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Manejo del colesterol

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  • 1. Colesterol y enfermedad coronaria ¿Dónde estamos? MT Villarroel Sección de Cardiología. Hospital San Jorge Huesca Reunión Sociedad Aragonesa de Cardiología Zaragoza, mayo 2006
  • 2. Enfermedades Cardiovasculares , primera causa de mortalidad en España 93926 100000 90000 80000 Nº de defunciones 70000 60000 50000 33420 40000 30000 15220 20000 5696 10000 0 ECV Cancer Enf Resp. Accidentes de tráfico En España las ECV constituyen la primera causa de muerte • 93.926 defunciones por ECV (año 2001) • Enfermedad Isquémica del Corazón (57.2% en varones y 42.8% en mujeres) • Tasa bruta de mortalidad de 232 por 100.000 habitantes Tomado de página web del Instituto Nacional de Estadística 2003-2004 http://www.ine.es/prodyser/pubweb/especif/salu0304.pdf y http://www.ine.es/prensa/np313.pdf
  • 3. La aterosclerosis: un proceso progresivo FASE I: inicio FASE II: progresión FASE III: complicaciones Progresión de la enfermedad
  • 4.  Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica”  Objetivos  Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos  Estatinas  Fibratos  Ezetimibe  Otros
  • 5. El colesterol sérico elevado se asocia con un aumento del riesgo de: • CC e IM • Reinfarto • Ictus •Mortalidad por ECV Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = 350.977) 50 40 Tasa de mortalidad por ECV* 30 20 Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D et al. Serum cholesterol level and 10 mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention 0 Trial. Arch Intern Med <160 160–199 200–239 >240 1992;152:1490-1500 Colesterol sérico (mg/dL)
  • 6. Mortalidad CV a 25 años en el Estudio de 7 paises N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.
  • 7. 5 Coronary Heart Disease Risk by Major Risk Factors Biennial rate per 1,000 patients 35 - 64 yr Framingham Study—36-yr Follow-up 100 65 - 94 yr 79 73 80 62 59 53 60 45 44 42 39 39 38 34 33 40 21 15 13 20 0 Male Female Male Female Male Female Male Female Elevated Hypertension Diabetes Smoking cholesterol Risk ratio 35-64 yr 1.9** 1.8* 2.0** 2.2** 1.5** 3.7** 1.5** 1.1 65-94 yr 1.2 2.0** 1.6** 1.9** 1.6* 2.1** 1.0 1.2 *p < 0.01; **p < 0.001. Kannel WB. Framingham Heart Study.
  • 8. Reducción de c-LDL y reducción de eventos coronarios Prevención Secundaria 4S-PL Prevención Primaria 25 (%) Eventos Coronarios 20 LIPID-PL 4S-Rx CARE-PL 15 LIPID-Rx CARE-Rx 10 WOSCOPS-PL ? WOSCOPS-Rx 5 AFCAPS-Rx AFCAPS-PL 0 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterol LDL (mg/dL) Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.
  • 9. Estudio 4S: Eventos coronarios y riesgo cardiovascular residual 25 22,6 30% 20 Porcentaje con EC 15,9 15 10 70% 5 0 placebo simvastatina “A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.” EC: Eventos Coronarios Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol.2004;27(Suppl III):III-12-III-15.
  • 10.  Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica”  Objetivos  Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos  Estatinas  Fibratos  Ezetimibe  Otros
  • 11. Estudio HPS: Reducción del Riesgo Vascular según el c-LDL basal 20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años C-LDL basal Estatina Placebo Riesgo Relativo (IC 95%) (mg/dL) (n=10.269) (n=10.267) Estatina Mejor Estatina Peor 282 (16,4%) < 100 358 (21,0%) 100–129 668 (18,9%) 871 (24,7%) 0,76 (0,72–0,81)  130 1083 (21,6%) 1356 (26,9%) P < 0,0001 2033 (19,8%) Todos los Ptes 2585 (25,2%) 1,0 0,4 0,6 0,8 1,2 1,4 Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22.
  • 12. PROVE-IT 4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus 120 Niveles medios c-LDL al final del estudio Colesterol LDL (mg/dL) 40 mg de pravastatina 95 mg/dL (79, 113) 100 80 80 mg de atorvastatina 62mg/dL (50, 79) 60 40 20 0 Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final Tiempo de visita Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.
  • 13. PROVE-IT 30 16% Cardiovascular Mayor (%) 25 40 mg de pravastatina Muerte o Evento 20 80 mg de atorvastatina 15 10 P=0,005 5 0 0 21 27 9 12 15 18 24 3 30 6 Meses de seguimiento Reducciones intensivas del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.
