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Avances Biomoleculares de la    Artritis Reumatoide                    Gloria Vásquez                       Docente       ...
EXISTE PREDISPOSICION GENÉTICA?Si, cual es la evidencia?
Agregación familiar   Enfermedad             λs                       λmzArtritis reumatoide      3-10                    ...
North American RheumatoidArthritis Consortium (NARAC)
Presentación Antigénica           Complejo Mayor de           Histocompatibilidad                  HLA
Fernando MM et al. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371,2008
HLA y Artritis Reumatoide• El mas importante de los factores de riesgo  genético• Dependiendo de los alelos del HLA-DRB1  ...
Modificado de:
Epítope compartido        • El epítope compartido (SE) se          encontro en 80-90% de blancos          con AR        • ...
Epítope compartido    dosis alélica        Weyand CM, J Clin Invest. 95:2120-2126, 1995
Activación de T
PTPN22• Es el mas fuertemente asociado despues de  HLA• Polimorfismo rs2476601 (R620W) (C1858T)• Metanalisis confirmo RR 1...
Asociaciones de PTPN22
Genética y enfermedades autoinmunes         Wandstrat A and Wakeland E, Nature Immunol, 2001;2: 802-809
EXISTE UN FACTOR AMBIENTAL?Si, cual es la evidencia ?
Cigarrillo y artritis reumatoideDeighton C. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:453–454Saag KG, Cerhan JR, et al. Cig...
Cigarrillo y epítope compartido       Padyukov L. Arthritis Rheum. 2004. 50(10):3085–3092
Baka Z, Buzás E, Nagy G.Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.
Fases propuestas en la patogénesis de                    AR              FASE I                            FASE II        ...
Autoanticuerpos
Factor Reumatoide• Marcador serológico de AR• 60-80% son positivos• Baja especificidad                            % de pac...
Factor Reumatoide
Otros anticuerpos
Presentación Antigénica            •   Peptidos citrulinados            •   Filagrina            •   Keratina            •...
Petidil arginina deiminasa IV
Como predictor de enfermedad Lee DM, Schur P.                          • Suzuki K y col 249 pttes                         ...
Fases propuestas en la patogénesis de                    AR              FASE I                            FASE II        ...
Autoanticuerpos antes de                       evidencia clinica       • 83 sueros       • Hasta 2.5 años                 ...
Interacción Genes-Ambiente
Fases propuestas en la patogénesis de                    AR              FASE I                            FASE II        ...
Progresión de la AR               Temprana       Intermedia          Tardía                                               ...
Presentación antigénica
Eventos responsables de la erosión     y destrucción articular
SyK      JAK
Eventos Biomoleculares de la    Artritis Reumatoide                  Gracias
5. avances biomoleculares en ar listo
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  1. 1. Avances Biomoleculares de la Artritis Reumatoide Gloria Vásquez Docente Grupo de Reumatología Grupo de Inmunología celular e inmunogenética Facultad de Medicina Univerisdad de Antioquia
  2. 2. EXISTE PREDISPOSICION GENÉTICA?Si, cual es la evidencia?
  3. 3. Agregación familiar Enfermedad λs λmzArtritis reumatoide 3-10 20-60 LES 20 250Esclerosis múltiple 20 250 Diabetes tipo I 15 60 Espondilitis 54 500 anquilosante North American Rheumatoid Arthritis Consortium (NARAC)
  4. 4. North American RheumatoidArthritis Consortium (NARAC)
  5. 5. Presentación Antigénica Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA
  6. 6. Fernando MM et al. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371,2008
  7. 7. HLA y Artritis Reumatoide• El mas importante de los factores de riesgo genético• Dependiendo de los alelos del HLA-DRB1 cambio la susceptibilidad• DRB1*0401 presenta el riesgo más alto de aproximadamente 3.• El DRB1*0101, *0404, *1001 y*0901 presentan un riesgo moderado de1.5.
