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    Management of Rheumatoid arthritis Management of Rheumatoid arthritis Presentation Transcript

    • 関節リウマチ治療の最前線 鬼北町立北宇和病院、リウマチ科 仲田 三平
    •  
    • 進行した RA 膝
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    • 早期 RA 、足趾 MTP 関節の腫脹
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    • RA の病態と炎症性サイトカイン 遺伝的要因 ( HLA-DR4,PTPN22,STAT4,IRF5 など) 環境因子 (感染、ホルモン、タバコなど) マクロファージの活性化 TNFα IL-1 IL-6 滑膜細胞 Th17 細胞 B 細胞 Th1 細胞 肝細胞 骨髄巨核球 破骨細胞 血管内皮細胞 視床下部ー体温中枢 コラゲナーゼ産生 プロスタグランジン産生 接着分子発現誘導 IL-8,PAF 産生 発熱 自己抗体産生 高 γ グロブリン血症 CRP 産生 血小板産生 骨破壊 軟骨破壊 関節痛 TNFα はサイトカインネットワークの最上流
    • RA におけるサイトカイン産生バランスの崩れ 炎症を促進 抗炎症 TNFα,IL-1,IL-6 IL-4,sIL-1R,IL-11, sTNFR,IL-10,IL-IRA
    •  
    • 遺伝的要因 一卵性双生児 33% 兄弟 4% 親子 4.7% 2親等 1.9% 3親等 1.09%
    • RA になりやすい遺伝子 HLA-DRB1 PTPN22 PADI14 CCL21 CDK6 CD40 C-REL CTLA4 IL12RB MMEL1/TNFRS14 TRAF1-C5 4Q27(IL2/21) 12Q13(KIF5A,PIP4K2C)
    •  
    • 1987年改訂 ACR 関節リウマチ診断基準
      • 1時間以上の朝のこわばりが、少なくとも6週間以上あること
      • 3カ所以上の関節腫脹が、少なくとも6週間以上あること
      • 手関節、 MP 関節、または PIP 関節の腫脹が少なくとも6週間以上あること
      • 対称性関節腫脹
      • RA に典型的な、骨びらんあるいは明確な骨脱灰像を含む手の X 線所見
      • リウマトイド結節
      • 正常人の5%以下が陽性となる方法での血清リウマトイド因子陽性
      •   以上の7項目で4項目以上を満たさなければならない。
    • ACR/EULAR 新基準 2010 スコア合計 6点 以上で RA 関節病変 スコア 中・大関節に 1 つ以下の腫脹または疼痛関節あり 0点 中・大関節に2~10個の腫脹または疼痛関節あり 1点 小関節に1~3個の腫脹または疼痛関節あり 2点 小関節に4~10個の腫脹または疼痛関節あり 3点 少なくとも1つ以上の小関節領域に10個超える腫脹または疼痛関節あり 5点 血清学的因子 RF,ACPA ともに陰性 0点 RF,ACPA の少なくとも1つが陽性で低力価 2点 RF,ACPA の少なくとも1つが陽性で高力価 3点 滑膜炎持続時間 < 6週 0点 ≧ 6週以上 1点 炎症マーカー CRP,ESRともに正常 0点 CRP,ESRともに異常 1点
    • 時として RA との鑑別が困難な疾患
      • 偽痛風
      • 全身性変形性関節症
      • 線維筋痛症
      • リウマチ性多発筋痛症
      • RS3PE(remitting seronegative symmetorical synovitis with pitting edema)
      • 全身性エリテマトーデス , 強皮症
      • ウイルス感染に伴う関節炎(パルボウイルス、風疹ウイルス)
    • 長期にわたり RA と診断されていなかった症例 T.T さん、90歳、男性 H17年4月、左膝痛が出現、整形外科にて関節内注射を繰り返していた。 H 19年12月、左膝の CT 検査を行い、放射線科の診断は骨腫瘍か化膿性関節炎であった。 H22 年4月、紹介にてリウマチ科を受診する。