  • 14. TNT 10,003 patientes con cardiopatía isquémica estable, aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos: Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR, ictus), seguimiento 4.9 años. 160 140 Atorvastatina 10 mg 120 100 LDL-C 80 (mg/dL) 60 Atorvastatina 80 mg 40 20 0 60 Final Screening 0 3 12 24 36 48 Meses LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
  • 15. TNT Trial: Resultados Objetivo primario: Muerte CV, IAM no fatal , PCR o ictus , seguimiento medio 4,9 años 22% Hazard Ratio [HR]=0.78 p<0.001 12% 10,9% 8,7% 8% 4% 0% Atv 80mg Atv 10mg LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.
  • 16. Reduccion de c-LDL y reducción de eventos coronarios a la luz de nuevos estudios 30 4S-P Y=0.1629x – 4.6776 2 R = 0.9029 25 Eventos de EC (%) HPS-P P< 0.0001 LIPID-P 4S-S 20 CARE-P HPS-S 15 LIPID-S PROVE-IT-PR CARE-S 10 PROVE-IT-AT TNT (10 mg atorvastatin) 5 TNT (80 mg atorvastatin) 0 210 190 30 50 70 90 110 130 150 170 Colesterol LDL (mg/dL) O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(11):2142-6.
  • 17. REVERSAL Trial LDL at follow-up Ensayo clínico aleatorizado 654  120 p<0.001 pacientes con indicación clínica 110 de coronariografía. Colesterol LDL ≥125 mg/dL (3,2 mmol/L) 100 pero ≤210 mg/dL (5,4 mmol/L) 79 80 Comparación de los efectos de  mg/dL atorvastatina, 80 mg/día, con pravastatina, 40 mg/día, durante 60 18 meses 40 Uso de la ecografía intravascular  para medir la progresión de la aterosclerosis 20 0 Atorvastatin Pravastatin JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.
  • 18. REVERSAL Trial Cambio % de Cambio en volumen obstrucción de ateroma p=0.0002 p=0.02 4 2 1,6 3 2,7 2 Punto de corte 2 para reversión de 1 placa , descenso 1 50% del LDL 1 0 0,2 -0,4 0 -1 Atorvastatin Pravastatin Atorvastatin Pravastatin JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.
  • 19. JAMA 2006;295:1556-1565. Clic para editar estilo título patrón Slide 19 JAMA. 2006;295:1556-1565.
  • 20. Lipid Values and Percent Change (n=349) Clic para editar estilo título patrón Mean During Percent p Baseline treatment* Change† value Total Cholesterol 204 133.8 -33.8 <0.001 (mg/dL) LDL-C 130.4 60.8 -53.2 <0.001 (mg/dL) HDL-C +14.7 43.1 49.0 <0.001 (mg/dL) Triglycerides 152.2 121.2 -14.5 <0.001 (mg/dL) LDL-C/HDL-C 3.2 1.3 -58.5 <0.001 ratio † From least square mean * Time-weighted average Slide 20
  • 21. Atheroma Area 10.16 mm2 Baseline IVUS Exam Lumen Area 6.16 mm2 Atheroma Area 5.81 mm2 Follow-up IVUS 24 months rosuvastatin Lumen Area 5.96 mm2
  • 22. Recent Coronary IVUS Progression Trials Relationship between LDL-C and Progression Rate 1.8 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin 1.2 ACTIVATE Median Change 0.6 placebo REVERSAL atorvastatin In Percent A-Plus Atheroma placebo 0 Volume (%) r2= 0.95 -0.6 ASTEROID p<0.001 rosuvastatin -1.2 50 60 70 80 90 100 110 120 Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)
  • 23. Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Enfermedad Coronaria (EC) 3.7 Riesgo Relativo para EC (Escala Logarítmica) 2.9 –30% riesgo EC 2.2 –30 mg/dL 1.7 1.3 1.0 100 190 130 40 70 160 Colesterol LDL (mg/dL) Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un 30%. Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
  • 24. Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Ictus 3.7 Riesgo Relativo para ictus (Escala Logarítmica) 2.9 –20% riesgo ictus 2.2 -39 mg/dL 1.7 1.3 1.0 100 190 130 40 70 160 Colesterol LDL (mg/dL) Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para ictus disminuye un 20%.
