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Infecção e Auto-imunidade
 

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Infecção e Auto-imunidade Infecção e Auto-imunidade Presentation Transcript

  •  
    • Que é auto-imunidade?
    • Quais os mecanismos que a evitam?
    • Como infecções podem gerar auto-imunidade?
    • Por que não é fácil associar infecção e auto-imunidade?
  • Que e auto-imunidade?
    • Falha na tolerância imunológica
    Processo pelo qual o sistema imune reage contra os tecidos do próprio hospedeiro
  •  
  • Interação ambiente-patógeno-hospedeiro J Fish Biol 1976, 197-208. Patógeno
  • Da imuno-especificidade à tolerância imunológica História Nobel Prize in Medicine in 1908 “ in recognition of their work on immunity” Nobel Prize in Medicine in 1930 "for his discovery of human blood groups" Nobel Prize in Medicine in 1960 "for discovery of acquired immunological tolerance" Paul Ehrlich : 1854-1915 ‘ Horror autotoxicus ’ Ilya Ilyich Mechnikov May 16, 1845 – 1916 Les anti-émolysines naturelles. Karl Landsteiner K. Landsteiner,K 1900. The Specificity of Serological Reactions. Volume 27, p. 357-371. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts. Sir Frank Macfarlane Burnet 1899-1985 Sel-no self hemagglutination Peter Brian Medawar 1915-1987 Tolerance
  • “ Horror autotoxicus ” “ The organism possesses certain contrivances by means of which the immunity reaction , so easily produced by all kinds of cells, is prevented from acting against the organism’s own elements and so giving rise to autotoxins … so that we might be justified in speaking of a ‘ horror autotoxicus ’ of the organism. These contrivances are naturally of the highest importance for the individual.” Paul Ehrlich
  • “ Horror auto-toxicus” Resposta anafilática a um peptídeo próprio Nat Immunol. 2001 Mar;2(3):216-22.
    • Uma vez que a tolerância é perdida não há recuperação
    • O timo tem um papel importante na manutenção da tolerancia
    lung liver Heart Thymic expression
  • Critérios para reconhecimento de doenças auto-imunes Immunology Today 14: 426-430, 1993 The autoimmune diseases 4th ed Noel R Rose Ian R Mackay Elsevier 2006
  • Doenças auto-imunes Classificação imunopatogénica Todos os componentes do sistema imunitário podem participar na patogênese de doenças auto-imunes
  • Patogenese da auto-imunidade
    • Fatores do hospedeiro
      • Gênero
      • Fatores Genéticos
      • Tolerância/regulação imunológicas comprometidos
      • Reconhecimento imunológico comprometidos
    • Fatores ambientais
      • Agentes infecciosos
        • Mimetismo molecular
      • Contaminação
      • Fármacos
  • Fatores ambientais Hipótese da higiene Nat Rev. Immunol 2002; 2 p 135 N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91 BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260.    
  • Auto-imunidade Quais os mecanismos que a evitam?
  • Tolerância imunológica
    • Tolerância central
    • Tolerância periférica
    • Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios
    • Células T reguladoras
    • ...
    Apresentação de antígenos Reconhecimento de patôgenos
  • Tolerância central Nanture Vol 435:2 June 2005
  • Mecanismos de tolerância central Existiria um “ homúnculo imunológico ”? Nat. Rev. immunol vol 4 2004 sept p689
  • Mecanismos de tolerância periférica Regulação da resposta imune Nat Rev Immunol 2008 vol 8 p 78
  • Fatores Genéticos
    • MHC
    • Não-MHC
      • Co-estimulação
        • CTLA-4 ( Doença de Graves )
        • PD-1 ( DM-1, AR )
      • Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)
        • TLR ( LES )
        • NODLRR ( Crohn )
        • INFLAMASSOMO
          • CARD-Helicase
      • MMP ( esclerose múltipla )
      • AIRE ( APECED )
      • ... outros genes...