  8. 8. Modificado de:
  9. 9. Epítope compartido • El epítope compartido (SE) se encontro en 80-90% de blancos con AR • QRRA,QKRAA y RRRAA
  10. 10. Epítope compartido dosis alélica Weyand CM, J Clin Invest. 95:2120-2126, 1995
  11. 11. Activación de T
  12. 12. PTPN22• Es el mas fuertemente asociado despues de HLA• Polimorfismo rs2476601 (R620W) (C1858T)• Metanalisis confirmo RR 1.68 en blancos• Efecto de dosis alélica 620W• No interacción con el HLA DRB1• Papel funcional
  13. 13. Asociaciones de PTPN22
  14. 14. Genética y enfermedades autoinmunes Wandstrat A and Wakeland E, Nature Immunol, 2001;2: 802-809
  15. 15. EXISTE UN FACTOR AMBIENTAL?Si, cual es la evidencia ?
  16. 16. Cigarrillo y artritis reumatoideDeighton C. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:453–454Saag KG, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Annals of the Rheumatic Diseases, 1997;56:463-69.
  17. 17. Cigarrillo y epítope compartido Padyukov L. Arthritis Rheum. 2004. 50(10):3085–3092
  18. 18. Baka Z, Buzás E, Nagy G.Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.
  19. 19. Fases propuestas en la patogénesis de AR FASE I FASE II FASE IIIEstadios de Riesgo Fase Enfermedad Factor ambientalenfermedad genético Preclínica clínica autoinmunidadForma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerposdetección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx T patogénicas Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
  20. 20. Autoanticuerpos
  21. 21. Factor Reumatoide• Marcador serológico de AR• 60-80% son positivos• Baja especificidad % de pacientes FR positivo Diagnostico >15 u/ml >50 u/ml >100 u/ml AR 66 46 26 SS 62 52 33 LES 27 10 3 EMTC 23 13 6 Escleroderma 44 18 2 Polimiositis 18 0 0 Artritis reactiva 0 0 0 Osteoartritis 25 4 4 Controles sanos 13 0 0 Sensibilidad (%) 66 46 26 Especificidad (%) 72 88(92) 95(98)
  22. 22. Factor Reumatoide
  23. 23. Otros anticuerpos
  24. 24. Presentación Antigénica • Peptidos citrulinados • Filagrina • Keratina • Fibrina • Vimentina • Histonas • Antigéno artritogénico
  25. 25. Petidil arginina deiminasa IV
  26. 26. Como predictor de enfermedad Lee DM, Schur P. • Suzuki K y col 249 pttes • 549 AR • 208 otrasPrueba Sensiblidad Especificidad enfermedadesAnti-CCP 66% 90.4% reumaticas • Especificidad FR 71% 80.3 – Anti-CCP:88.9% – FR: 81.7% FR negativo: 34% anti-CCP+ Ann Rheum Dis. 62:870-874,2003 Scand J Rheumatol. 2003,32:197-204
  27. 27. Fases propuestas en la patogénesis de AR FASE I FASE II FASE IIIEstadios de Riesgo Fase Enfermedad Factor ambientalenfermedad genético Preclínica clínica autoinmunidadForma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerposdetección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx T patogénicas Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
  28. 28. Autoanticuerpos antes de evidencia clinica • 83 sueros • Hasta 2.5 años Anti-CCP 33% anti-CCP FR IgA mayores predictores 16.9% FR IgG 19.3% FR IgM 33% FR IgARantapää-Dahquist S et al. Arthritis Rheum. 48(10):2741-49,2003Berglin E et al. Arthritis Research. 6(4): 303-308,2004
  29. 29. Interacción Genes-Ambiente
  30. 30. Fases propuestas en la patogénesis de AR FASE I FASE II FASE IIIEstadios de Riesgo Fase Enfermedad Factor ambientalenfermedad genético Preclínica clínica autoinmunidadForma de HLA-DR Autoanticuerpos Autoanticuerposdetección DR4-DR1 FR,anti-CCP Signos clínicos Genes no-HLA T autoreactivas? Cambios Rx T patogénicas Majka DS, Holers M. Arthritis Rheum. 2003, 48(10):2701-2705
  31. 31. Progresión de la AR Temprana Intermedia Tardía Inflamación Incapacidad Radiografías © ACR S b n u a d e s v ) ( r t i 0 5 10 15 20 25 30 Duración de la enfermedad (años)Gráfica: Adaptada de Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Foto: Copyright © American College of Rheumatology.
  32. 32. Presentación antigénica
  33. 33. Eventos responsables de la erosión y destrucción articular
  34. 34. SyK JAK
  35. 35. Eventos Biomoleculares de la Artritis Reumatoide Gracias
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