Nefropatía Lúpica

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Nefropatía Lúpica

  1. 1. Nefropat ía Lúpica <ul><li>Ricard Cervera, MD, PhD, FRCP </li></ul><ul><li>Consultor Senior y Jefe, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic de Barcelona, Jefe del Equipo “Enfermedades Autoinmunes Sistémicas” del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona; Profesor del Departamento de Medicina y Coordinador del Máster Oficial en Enfermedades Autoinmunes, Universidad de Barcelona, España. </li></ul>
  2. 2. NEFROPATÍA LÚPICA Dr. Ricard Cervera Servicio de Enfermedades Autoinmunes Hospital Clínic Barcelona
  3. 3. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  4. 4. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  5. 8. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  6. 9. BIOPSIA RENAL <ul><li>Confirmación del diagnóstico </li></ul><ul><li>Evaluación de la actividad </li></ul><ul><li>Pronóstico </li></ul><ul><li>Selección del mejor tratamiento </li></ul>
  7. 10. <ul><li>Tipo I </li></ul><ul><li>Tipo II </li></ul><ul><li>Tipo III </li></ul><ul><ul><li>Tipo III (A) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo III (A/C) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo III (C) </li></ul></ul><ul><li>Tipo IV </li></ul><ul><ul><li>Tipo IV-S(A) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo IV-G(A) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo IV-S(A/C) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo IV-G(A/C) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo IV-S(C) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tipo IV-G(C) </li></ul></ul><ul><li>Tipo V </li></ul><ul><li>Tipo VI </li></ul>
  8. 12. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  9. 13. NEFROPATÍA LÚPICA TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR <ul><li>Glucocorticoides </li></ul><ul><li>Ciclofosfamida </li></ul><ul><li>Azatioprina </li></ul><ul><li>Inmunoglobulinas ev </li></ul><ul><li>Recambio plasmático </li></ul><ul><li>Ciclosporina A </li></ul><ul><li>Micofenolato de mofetilo </li></ul>
  10. 16. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS 1975 Supervivencia en la fase aguda 19 90 Supervivencia a largo plazo con escasos efectos secundarios
  11. 18. Tratamiento secuencial 1. Pauta corta de CFM e.v. como tratamiento de inducción a la remisión (6 pulsos quincenales de 500 mg) 2. AZA como tratamiento de mantenimiento de la remisión « Euro-Lupus » Nephritis Trial
  12. 19. « Euro-Lupus » Nephritis Trial
  13. 20. « Euro-Lupus » Nephritis Trial
  14. 21. « Euro-Lupus » Nephritis Trial
  15. 22. « Euro-Lupus » Nephritis Trial
  16. 23. Micofenolato de Mofetilo
  17. 24. Micofenolato de Mofetilo
  18. 27. Comparison of the effects of MMF and of CYC in the induction of remission of severe LN 0.01 0.1 1 10 100 Complete remission Ginzler et al. (2005) Ong et al. (2005) Chan et al. (2005) Subtotal Partial remission Ginzler et al. (2005) Ong et al. (2005) Chan et al. (2005) Subtotal Overall remission Ginzler et al. (2005) Ong et al. (2005) Chan et al. (2005) Subtotal 3.89 (1.37, 11.05) 2.19 (0.06, 8.06) 0.98 (0.73, 1.32) 1.81 (0.70, 4.68) 1.20 (0.69, 2.07) 0.79 (0.35, 1.79) 1.07 (0.44, 2.61) 1.06 (0.71, 1.59) 1.71 (1.12, 2.61) 1.11 (0.65, 1.91) 1.00 (0.92, 1.09) 1.20 (0.85, 1.69) 16/71 5/19 24/33 45/123 21/71 6/19 8/33 35/123 37/71 11/19 32/33 80/123 4/69 3/25 23/31 30/125 17/69 10/25 7/31 34/125 21/69 13/25 30/31 64/125 30.0 25.0 45.0 100.0 54.7 24.5 20.8 100.0 28.7 22.6 48.7 100.0 Risk ratio (95% Cl) No. of events Control Treatment Weight % Risk ratio Favours CYC Favours MMF
  19. 28. 0 20 16 12 8 4 44 32 Azatioprina 135 Semanas Biopsia renal Metilprednisolona ev 750 mg x 3 Ciclofosfamida 500 mg cada 2 semanas MMF MMF ALMS
  20. 29. Micofenolato de Mofetilo Ensayo ALMS Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103–1112 Patients responding to treatment (%) Response rates of study population and by racial group 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Overall Asia Caucasian Other Mycophenolate mofetil Intravenous cyclophosphamide
  21. 33. Gammaglobulinas e.v.
