un agente reductor) y las vitaminas E y C, y las enzimas detoxificantes, entreellas la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidada. Los trabajos de Russel J. Reiter, de la Universidad de Texas en San Antonio yotros, han demostrado que la melatonina se comporta como un potente antioxidante. Enparticular neutraliza el radical hidroxilo (OH-) con una efectividad que multiplica por 5y por 14 la del glutatión y la del manitol, respectivamente. Además, la melatonina se ha mostrado efectiva en la neutralización del peróxidode hidrogeno, el singlete de oxígeno, el anión peroxinitrito, el radical peroxilo y elHClO. Por otra parte, la melatonina protege del daño oxidativo por vía indirecta, através de:  La activación de los enzimas antioxidantes como el glutatión peroxidasa, el glutatión reductasa, glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, catalasa y su- peróxido dismutasa.  La potencialidad del efecto de otros antioxidantes, como el glutatión y las vitaminas E y C; y el aumento de la eficacia de la cadena respiratoria, descrito por el grupo de Darío Acuña-Castroviejo, de la Universidad de Granada.Samuel Álvarez Sariego - 26 -
  • 28. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 BIBLIOGRAFÍA MONOGRAFÍAS:  P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: “Neuroendo- crinology in Physiology and Medicine” 1ª Ed, New Yersey, Hu- man Press Inc, año 2000.  L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRES- GUERRES: “O. Schiaffini: Neuroendocrinología, Aspectos Bási- cos y Clínicos” 1ª Ed, Barcelona, Salvat editores, año 1985  JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA: “Cronobiología Básica y Clínica” 1ª Ed, Londres, Editec Red, año 2000.  DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORDÁ CATALÁ Y EMI- LIO J. SÁNCHEZ-BARCELÓ: “Introducción a la cronobiología. Fisiología de los ritmos biológicos”, 4ª Ed, Santander, Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cantabria, año 1994. ARTICULOS:  A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J. WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: “On the role of melatonin in Skin Physiology and Pathology”, Endocrine, 2005, Vol. 27 (2**), pp. 137 - 148.  FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: “Melatonin in Humans”, N Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 – 195.  KARL DOGHRAMJI, M.D: “Melatonin and its Receptors: a New Class of Sleep-Promoting Agents”, J Clin Sleep Med, 2007, Vol. 3 (5**), pp. s17 – s23.  JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PA- TRICIA J. LARDONE: “La melatonina”, Sci. Am. (Inestigación y Ciencia), 2007, octubre, pp.30 – 38.  PUI-KAI LE, GUO-HUA CHU, MEGAN L. GILLEN, TEJAL PAREKH AND PAULA A. WITT-ENDERBY: “The Develope-Samuel Álvarez Sariego - 27 -
  • 29. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010 ment of a Charged Melatonin Receptorligand”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, Vol. 7 (18**), pp. 2409 – 2414.  ROBERT L. SACK, ALFRED J. LEWY, KEITH PARROT, CLIFFORD M. SINGER, ANGELA J.McARTHUR, MARY L. BLOOD et all: “Metlatonin Analogs and Circadian Sleep Disor- ders”, Eur J Med Chem, 1995, Vol. 30, pp. S661 – S669.  JAMES E. JAN, ROGER D. FREEMAN, DIANE K. FAST: “Melatonin Treatment of Sleep-Wake Cycle Disorders in Chil- dren and Adolescents”, Dev Med Child Neurol, 1999, Vol. 41, pp. 491 – 500.  MARLENA JUSZCZAK, LUCIANO DEBELJUK, ANDRZEJ BARTAKE AND BOZENA STEMPNIAK, “Melatonin Inhibits Oxytocin and Vasopressin Release from the Neurointermediate Lobe of the Hamster Pituitary”, Neuroendocrinology, 1995, vol.6 (18**), pp 2453-2456.  RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: “Melatonin: a Novel Protective Agent against Oxidative Injury of the Ischemic/reperfused Heart”, Cardiovasc Res, 2003, Vol. 58, pp.10-19.  BRUNO CLAUSTRANT, JOCELYNE BRUN, MARTINE GEOFFRIAU AND GUY CHAZOT: “Melatonin: from the Hor- mone to the Drug”, Restor. Neurol. Neurosci., 1998, Vol. 12, pp. 151 – 157.Samuel Álvarez Sariego - 28 -
  • 30. Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010Samuel Álvarez Sariego - 29 -