  • 25. Concentraciones de Colesterol Total en diversas especies SERES HUMANOS CAZADORES RECOLECTORES Hazda Esquimales Ikung Pigmeos San PRIMATES SALVAJES Babuino Mono aullador Mono de noche MAMÍFEROS SALVAJES Caballo Jabalí Pécari Rinoceronte negro Elefante africano SERES HUMANOS MODERNOS Norteamericano adulto 110 190 50 70 80 130 170 210 150 Colesterol total medio (mg/dL) Las cifras de C-Total en cazadores-recolectores, primates salvajes y mamíferos salvajes, oscilan generalmente entre 70 y 140 mg/dL, que corresponde a concentraciones de c-LDL de aproximadamente 35 a 70 mg/dL Tomado de O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL. Lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology 2004;43(11):2142-6.
  • 26. Actualización de las Guías NCEP ATP III NCEP Report ORIGINAL ARTICLE Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Scott M. Grundy; James I. Cleerman; C. Noel Bairey Merz; H. Bryan Brewer, Jr.; Luther T. Clark; Donal B. Humminghake; Richard C. Pastenak; Disney C. Smith, Jr.; Neil J. Stone; for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program Publicadas en Circulation Julio 13, 2004 Objetivo: Revisión de los resultados de los nuevos estudios clínicos para evaluar sus implicaciones en el manejo del colesterol en relación al ATP III - Nuevos Estudios confirman los beneficios: HPS, PROVE-IT, ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT y PROSPER Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
  • 27. Actualización de las Guías NCEP ATP III Aportaciones de la guía ATP III explícitamente estableció como objetivo terapéutico mínimo C-LDL< 100 mg/dL En términos de riesgo absoluto, parece preferible niveles de c-LDL de 70 mg/dL para pacientes de alto riesgo Confirman la inclusión de los pacientes diabéticos en la categoría de alto riesgo y el beneficio de la terapia hipolipemiante en pacientes ancianos Identifica un subgrupo de pacientes de muy alto riesgo en los que se establece un objetivo de c-LDL< 70 mg/dL como opción terapéutica. Esta opción terapéutica tambien se extiende a aquellos pacientes que ya tienen niveles de c-LDL< 100 mg/dL Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
  • 28. Actualización de las Guías NCEP ATP III Pacientes de MUY ALTO RIESGO: c-LDL recomendado: < 70 mg/dL Enfermedad Cardiovascular establecida y además Diabéticos Ó Fumadores Pobre control TA Ó Síndrome Metabólico TG>200mg/dL, c-HDL< 40 mg/dL Ó Síndrome Coronario Agudo Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
  • 29. Cambios en objetivos de c-LDL e Inicio de Terapia Hipolipemiante Categoria de Nivel de c-LDL en el cual considerar Objetivo de c-LDL Publicación Riesgo (mg/dL) terapia hipolipemiante (mg/dL) 130 ATP III <100 (100–129: medicación opcional) EC* o Riesgo Coronario Equivalente 100: iniciar medicación <100 (riesgo a 10 Actualización simultánea con MEV** (Objetivo Opcional: años > 20%) <70) (< 100 mg/dL: considerar medicación) Riesgo a 10-años 10–20%: 130 ATP III <130 Riesgo a 10-años <10%: 160 2+ Factores Riesgo a 10-años 10–20%: 130: de Riesgo <130 iniciar mediacción simultanea con MEV* (riesgo a 10 Objetivo Opcional <100 100—129 : considerar medicación Actualización años  20%) para el grupo de riesgo 10 – 20% Riesgo a 10-años <10%: >160 : considerar medicación 190 (160–189: 0–1 Factores ATP III <160 de Riesgo terapia hipolipemiante optional) No Cambios Actualización No Cambios No Cambios * EC: Enfermedad coronaria. **MEV: Modificación Estilos de Vida Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239. Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the Nacional Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.
  • 30. EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS Objetivos de c-LDL cada vez más retadores NCEP ATP I NCEP ATP III NCEP ATP III NCEP ATP II 1988 2001 2004 ACTUALIZACION 1993  Pacientes de muy • Disminución del umbral de • La evaluación del riesgo • Centradas en exclusiva alto riesgo de CC c-LDL para iniciar tratamiento orienta el tratamiento en la reducción de c-LDL reducción de c-LDL en pacientes de alto riesgo • Reducción del objetivo de • Basadas principalmente < 70 mg/dl • Reducción de c-LDL a c-LDL en la CC ( 100 mg/dl) en el tratamiento con  Pacientes de alto  100 mg/dl en pacientes con • Inclusión de las estatinas resinas y niacina riesgo con niveles de equivalentes de CC como los “farmacos • Estatinas y fibratos, no c-LDL próximos a • La mejora de las cifras de principales”; fibratos sólo en se consideran de primera 100 mg/dl se C-HDL y triglicéridos figuran caso de hiperlipemia mixta elección recomienda reducciones como objetivos de del 30 a 40% tratamiento Intensificar tratamiento. Estatina a dosis alta, aumento Monoterapia a dosis Estatina: Incluye Ezetimiba como del tratamiento combinado baja o moderada dosis moderada o alta opción en asociación CC = Cardiopatía coronaria Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-3023; National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 1988;148:36-69; Sudhop T. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2002;62(16):2333 -47 Leitersdorf E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17-E23, Grundy S, Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Circulation 2004; 110: 227-2397
  • 31. El mundo real
  • 32. Estudio PREVESE II: prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica (2.054 pacientes en 74 hospitales españoles) % de pacientes en tratamiento hipolipemiante AL ALTA 80% 60% 30,5% 40% 6,7% 20% 0% PREVESE 1994 PREVESE 1998 Velasco JA, et al. Nuevos datos sobre la prevención secundaria del infarto de miocardio en España. Resultados del estudio PREVESE II. Rev. Esp. Cardiología2002; 55(8):801-9.