    Doenças auto-imunes são poligênicas Nature. 2003 May 29;423(6939):506-11 Curr Biol Aug 2005; 15;15;R581 J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3162-70 Neuro Endocrinol Lett. 2008 Jun;29(3):334-40 PLoS Pathog 2007 3(12): e152
  • Fatores genêticos Complexo maior de histocompatibilidade (HLA) Associations of HLA serotype with susceptibility to autoimmune disease Disease HLAallele Relative risk Sex ratio (f:m) Ankylosing spondylitis B27 87.4 0.3 Acute anterior uveitis B27 10 <0.5 Goodpasture's syndrome DR2 15.9 ~1 Multiple sclerosis DR2 4.8 10 Graves'disease DR3 3.7 4-5 Myasthenia gravis DR3 2.5 ~1 Systemic lupus erythematosus DR3 5.8 10-20 Type I insulin-dependent diabetes mellitus DR3/DR4 heterozygote ~25 ~1 Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3 Pemphigus vulgaris DR4 14.4 ~1 Hashimoto's thyroiditis DRS 3.2 4-5 Figure 13-20 Immunobiology, 6/e. (Garland Science 2005)
  • Apresentação antigênica NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 5 | JULY 2005 | 53 TCR MHC Ag
  • Apresentação antigênica
  • Complexo MHC-ag Nature Immunology 2001, 2: 501-7 J. Exp. Med. 1998; 188: 1511-20 CDRS MHC Ag TCR MHC Ag
  • Mecanismos de tolerância perifêrica Coestimulação Nature Reviews Immunology 2, 227-238 (April 2002) TCR MHC Pep
  • Receptores de reconhecimento padrão (PRRs) Receptores tipo “ Toll” (TLR) Nat. Rev. Immunol. Vol 6 Nov 2006 p823 Nat. Rev. Immunl. Vol4 July 2004 p522 Cell 124,783-801,Feb24,2006
  • Tolerância imunológica Resumo
    • Tolerância central
    • Tolerância periférica
    • Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios
    • Células T reguladoras
    • Apresentação de antígenos
    • Reconhecimento de patôgenos
  •  
  • Requisitos para estabelecer o papel de doenças infecciosas na auto-imunidade J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001)
    • Identification of pathogen(s) in patients with autoimmune disease
    • Isolation of pathogen, which requires diagnosis of autoimmune process at the time of infection
    • Analysis of appropriate control groups (household and community control)
    • Analysis of IgM antibodies specific for pathogen
    • Determination of the mechanisms by which pathogen(s) induce autoimmunity
    • Analysis of T cell- and B celI-mediated immune responses to pathogen and potential seIf-antigens
    • Development of an animal model that recapitulates essential features of the disease process
    Criteria for establishing the role of infectious agents in autoimmune diseases
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Mecanismos gerais A.Lleoetal./AutoimmunityReviews7(2008)626–630
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
  • Infecções podem induzir auto-imunidade Apresentação antigênica Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001). NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
  • Sítios “Imuno-privilegiados” e antígenos crípticos Lesão tecidual e “Neo-antígenos” Immunology 1998 95 395-401
  • Mimetismo: uma estratégia comum
  • Mimetismo molecular Evidencia experimental Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2346–2350 (1983) J. Infect. Dis.156, 526–527 (1987) Measles virus P protein (MV-P) Measles virus Nucleoprotein (MV-NC)
  • Mimetismo molecular causa doença Evidencia experimental
  • Infecção e Autoimunidade Mimetismo molecular * In each pair, the human protein is listed second. The proteins in each pair have been show to exhibit immunological cross-reactivity + Each number indicates the position on the intact protein of the amino-terminal amino acid in the listed sequence. ± Amino acid residues are indicated by single-letter code. Identical residues are shown in blue. SOURCE: Adapted from M.B.A. Oldstone 1987. Cell 50:819 Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007:111-118 Table 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteins Protein* Residue + Sequence ± Human cytomegalovirus E2 HLA-DR molecule 79 60 P D P L G R P D E D V T E L G R P D A E Poliovirus VP2 acetylcholine receptor 70 176 S T T K E S R G T T T V I K E S R G T K Papilloma virus E2 Insulin receptor 76 66 S L H L E S L K D S V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein Insulin receptor 147 764 T K E S L V I I S N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenase HLA – B27 molecule 186 70 S R Q T D R E D E K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E1B α - Gliadin 384 206 L R R G M F R P S Q C N L G Q G S F R P S Q Q N Human immunodeficiency virus p24 Human IgG constant region 160 466 G V E T T T P S G V E T T T P S Measles virus P3 Corticotropin 13 18 L E C I R A L K L E C I R A C K Measles virus P3 Myelin basic protein 31 61 E I S D N L G Q E E I S F K L G Q E