    • 初診時現症、検査所見 多関節炎、両肘関節、右手関節、両膝膝関節、両足指 MTP 関節 CRP; 0.91  mg/dl RF;142 IU/dl MMP-3;225.5 抗 CCP 抗体;34.1 移動手段;車椅子
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    • 現在
    • 3年前
    • 5年前
    • 長期にわたり RA と診断されていた偽痛風 O.K さん、85歳、女性 5年前に右膝痛と腫脹が出現。 U 市の病院を受診。 RA と診断され ブシラミンを中心とした薬物療法を受けていた。 H 22年6月、紹介にて リウマチ科を受診。
    • 初診時現症、検査所見 右肩関節に軽度の腫脹、両膝の軽度の疼痛 CRP; 0.03  mg/dl RF;1 23  IU/dl MMP-3; 133.1 抗 CCP 抗体; 10.6 独歩、農作業可能
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    • RA 治療の 4 本柱 リハビテーション
    • Treat to Target;T2T( 目標達成に向けた治療)
      • 関節リウマチ( RA) の治療は、患者とリウマチ医の合意に基づいて行われるべきである
      • RA の主要な治療ゴールは、症状のコントロール、関節破壊の抑制、身体機能の正常化、社会活動への参加を通じて、患者さんの長期的な QOL を最大限まで改善することである。
      • 炎症を取り除くことが、治療ゴールを達成するために最も重要である。
      • 疾患活動性の評価とそれに基づく治療の適正化による T2T は RA のアウトカム改善に最も効果的である。
    • RA 診療は高い治療ゴールを目指す時代に突入 ACR/EULAR の新分類基準
      • 治療目標を設定する
      • 疾患活動性を定期的にモニターすること
      • 関節所見を含む総合的疾患活動性指標を用いること
      • 目標達成しない場合は治療変更すること
      より厳格な治療目標を達成する 達成した目標を維持する Treat to Target(T2T) Tight Control
      • 目標達成の先にあるアウトカム
      • 労働生産性・日常活動の正常化
      • 社会活動への参加
      • ライフスタイルの維持
      早期に関節リウマチの診断が可能になる。
    • 活動性 RA 寛解 寛解の維持 低疾患活動性 低疾患活動性の維持 主な治療目標 代替的な治療目標 T2T  リコメンデーションの治療アルゴリズム
    • 米国における抗リウマチ剤処方の推移 (Weinblatt,1999) 20 0 40 60 80 100 1950 1960 1970 1980 1990 1996 金製剤 HCQ D-pen メソトレキサート Auranofin AZP CyA SASP %
    • 松山赤十字病院リウマチセンターに於ける抗リウマチ剤の使用頻度の推移 1983年 1988年 1993年 1996年 GST:78% GST:61% MTX:45% MTX:59%
    • 第1世代 第2世代 第3世代(生物学的製剤) GST (シオゾール) AF (リドーラ) D-PC (メタルカプターゼ) BC (リマチル) SASP (アザルフィジン) Lobenzarit (カルフェニール) Actarit (アクタリット) MTX (メソトレキサート) Anchor Drug 抗 TNFα エタネルセプト インフリキシマブ アダリムマブ ゴリムマブ Leflunomide (アラバ) 抗 IL-6 アクテムラ Tacrolimus ( プログラフ) T 細胞活性化抑制 アバタセプト
    • 6 剤の生物学的製剤の比較 一般名 (薬剤名) インフリキシマブ (レミケード) アダリムマブ (ヒュミラ) エタナルセプト (エンブレル) トシリズマブ (アクテムラ) アバタセプト (オレンシア) シンポニー (ゴリムマブ) 構造 キメラ型坑 TNF-α モノクロール抗体 ヒト型坑 TNF-α モノローナル抗体 ヒト型可溶性 TNF-α/LTα レセプター製剤 ヒト化 IL-6 レセプターモノクローナル抗体 ヒト化 CTLA4IgGFc 融合蛋白 ヒト型ヒト TNFα 抗体 標的分子 可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 可溶性 TNFα IL-6 受容体 