  • 33. Pacientes dislipémicos y objetivos terapéuticos: Estudio REALITY % de pacientes en cifras objetivo (c-LDL < 100 mg/dL) • 619 pacientes (419 AP y 200 UL ) 40% 26% • 46% eran pacientes con ECV o equivalente. 20% 20% • 90% estatinas, 9% fibratos. 0% ENF. CORONARIA Y TOTAL EQUIVALENTES El porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de c-LDL baja al 20% en el grupo de pacientes con ECV y equivalente ECV = Enfermedad Cardiovascular García Ruiz FJ et al. Current lipid management and low cholesterol goal attainment in common daily practice in Spain: The REALITY Study; Pharmacoeconomics 2004: 22 (Suppl 3):1-14
  • 34.  Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica”  Objetivos  Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos  Estatinas  Fibratos  Ezetimibe  Otros
  • 35. TRACTO BILIAR LUZ INTESTINAL Formación de placa Bilis EC X Resinas Sintesis X Colesterol libre Remanentes DIETA Estatinas Colesterol CIRCULACION cepillo Borde ENTEROCITO SANGUINEA en Biosintesis colesterol libre Ester de Colesterol Colesterol (EC) libre Esteroles/ EC ACAT X Estanoles Micelas NPC1L1 Quilomicrones LINFA Ezetimiba Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.
  • 36. Jenkins DJ et al. Metabolism 2001; 50:494-503
  • 37. American Journal of Clinical Nutrition, Clic para editar No. 3, 582-591, March 2006 Vol. 83, estilo título patrón Assessment of the longer-term effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods in hypercholesterolemia1,2,3 David JA Jenkins, Cyril WC Kendall, Dorothea A Faulkner, Tri Nguyen, Thomas Kemp, Augustine Marchie, Julia MW Wong, Russell de Souza, Azadeh Emam, Edward Vidgen, Elke A Trautwein, Karen G Lapsley, Candice Holmes, Robert G Josse, Lawrence A Leiter, Philip W Connelly and William Singer Background: Cholesterol-lowering foods may be more effective when consumed as combinations rather than as single foods. Objectives: Our aims were to determine the effectiveness of consuming a combination of cholesterol- lowering foods (dietary portfolio) under real-world conditions and to compare these results with published data from the same participants who had undergone 4-wk metabolic studies to compare the same dietary portfolio with the effects of a statin. Design: For 12 mo, 66 hyperlipidemic participants were prescribed diets high in plant sterols (1.0 g/1000 kcal), soy protein (22.5 g/1000 kcal), viscous fibers (10 g/1000 kcal), and almonds (23 g/1000 kcal). Fifty-five participants completed the 1-y study. The 1-y data were also compared with published results on 29 of the participants who had also undergone separate 1-mo metabolic trials of a diet and a statin. Results: At 3 mo and 1 y, mean (±SE) LDL-cholesterol reductions appeared stable at 14.0 ± 1.6% (P < 0.001) and 12.8 ± 2.0% (P < 0.001), respectively (n = 66). These reductions were less than those observed after the 1-mo metabolic diet and statin trials. Nevertheless, 31.8% of the participants (n = 21 of 66) had LDL-cholesterol reductions of >20% at 1 y ( ± SE: –29.7 ± 1.6%). The LDL-cholesterol reductions in this group were not significantly different from those seen after their respective metabolically controlled portfolio or statin treatments. A correlation was found between total dietary adherence and LDL-cholesterol change (r = –0.42, P < 0.001). Only 2 of the 26 participants with <55% compliance achieved LDL-cholesterol reductions >20% at 1 y. Conclusions: More than 30% of motivated participants who ate the dietary portfolio of cholesterol-lowering foods under real-world conditions were able to lower LDL-cholesterol concentrations >20%, which was not significantly different from their response to a first- generation statin taken under metabolically controlled conditions. Slide 42
  • 38. • 400 ptes post IAM • SS 46 meses • Dieta “NCP” vs Mediterranea+ supp Ac linolenico • 72% muerte+IAM (RR 0,28) •No DS en LDL col, sí en ω-3
  • 39. Esteroleseditar estilo título patrón Clic para vegetales • > afinidad micelas (compiten colesterol) • Descenso LDL 5-15% • No efecto HDL y TG • Efecto adicional a fármacos • No altera niveles Vit liposolubles Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2000;320(7238):861-4. Plat J, Kerckhoffs DA, Mensink RP. Therapeutic potential of plant sterols and stanols. Curr.Opin.Lipidol. 44 Slide 2000;11(6):571-6.