  22. 34. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  23. 35. « Euro-Lupus» Nephritis Trial
  24. 37. 7 5 3 0 Proteinuria (g/24h) Duration of follow-up 6 4 1 MMF 3.0 2.0 1.0 0.0 Creatanine (mg/dl) Cr (CTX-AZA) Duration of follow-up 2.5 1.5 0.5 CrCl (CTX-AZA) Cr (MMF) CrCl (MMF) 120 100 80 60 40 20 0 Creatanine clearance (ml/mi) 2 CTX-AZA 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7
  25. 40. Prognoses of patients receiving MMF and those receiving AZA in maintenance therapy of severe LN 0.01 0.1 1 10 100 Complete remission Contreras et al. (2004) Chan et al. (2005) Subtotal ESRD Contreras et al. (2004) Chan et al. (2005) Subtotal Relapse Contreras et al. (2004) Chan et al. (2005) Subtotal 2.86 (0.12, 66.11) 0.19 (0.01, 3.77) 0.70 (0.05, 10.09) 0.50 (0.15, 1.66) 1.17 (0.60, 2.29) 0.89 (0.41, 1.94) 0.95 (0.06, 14.13) 0.63 (0.11, 3.50) 0.71 (0.17, 3.01) 1/20 0/33 1/53 3/16 11/24 14/40 1/20 2/33 3/53 0/19 2/31 2/50 6/16 9/23 15/39 1/19 3/31 4/50 48.4 51.6 100.0 32.2 67.8 100.0 28.9 71.1 100.0 Risk ratio (95% Cl) No. of events Control Treatment Weight % Risk ratio Favours MMF Favours AZA Scr double Contreras et al. (2004) Chan et al. (2005) Subtotal 2.86 (0.12, 66.11) 0.19 (0.01, 3.77) 0.70 (0.05, 10.09) 1/20 0/33 1/53 0/19 2/31 2/50 48.4 51.6 100.0
  26. 41. <ul><li>Finalidad: Comparar el micofenolato de mofetilo y la azatioprina como tratamientos de mantenimiento de la remisión en la nefropatía proliferativa difusa. </li></ul><ul><li>Coordinador: F Houssiau </li></ul>« Euro-Lupus » Maintain NephritisTrial
  27. 42. 0 20 16 12 8 4 44 32 Azatioprina 135 Semanas Biopsia renal Metilprednisolona ev 750 mg x 3 Ciclofosfamida 500 mg cada 2 semanas MMF Ciclofosfamida 500 mg cada 2 semanas « Euro-Lupus » Maintain NephritisTrial
  28. 43. 19% 25% Ann Rheum Dis 2010; 69: 2083-9
  29. 45. ALMS trial
  30. 46. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2059-61
  31. 47. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  32. 50. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Hospital Clínic, Barcelona </li></ul><ul><li>142 biopsias renales </li></ul><ul><li>1 biopsia 103 pacientes </li></ul><ul><li>2 biopsias 32 pacientes </li></ul><ul><li>> 3 biopsias 7 pacientes </li></ul>
  33. 51. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>A) Brote renal </li></ul>20 14 4 2 Progresión de la lesión Mismo tipo Cambio de tipo I II III IV (13 pac) II III (1 pac.) III III (2 pa c ) IV IV (2 pac) II V (1 pa c .) V IV (1 pa c .)
  34. 52. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>B) Evaluación del tratamiento </li></ul>12 5 7 Regre s i ó n Sin cambio IV I (1 pa c. ) III III (2 pa c ) IV IV (5 pa c ) IV II (4 pa c )
  35. 53. FINALIZAR TRATAMIENTO ?? <ul><li>Al menos 3 años sin brotes </li></ul><ul><li>Normalización de la creatinina (<1,3 mg/dl) </li></ul><ul><li>Desaparición de la proteinuria (< 0.5 g/día) </li></ul><ul><li>Normalización del sedimento urinario </li></ul><ul><li>Reducción muy gradual del tratamiento </li></ul>
  36. 54. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  37. 55. END-STAGE LUPUS NEPHRITIS At some point, the risk of treatment-related morbidities may outweigh the likelihood of good treatment outcomes. Thus, physicians treating LN must know when to quit J H Stone. Lupus 1998;7:654
  38. 57. LES Y TRASPLANTE RENAL LES 54% Pérdidas injerto 38% Control e s Stone JH et al. Arthritis Rheum 1998;41:1438-45 .
