1. Avances Biomoleculares de la
Artritis Reumatoide
Gloria Vásquez
Docente
Grupo de Reumatología
Grupo de Inmunología celular e inmunogenética
Facultad de Medicina
Univerisdad de Antioquia

2. EXISTE PREDISPOSICION GENÉTICA?
Si, cual es la evidencia?

3. Agregación familiar
Enfermedad λs λmz
Artritis reumatoide 3-10 20-60
LES 20 250
Esclerosis múltiple 20 250
Diabetes tipo I 15 60
Espondilitis
54 500
anquilosante
North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)

4. North American Rheumatoid
Arthritis Consortium (NARAC)

5. Presentación Antigénica
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
HLA

6. Fernando MM et al. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371,2008

7. HLA y Artritis Reumatoide
• El mas importante de los factores de riesgo
genético
• Dependiendo de los alelos del HLA-DRB1
cambio la susceptibilidad
• DRB1*0401 presenta el riesgo más alto de
aproximadamente 3.
• El DRB1*0101, *0404, *1001 y*0901
presentan un riesgo moderado de1.5.

8. Modificado de:

9. Epítope compartido
• El epítope compartido (SE) se
encontro en 80-90% de blancos
con AR
• QRRA,QKRAA y RRRAA

10. Epítope compartido
dosis alélica
Weyand CM, J Clin Invest. 95:2120-2126, 1995

11. Activación de T

12. PTPN22
• Es el mas fuertemente asociado despues de
HLA
• Polimorfismo rs2476601 (R620W) (C1858T)
• Metanalisis confirmo RR 1.68 en blancos
• Efecto de dosis alélica 620W
• No interacción con el HLA DRB1
• Papel funcional

13. Asociaciones de PTPN22

14. Genética y enfermedades autoinmunes
Wandstrat A and Wakeland E, Nature Immunol, 2001;2: 802-809

15. EXISTE UN FACTOR AMBIENTAL?
Si, cual es la evidencia ?

16. Cigarrillo y artritis reumatoide
Deighton C. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:453–454
Saag KG, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Annals of the Rheumatic Diseases, 1997;56:463-69.

17. Cigarrillo y epítope compartido
Padyukov L. Arthritis Rheum. 2004. 50(10):3085–3092

18. Baka Z, Buzás E, Nagy G.Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.

19. Fases propuestas en la patogénesis de
AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios de Riesgo Fase Enfermedad
Factor ambiental
enfermedad genético Preclínica clínica
autoinmunidad
Forma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerpos
detección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos
Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx
T patogénicas
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

20. Autoanticuerpos

21. Factor Reumatoide
• Marcador serológico de AR
• 60-80% son positivos
• Baja especificidad
% de pacientes FR positivo
Diagnostico >15 u/ml >50 u/ml >100 u/ml
AR 66 46 26
SS 62 52 33
LES 27 10 3
EMTC 23 13 6
Escleroderma 44 18 2
Polimiositis 18 0 0
Artritis reactiva 0 0 0
Osteoartritis 25 4 4
Controles sanos 13 0 0
Sensibilidad (%) 66 46 26
Especificidad (%) 72 88(92) 95(98)

22. Factor Reumatoide

23. Otros anticuerpos

24. Presentación Antigénica
• Peptidos citrulinados
• Filagrina
• Keratina
• Fibrina
• Vimentina
• Histonas
• Antigéno artritogénico

25. Petidil arginina deiminasa IV

26. Como predictor de enfermedad
Lee DM, Schur P. • Suzuki K y col
249 pttes • 549 AR
• 208 otras
Prueba Sensiblidad Especificidad
enfermedades
Anti-CCP 66% 90.4% reumaticas
• Especificidad
FR 71% 80.3
– Anti-CCP:88.9%
– FR: 81.7%
FR negativo: 34% anti-CCP+
Ann Rheum Dis. 62:870-874,2003
Scand J Rheumatol. 2003,32:197-204

27. Fases propuestas en la patogénesis de
AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios de Riesgo Fase Enfermedad
Factor ambiental
enfermedad genético Preclínica clínica
autoinmunidad
Forma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerpos
detección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos
Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx
T patogénicas
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

28. Autoanticuerpos antes de
evidencia clinica
• 83 sueros
• Hasta 2.5 años Anti-CCP
33% anti-CCP FR IgA mayores predictores
16.9% FR IgG
19.3% FR IgM
33% FR IgA
Rantapää-Dahquist S et al. Arthritis Rheum. 48(10):2741-49,2003
Berglin E et al. Arthritis Research. 6(4): 303-308,2004

29. Interacción Genes-Ambiente

30. Fases propuestas en la patogénesis de
AR
FASE I FASE II FASE III
Estadios de Riesgo Fase Enfermedad
Factor ambiental
enfermedad genético Preclínica clínica
autoinmunidad
Forma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerpos
detección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos
Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx
T patogénicas
Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705

31. Progresión de la AR
Temprana Intermedia Tardía
Inflamación
Incapacidad
Radiografías
© ACR
S
b
n
u
a
d
e
s
v
)
(
r
t
i
0 5 10 15 20 25 30
Duración de la enfermedad (años)
Gráfica: Adaptada de Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Foto: Copyright © American College of Rheumatology.

33. Presentación antigénica

38. Eventos responsables de la erosión
y destrucción articular

39. SyK
JAK

40. Eventos Biomoleculares de la
Artritis Reumatoide
Gracias