  • 40. Clic para editar estilo título patrón • Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” • Objetivos • Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros Slide 45
  • 41. Clic para editar estilo título patrón Slide 46
  • 42. Clic para editar estilo título patrón The Lancet 2005; 366:1267-1278 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators El tratamiento con estatinas puede reducir, con seguridad, la incidencia a 5 años de complicaciones coronarias mayores, revascularización coronaria e ictus, aproximadamente un 20% por cada mmol/L de reducción del LDL-C, independientemente del perfil lipídico inicial Slide 47
  • 43. Clic para editar estilo título patrón -23% -17% Efectos en mortalidad y complicaciones cardiovasculatres mayores por cada mmol/L de reducción en LDL colesterol Slide 48 The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
  • 44. Clic para editar estilo título patrón Relacion entre la reducción proporcional en incidencia de complicaciones CV y reducción absoluta de LDL –col a 1 año Slide 49 The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
  • 45. Clic para editar estilo título patrón Efectos proporcionales en las complicaciones coronarias mayores por cada mmol/L de LDL-Col reducido, por factores pronósticos basales Slide 50 The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
  • 46. Clic para editar estilo título patrón Beneficios absolutos a 5 años por mmol/L de reducción del LDL-C en pacientes con y sin cardiopatía isquémica previa Slide 51 The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
  • 47. Uso Estatinasestilo título patrón Clic para editar • Inferior al recomendado por – Miedo LDL bajo – “No hay prisa” en descender LDL – Con estar cerca del objetivo “vale” – Seguridad • Respuesta individual • Estrategia a seguir – ¿Iniciar a dosis bajas y titulación al alza? – ¿Iniciar a dosis altas y titular ala baja? • A veces no es suficiente Slide 52
  • 48. Clic para editar estilo título patrón Volume 354:1264-1272 March 23, 2006 Number 12 Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease Science 24 March 2006: Jonathan C. Cohen, Ph.D., Eric Boerwinkle, Ph.D., Thomas H. Mosley, Jr., Ph.D., and Helen H. Hobbs, M.D. ABSTRACT Vol. 311. no. 5768, pp. 1721 - 1723 Lowering LDL--Not Only How Low, But How Long? Background A low plasma level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is associated with reduced risk of coronary heart disease (CHD), but the effect of lifelong reductions in plasma LDL cholesterol is not known. We examined the effect of DNA-sequence variations S. Brown plasma levels of LDL cholesterol on the incidence of coronary Michael that reduce and Joseph L. Goldstein events in a large population. Methods We compared the incidence of CHD (myocardial infarction, fatal CHD, or coronary revascularization) over a 15-year interval in the Atherosclerosis Risk in Communities study according to the presence or absence of sequence variants in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease gene (PCSK9) that are associated with reduced plasma levels of LDL cholesterol. Results Of the 3363 black subjects examined, 2.6 percent had nonsense mutations in PCSK9; these mutations were associated with a 28 percent reduction in mean LDL cholesterol and an 88 percent reduction in the risk of CHD (P=0.008 for the reduction; hazard ratio, 0.11; 95 percent confidence interval, 0.02 to 0.81; P=0.03). Of the 9524 white subjects examined, 3.2 percent had a sequence variation in PCSK9 that was associated with a 15 percent reduction in LDL cholesterol and a 47 percent reduction in the risk of CHD (hazard ratio, 0.50; 95 percent confidence interval, 0.32 to 0.79; P=0.003). Conclusions These data indicate that moderate lifelong reduction in the plasma level of LDL cholesterol is associated with a substantial reduction in the incidence of coronary events, even in populations with a high prevalence of non–lipid-related cardiovascular risk factors. Slide 53
  • 49. ¿Cuándo empezar? título patrón Clic para editar estilo • Menálisis 20 ensayos (JAMA 2006) no demuestra beneficio el inicio en primeros 14 días tras SCA. (Ensayos con dosis bajas) • PROVE-IT: Beneficio desde el 10ª día (dosis alta) JAMA. 2006 May 3;295(17):2046-56. Prove-It. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504. Slide 54