CD80/86 可溶性 TNFα 膜結合 TNFα 抑制サイトカイン TNFα TNFα TNFα,β IL-6 Naïve T 細胞 TNFα 投与ルート 点滴静注 (0,2,6w 後) 4 ~ 8w 皮下投与 2 w 毎 皮下投与 W 1,2回 点滴静注 4 w 毎 点滴静注 0,2,4w 以後 4w毎 皮下投与 4w毎 投与量 3~10mg /kg 40 ~ 80 mg 50mg/w 8mg/kg 10mg/kg 50mg MTX 併用 併用必須 どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい どちらでもよい 平均薬剤費 /M 10 万円 12万円 14万円 14万円
    • MTX の特徴
      • 葉酸拮抗剤である
      • 週 4mg ~ 16mg の間欠投与により
      •   投与開始 2 ~ 4w で効果が出現する
      • エスケープ現象が起こりにくい
      • 骨びらんの出現を防止できる
      • 稀には重篤な副作用がある
    • MTX の副作用
      • 重篤
      •  1. MTX 肺臓炎(急性間質性肺炎)
      •  2.肝硬変症
      •  3.骨髄抑制
      • 軽症~中等症
      •  1.消化器障害、口内炎
      •  2.肝障害(対策、葉酸の補充)
      •  3.皮下結節の増悪( MTX-induced nodulosis)
    • MTX による間質性肺炎
    • 早期 RA に対する治療戦略 経過 RA 全身活動性 診断 治療開始 治療法 再検討 15% 20% 15% 50% (A) (B) 早期診断と早期から強力な治療 A ~ B は少なくとも3ヶ月以内、 寛解15%、第1段階治療で軽快50% 第2段階治療で軽快20% 治療困難例15%
    • 抗リウマチ剤 ステロイド剤 非ス剤 RA に対する薬物療法の4本柱 MTX; アンカードラッグ 生物学的製剤
    • 抗リウマチ剤 ステロイド剤 症状が軽快すればまず NSAIDs,STEROID から減量する 非ス剤 生物学的製剤
    • 抗リウマチ剤 次に生物学的製剤の減量か 生物学的製剤
    • 抗リウマチ剤 抗リウマチ剤は効果があり、副作用がないかぎり継続する
    • RA 治療でのキーワード 膠原病 炎症 合併症 寛解 導入 疾患活動性 の評価 DAS28 QOL( 生活の質) アウトカム 生物学的製剤 メソトレキサート サイトカイン 副作用;間質性肺炎、感染、結核、 ニューモシスチス肺炎、 B 型肝炎の活性化
    • 南予地方
      • 大洲市、八幡浜市、宇和島市、西予市、内子町
      •  伊方町、鬼北町、松野町、愛南町
      • 鬼北町立北宇和病院の医療圏 、 宇和島市三間町、
      •   鬼北町、松野町、高知県西部
      • 人口;宇和島市: 92 、 654 人、鬼北町: 11 、 641 人
      • 松野町: 43,04 人、大洲市:47 、 190人(65歳以上
      •  14195人( 30 %))
      • 高知西部、四万十市:38,286人、四万十町:21,429人、梼原町:4,333人
    • リウマチ専門病院 松山市 松山赤十字病院、リウマチ膠原病センター 道後温泉病院、リウマチセンター 一番町リウマチクリニック 田窪リウマチ整形外科 山田リウマチクリニック 宇和島市 鬼北町 市立宇和島病院 鬼北町立北宇和病院
    • 南予医療地区でのリウマチ診療事情
      • 公的病院でのリウマチ科の標榜は市立宇和島病院と鬼北町立北宇和病院病院
      • リウマチ財団のリウマチ登録医、愛媛県下で56人
      •   そのうち南予11人
      • リウマチ学会のリウマチ専門医、63人,南予5人
      • リウマチ学会の指導医、11人、南予、1人
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    • まとめ - 3、 RA 治療の目標 発症早期から適応があれば MTX と生物学的製剤の使用 症状をなくし、関節破壊を抑制し、 ADL の正常化、社会活動への参加を通じて、長期的 QOL を最大限まで改善さす。
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    • ご静聴ありがとうございました