  • Metaloproteinases de matriz extracelular Lesão tecidual e Neo-antígenos J Neuroimmunology 187(2007)9 -19 J Neuroimmunology193(2008)140-148 Nature Reviews Drug Discovery 4, 510-518 (June 2005) J. Clin. Invest.104:1507-1515 (1999). Nat. Rev. Immunol. Vol 4 oct 2004 p825 BiochimicaetBiophysicaActa1760(2006)610615 Ann.N.Y.Acad.Sci.1085:117ñ132(2006) Epítopos remanescentes que geram auto-imunidade
  •  
  • Mecanismos de indução de Auto-imunidade Resumo
    • Ruptura de barreira
    • Infecção de células apresentadoras de Ag
    • Efeito carregador-hapteno
    • “ Super-antígenos”
    • Mimetismo molecular
    • Expansão de epítopos
    • Ativação de células “ espectadoras ”
    • Liberação de antígenos “ crípticos ”
    • Tráfego de células auto-reativas
    J Clin Invest 2001 108:1097–1104 J Immunol 2005 174: 7481-7486 Immunity 2005 22: June The autoimmune diseases By Noel R. Rose Academic Press, 2006 J Autoimmunity 2001 16:175-186 Mudanças no repertorio auto-antigênico
  •  
  • Doenças auto-imunes causadas por infecções (I) J Immunol 2005 174:7481-7486 Doença auto-imune Infecção Ref. Miastenia gravis HCV 25 Hepatite auto-imune HCV 26 Vasculite Croglobulinemica HCV 27 Artrite Reumatóide HCV 28 Esclerose múltipla EBV,herpesvirus 6 29,32,33 Lupus eritematoso sistémico EBV, B-19 PV 29, 30,31, Miocardite autoimune Coxsackievirus,B3 34 Sindrome de Sjogren Coxsackievirus, B4 35 Keratite autoimune HSV-1 16 Diabetes tipo I HSV-1, CXB, rubella, rotavirus 36,37,38,39,40
  • Doenças auto-imunes causadas por infecções (II) J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001) Table 2- Human inflammatory diseases induced by defined infectious agents Diseases Major target organs Pathogens MHC Associations Postinfeetioussyndromes Guillain·Barre syndrome Peripheral nerve Campilobacter jejuni   Rheumatic fever Heart muscle, heart valves Kidney, CNS Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Group A streptococci Acute and chronic intlammatory diseases Lyme arthritis Large joints Borrelia burgdorferi HLADR4, HLA-DR1 Reactive arthritis Axial skeleton Yersinia, Shigella, Salmonella, Chlamydia trachomatis HLA-B27 Immune complex-mediated disease Mixed Cryoglobulinemia Blood vessels Kidney, lung Hepatitis C virus  
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Febre reumática Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Cardiopatias reumáticas Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Síndrome de Guillain-Barré Trends Immunol 2004 Vol 25, Issue 2, p61-66 Brit Med J 2008;337:a671
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Síndrome de Guillain-Barré Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Tireopatias autoimunes Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Tireoidite auto-imune (Hashimoto) Eur J immunol 2002 32 3435-3442 Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes possivelmente causadas por infecções Esclerose múltipla Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes possivelmente causadas por infecções Esclerose múltipla Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Diabetes tipo 1 Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
  • Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Diabetes tipo 1 Barnett, L. A. & Fujinami, R. S. Molecular mimicry: a mechanism for autoimmune injury FASEB J. 6, 840–844 (1992)‏ Nat Rev Immunol. (2002); vol. 2 June p419 J. Immunol. (2005);174: 7481-7486 PNAS USA (2001); 98 3988-3991
  •  
  • As infecções estão resolvidas no momento do diagnóstico de doença auto-imune Nat. Rev. Immunol 2003 1:152
  • Dificuldade para associar infecção com auto-imunidade
    • Doenças auto-imunes tem inicio gradual
    • Eliminação do agente infeccioso
    • Infecção persistente
    • Cepa do agente infeccioso
    • Atenuação da auto-imunidade por infecções
    • Células T reguladoras (Tregs)
  • Autoimunidade induzida por infeções “ Terreno fértil”
  • Conclusões
    • Infecções podem antecipar ou adiar o aparecimento de doenças auto-imunes, em hospedeiros susceptíveis
      • Homeostasis imune é garantida através da tolerância
    • É difícil atribuir a agentes infecciosos a etiologia de doenças auto-imunes
    • Equilíbrio co-evolucionário: mecanismos de evasão de microorganismos podem gerar custos ao hospedeiro
    Fundamental Immunology, 6th Edition Paul, William E. Lippincott Williams & Wilkins 2008