  • 50. Clic para editar estilo título patrón 9% 9% 8.1% 7.2% 7.2% TNT 5.8% 5.3% 6% 5.3% 6% 3% 3% 1.2% 1.2% 0.2% 0.2% 0% 0% Liver Aminotransferase Adverse Events Drug discontinuation High-dose Low-Dose Rabdomiolisis (exceso a 5 años: 0·01%)(NS) • Control en asociaciones farmacológicas, altas dosis, • pacientes sensibles (IR) En el 50% pacientes puede reintroducirse la estatina • con seguridad The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators N Engl J Med. 2005;352. LaRosa JC et al. TNT Slide 55
  • 51. Clic para editar estilo título patrón • Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” • Objetivos • Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros Slide 56
  • 52. Fibratos editar estilo título patrón Clic para • Aumentan lipolisis periférica y disminuyen síntesis hepática de TG. Actividad PPARα y antiinflamatoria • LDL 10-25%, TG 25-50%, HDL 15-25%(si TG altos) • Especialmente útiles: HDL baja, hiperlipemia combinada, síndrome metabólico, DM • Importante interferencia con Anticoagulantes orales • Utiles en asociación con estatinas – Sobre todo si HDL baja (ATPIII) – Ayuda conseguir objetivos – Aumenta riesgo miopatía con:  Dosis altas de estatinas ( <eliminación)  IRC (Cr>2mg/dl)  Asociación otros fármacos (antifúngicos, eritromicina , ciclosporina A…..)  >70 años  Gemfibrozilo Slide 57
  • 53. Trials of Fibrates: Effects on Cardiac Events 42% 30 % CHD Death/Nonfatal MI 22% Rx 25 22.3 21.7*** Placebo 9% 20 17.3 15 13.6 66% 13 15 34% 8.0 10 4.1*** 5 2.7 2.7 0 HHS BIP HH BIP VA- (Post (Post Hoc)** HIT S Deaths 2.2 2.1 10.4 9.9 15.7 17.4 Hoc)* PRIMARY PREVENTION SECONDARY PREVENTION * Post hoc analysis of subgroup with TG >200 mg/dL and HDL-C <42 mg/dL. ** Post hoc analysis of subgroup with TG 200 mg/dL and HDL-C <35 mg/dL. *** Difference between placebo and Rx for primary endpoint was statistically significant (p < 0.05). Slide Source LipidsOnline Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. | Manninen V et al. Circulation 1992;85:37-45. | BIP www.lipidsonline.org Study Group. Circulation 2000;102:21-27. | Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.
  • 54. Circulation 2006;113:1556-1563 Low-Density Lipoprotein and High-Density Lipoprotein Particle Subclasses Predict Coronary Events and Are Favorably Changed by Gemfibrozil Therapy in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-hit) James D. Otvos, PhD; Dorothea Collins, ScD; David S. Freedman, PhD; Irina Shalaurova, MD; Ernst J. Schaefer, MD; et al Background— Changes in conventional lipid risk factors with gemfibrozil treatment only partially explain the reductions in coronary heart disease (CHD) events experienced by men in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). We examined whether measurement of low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL) particle subclasses provides additional information relative to CHD risk reduction. Methods and Results— This is a prospective nested case-control study of 364 men with a new CHD event (nonfatal myocardial infarction or cardiac death) during a 5.1-year (median) follow-up and 697 age-matched controls. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to quantify levels of LDL and HDL particle subclasses and mean particle sizes in plasma obtained at baseline and after 7 months of treatment with gemfibrozil or placebo. Odds ratios for a 1-SD increment of each lipoprotein variable were calculated with adjusted logistic regression models. Gemfibrozil treatment increased LDL size and lowered numbers of LDL particles (–5%) while raising numbers of HDL particles (10%) and small HDL subclass particles (21%). Concentrations of these LDL and HDL particles achieved with gemfibrozil were significant, independent predictors of new CHD events. For total LDL and HDL particles, odds ratios predicting CHD benefit were 1.28 (95% CI, 1.12 to 1.47) and 0.71 (95% CI, 0.61 to 0.81), respectively. Mean LDL and HDL particle sizes were not associated with CHD events. The effects of gemfibrozil on NMR-measured LDL and HDL particle Conclusions— subclasses, which are not reflected by conventional lipoprotein cholesterol measures, help to explain the demonstrated benefit of this therapy in patients with low HDL cholesterol.