  39. 58. CAUSAS DE DISMINUCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO RENAL EN EL LES Dependientes del LES Independientes del LES - Recurrencia de la nefropatía - Anticuerpos antifosfolipídicos - Infec c ion e s <ul><li>- Tabaquismo </li></ul><ul><li>- HLA </li></ul><ul><li>Deterioro precoz de la función renal </li></ul><ul><li>del injerto </li></ul>Stone JH et al. Arthritis Rheum 1998;41:1438-45.
  40. 59. Renal transplantation for systemic lupus erythematosus : excellent long-term results with both living and cadaveric donors Magee JC,et al. Transplantation Proc 1998;30:1798
  41. 60. Outcome of renal transplantation among patients with end-stage renal disease caused by lupus nephritis Period : 1987-1994 ( median follow up : 5 years ) End points : Graft failure and patient mortality Group A :772 adults with ESRD caused by SLE 32.644 adults with ESRD caused by other causes who received a cadaveric renal transplantation Group B : 390 adults with ESRD caused by SLE 10.512 adults with ESRD by other causes after first living- related transplantation CONCLUSION : Graft and patient survival after first cadaveric and first living -related renal transplants are similar in patients with ESRD caused by lupus nephritis and patients with ESRD from other causes. Ward M M. Kidney Inter 2000; 57: 2136
  42. 62. NEFROPATÍA LÚPICA <ul><li>Epidemiología </li></ul><ul><li>Biopsia renal </li></ul><ul><li>Tratamiento de inducción </li></ul><ul><li>Tratamiento de mantenimiento </li></ul><ul><li>Rebiopsia </li></ul><ul><li>Tratamiento de la nefropatía lúpica terminal </li></ul><ul><li>Perspectivas futuras </li></ul>
  43. 63. Houssiau, Arthritis Rheum 2009 N = 90 Mortality 7 (8%) End Stage Renal Disease 6 (5%) Creatinine 87 (1.0mg/dl) Cancer 7 (8%) Cardiac event 7 (8%) Ongoig therapy Immunosuppressive Prednisolone 56% 73%
  44. 64. Ac Mo anti-linf. T-B
  45. 65. Ac Mo anti-linf. B
  46. 66. Ac Mo anti-linf. B
  47. 67. P P Prof. David Isenberg
  48. 72. EXPLORER
  49. 73. LUNAR
  50. 74. Ac Mo anti-CD20 humanizado Ocrelizumab
  51. 77. STOP TRIAL 31-10-2009
  52. 78. Ac Mo frente a linf. B
  53. 79. Ac Mo anti-BLyS (Belimumab)
  54. 80. Ac Mo anti-TACI (Atacicept)
  55. 81. Ac Mo frente a linf. B
  56. 82. Ac Mo anti-CD22 (Epratuzumab)
  57. 83. Estudios Clínicos y Registros
  58. 84. Mensajes finales
  59. 85. Mensajes finales <ul><li>2002 – 2007: Período de optimismo </li></ul><ul><li>Estudios clínicos con nuevas terapias (micofenolato, rituximab…) mostraron resultados prometedores en la nefropatía lúpica. </li></ul>
  60. 86. Mensajes finales <ul><li>2002 – 2007: Período de optimismo </li></ul><ul><li>Estudios clínicos con nuevas terapias (micofenolato, rituximab…) mostraron resultados prometedores en la nefropatía lúpica. </li></ul><ul><li>2008: Período de pesimismo </li></ul><ul><li>Los ensayos controlados y aleatorizados fracasaron en su objetivo de demostrar superioridad de esas terapias frente a las terapias convencionales. </li></ul>
  61. 87. Mensajes finales <ul><li>2002 – 2007: Período de optimismo </li></ul><ul><li>Estudios clínicos con nuevas terapias (micofenolato, rituximab…) mostraron resultados prometedores en la nefropatía lúpica. </li></ul><ul><li>2008: Período de pesimismo </li></ul><ul><li>Los ensayos controlados y aleatorizados fracasaron en su objetivo de demostrar superioridad de esas terapias frente a las terapias convencionales. </li></ul><ul><li>2009-2011: Período de realismo </li></ul><ul><li>Están en marcha muchos estudios clínicos (ensayos, registros) mejor diseñados para demostrar la eficacia de varias terapias biológicas para la nefropatía lúpica. </li></ul>

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