  • 55. Clic para editar estilo título patrón • Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica” • Objetivos • Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos Estatinas Fibratos Ezetimibe Otros Slide 60
  • 56. Clic para editar estilo título patrón TRACTO BILIAR LUZ INTESTINAL Formación de placa Bilis EC X Resinas Sintesis X Colesterol libre Remanentes DIETA Estatinas Colesterol CIRCULACION cepillo Borde ENTEROCITO SANGUINEA en Biosintesis colesterol libre Ester de Colesterol Colesterol (EC) libre Esteroles/ EC ACAT X Estanoles Micelas NPC1L1 Quilomicrones LINFA Ezetimiba Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl Slide 61 2001;3:(suppl E):E2-E5.
  • 57. SINTESIS ABSORCIÓN
  • 58. SINTESIS ABSORCIÓN
  • 59. Ezetimibe: Eficacia –6% –6% –6% 20 mg 40 mg 80 mg Estatina 10 mg 60 10 20 30 40 50 % Reducción en c-LDL La coadminisitración de Ezetimiba junto con una estatina, ofrece el potencial para intensificar la reducción de colesterol -25% + Ezetimiba Estatina 10 mg 10 mg 0 10 20 30 40 50 60 % Reducción en c-LDL Rees A. Ezetimibe-clinical and Pharmacological profile. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4: 163-71; Stein E. Results of Phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absortion inhibitor E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11-E16.
  • 60. Porcentaje de Pacientes que lograron objetivos de c-LDL NCEP ATP III 100 80 % de Pacientes que 69,5% lograron objetivos Placebo + Estatina 60 Ezetimiba + Estatina 40 17,3% 20 0 EC ó Riesgo Equivalente p< 0,001 para todos los tratamientos Pearson T. EASE: Ezetimibe add-on to statin for effectiveness trial. Abstract presentado en American College of Cardiology Annual Scientific Sessions 2004 7-10 March, New Orleans, Louisiana, Late breaking clinical trials disponible en la página web: www.medscape.com/viewprogram/2987
  • 61. Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal crónica, pre-  diálisis o diálisis . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 20 mg versus placebo, 4 años. Acontecimientos vasculares severos (IM no fatal o muerte cardíaca, ictus o revascularización) ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar  Heterocigota . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 80 mg vs simvastatina en monoterapia , durante 2 años atenuará el proceso aterosclerótico, evaluado mediante la medición ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la arteria carótida SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica moderada, de  ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs placebo 4 años. Incidencia de acontecimientos vasculares severos, progresión de la estenosis aórtica, cirugía de recambio valvular Kastelein JP et al for the ENHANCE Investigators. The ENHANCE Trial: [Abstract 1513]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa/18. Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney International 2003;63:(Suppl 84):S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the SEAS Steering Committee. Design of the simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) Study. [Abstract & Póster #3P-0870]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp /isa
  • 62. Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha • IMPROVE-IT • 10.000 pacientes con SCA • Ezetimiba/Simvastatina 10/40 mg o Simvastatina 40 mg/día • Criterio de valoración primario : compuesto de muerte, IAM, reingreso por SCA o revascularización (>30 días) • Seguimiento 2 años Investigador Principal: Duke University; grupo TIMI
  • 63.  Lo que ya sabemos : “Hipótesis lipídica”  Objetivos  Cómo alcanzarlos – Dieta – Fármacos  Estatinas  Fibratos  Ezetimibe  Otros
  • 64. Clic para editar estilo título patrón Volume 354:1253-1263 March 23, 2006 Number 12 Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis Steven E. Nissen, ET AL for the ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation (ACTIVATE) Investigators Editorial by Fazio, S. ABSTRACT Background The enzyme acyl–coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT) esterifies cholesterol in a variety of tissues. In some animal models, ACAT inhibitors have antiatherosclerotic effects. Methods We performed intravascular ultrasonography in 408 patients with angiographically documented coronary disease. All patients received usual care for secondary prevention, including statins, if indicated. Patients were randomly assigned to receive the ACAT inhibitor pactimibe (100 mg per day) or matching placebo. Ultrasonography was repeated after 18 months to measure the progression of atherosclerosis. Results The primary efficacy variable analyzing the progression of atherosclerosis — the change in percent atheroma volume — was similar in the pactimibe and placebo groups (0.69 percent and 0.59 percent, respectively; P=0.77). However, both secondary efficacy variables assessed by means of intravascular ultrasonography showed unfavorable effects of pactimibe treatment. As compared with baseline values, the normalized total atheroma volume showed significant regression in the placebo group (–5.6 mm3, P=0.001) but not in the pactimibe group (–1.3 mm3, P=0.39; P=0.03 for the comparison between groups). The atheroma volume in the most diseased 10-mm subsegment regressed by 3.2 mm3 in the placebo group, as compared with a decrease of 1.3 mm3 in the pactimibe group (P=0.01). The combined incidence of adverse cardiovascular outcomes was similar in the two groups (P=0.53). Conclusions For patients with coronary disease, treatment with an ACAT inhibitor did not improve the primary efficacy variable (percent atheroma volume) and adversely affected two major secondary efficacy measures assessed by intravascular ultrasonography. ACAT inhibition is not an effective strategy for limiting atherosclerosis and may promote atherogenesis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00268515 [ Slide 69
  • 65. Otros objetivosestilo título patrón Clic para editar •HDL •Lp(a) Slide 70
  • 66. HDL y riesgo coronariotítulo patrón Clic para editar estilo • Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2% - 3% de descenso de riesgo coronario • Estatinas aumentan HDL-C 5% - 10%, Rosuvastatina 12% • Estatinas disminuyen el riesgo fundamentalmente en tercil inferior de HDL-C (AFCAPS/TexCAPS) • VA-HIT (2531 hombres con CAD y HDL-C bajo , 32 mg/dL), gemfibrozil 1200 mg/day aumentó HDL-C by 6% vs placebo, sin cambio LDL-C. A los 5 años los eventos coronarios se redujeron un 34 % (P <0.05) Slide 71
  • 67. Elevar HDL estilo título patrón Clic para editar • Medidas generales – Dieta/Obesidad/ ejercicio/tabaco/alcohol • Estatinas, Fibratos, Niacina(15-35%) • Omega 3 (8%) Slide 72
  • 68. Elevación editar estilo título patrón Clic para HDL: futuro • Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein ) – JTT-705 (34% – Torcetrapib (46-100%) • ApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión placa en SCA) • Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR • Apo A-I-mimetic peptides • Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR- delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR, RXR, y farnesoid X (FXR) • ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin- cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte scavenger receptor class B ) “upregulators”. Slide 73
  • 69. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1491-4. Brousseau ME, Schaefer EJ, ME Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ. Single-blind, placebo-controlled study to examine the effects of torcetrapib, a potent inhibitor of CETP, on plasma lipoprotein levels in 19 subjects with low levels of HDL cholesterol (<40 mg per deciliter [1.0 mmol per liter]), 9 of whom were also treated with 20 mg of atorvastatin daily. All the subjects received placebo for four weeks and then received 120 mg of torcetrapib daily for the following four weeks. Six of the subjects who did not receive atorvastatin also participated in a third phase, in which they received 120 mg of torcetrapib twice daily for four weeks. RESULTS: Treatment with 120 mg of torcetrapib daily increased plasma concentrations of HDL cholesterol by 61 percent (P<0.001) and 46 percent (P=0.001) in the atorvastatin and non-atorvastatin cohorts, respectively, and treatment with 120 mg twice daily increased HDL cholesterol by 106 % (P<0.001). Torcetrapib also reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by 17 percent in the atorvastatin cohort (P=0.02). Finally, torcetrapib significantly altered the distribution of cholesterol among HDL and LDL subclasses, resulting in increases in the mean particle size of HDL and LDL in each cohort. CONCLUSIONS: In subjects with low HDL cholesterol levels, CETP inhibition with torcetrapib markedly increased HDL cholesterol levels and also decreased LDL cholesterol levels, both when administered as monotherapy and when administered in combination with a statin
  • 70. Lipoproteina (a) Demostrada asociación con riesgo CV (si LDL alta, HCF,  cardiopatía isquémica familiar, cardiopatía isquémica sin otros FR) No útil para screening  Si está elevada hay que ser más exigentes con los  objetivos Si está elevada , considerar Ac nicotínico como segunda  droga (puede reducirla 35%) Poco modificable con otros fármacos  Danesh J. Circulation 2000; 102: 1082-1085 Bloc R. Curr Ath Rep 2005; 7:327-329
  • 71. CONCLUSIONES A pesar de la evidencia, no utilizamos todos los medios a nuestro alcance para mejorar el pronóstico de nuestros pacientes, a nivel práctico somos poco ambiciosos en nuestros objetivos y creemos más en la mecánica que en la biología y más en el tratamiento que en la prevención
  • 72. Nuestra oportunidad de mejora

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