Tratamiento de ca renal avanzado
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  • 1. TRATAMIENTO DE CANCER RENAL AVANZADO Rosa Estela Romero Aguilar R2 Urología HRVGF
  • 2.  Carcinoma de células renales (RCC) ◦ término que incluye una variedad de cánceres que se originan en riñón y está compuesto por varias entidades histológica, biológica y clínicamente diferentes  1/3 de los pacientes con CCR recién diagnosticados presentan enf. metastásica sincrónica  20%-40% de pacientes con enf. localizada al dx eventualmente desarrollara RCC metastásico  Tasa de supervivencia a los 10 años <5%
  • 3. FACTORES PRONÓSTICOS  Mejor pronóstico: ◦ Intervalo de tiempo largo entre el Dx inicial y la aparición de mets ◦ < número de mets  Mal pronóstico: ◦ Pobre estado funcional ◦ Presencia de ganglios linfáticos y/o mets hepáticas
  • 4. Factores pronósticos adversos en 670 pacientes tratados con quimioterapia o inmunoterapia en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Karnofsky performance score <80% DHL elevada (> 1,5 veces el límite superior normal) Hb baja (<límite inferior normal) Calcio corregido elevado (> 10 mg/dL) Ausencia de nefrectomía previa
  • 5.  Los pacientes pueden ser estratificados en 3 grupos pronósticos en base a los factores de mal pronóstico Grupo de riesgo # de factores de mal pronóstico Supervivencia general Bueno 0 20 meses Intermedio 1-2 10 meses Malo 3-5 4 meses
  • 6. Tratamiento quirúrgico de carcinoma metastásico de células renales
  • 7. Nefrectomía citorreductora en pacientes con CCR metastásico  Se sugiere que la eliminación de los tumores primarios grandes puede proporcionar un beneficio clínico basados en las siguientes observaciones ◦ Ocurrencia rara, pero bien descrita, de regresión espontánea de las mets tras nefrectomía ◦ Datos preclínicos sugieren que los tumores primarios grandes pueden inhibir la función de células T
  • 8.  Incapacidad de los agentes sistémicos, en particular citoquinas, para inducir respuestas significativas en los tumores renales primarios en la mayoría de los pacientes  La nefrectomía como única intervención terapéutica, es improbable que altere resultado final, en el contexto de enf metastásica  Una intervención combinada en la que la nefrectomía es seguida por terapia de citocinas, puede tener un impacto favorable respuesta y la supervivencia.
  • 9.  Progresión postoperatoria rápida de la enf y la morbilidad quirúrgica y médica perioperatoria son los factores + comunes que impiden el inicio de terapia sistémica, lo que sugiere que la selección cuidadosa de los pacientes puede jugar un papel importante en la aplicación con éxito de la modalidad combinada
  • 10.  La prueba más convincente que apoya la nefrectomía citorreductora es proporcionada por 2 estudios de fase III aleatorizados llevados a cabo por el Southwest Oncology Group (SWOG) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC). ◦ 241 pacientes con CCR metastásico recibieron interferón α-2b, como Tx inicial o después de la nefrectomía citorreductora.
  • 11.  Criterios de elegibilidad  Dx histológico de Ca de riñón (todos los subtipos histológicos)  estado de buen rendimiento (ECOG 0 o 1)  Presencia de un tumor renal primario resecable  Sin quimioterapia previa, radiación, o inmunoterapia  Función del órgano adecuado.  Aunque no hubo diferencia significativa en las tasas de respuesta al interferón en los dos brazos del estudio, La OS (Overall Survival) mejoró en el grupo de Cx + interferón (11.1 vs 8.1 meses P = 0,05)
  • 12.  El impacto de la nefrectomía citorreductiva en pacientes que reciben VEGF o mTOR no esta bien determinado aun.
  • 13. Resección de metástasis  La resección de las Mets aisladas es apropiada solo en pacientes seleccionados.  Varios estudios retrospectivos han sugerido que los pacientes sometidos a resección completa de focos metastásicos aislados pueden experimentar largos intervalos libres de enf, con tasas de OS de 35%-50%  Hay varios factores que se asocian con un mejor resultado después de metastasectomía, incluyendo: ◦ Resección completa ◦ Presencia de lesiones metastásicas solitarias ◦ <60 años
  • 14. ◦ Tumores pequeños ◦ Presencia de metástasis solo pulmonares ◦ Desarrollo de metástasis metacrónicas.  No existen estudios prospectivos y aleatorizados que demuestren un resultado favorable con metastasectomía. Por lo que es posible que el resultado favorable sea ◦ Reflejo de sesgo de selección de los pacientes ◦ Diferencias en la biología del tumor y la historia natural ◦ Factores de confusión no relacionados con la resección.
  • 15. Cirugía Paliativa  La Nefrectomía citorreductora se puede realizar con intención paliativa en pacientes con: ◦ Dolor intratable ◦ Hematuria ◦ Síntomas constitucionales ◦ Manifestaciones paraneoplásicos  hipercalcemia, eritrocitosis, trombocitosis 2ria, o hipertensión.  Los síntomas como dolor y alteraciones de laboratorio, con frecuencia pueden tratarse con manejo médico
  • 16.  Otros síntomas como la hematuria pueden requerir de tratamientos alternativos (ej: angioembolización).  La resección del tumor renal primario no siempre se traduce en un beneficio clínico por lo cual es infrecuente  Se recomienda en ◦ Mets solitarias de cerebro ◦ Mets en los huesos que soportan peso o articulaciones ◦ Mets vertebrales con compromiso radicular o de la médula espinal  La resección Qx es a menudo combinada con radiación y/o la terapia sistémica.
  • 17. MÉTODO INMUNOLÓGICO EN EL MANEJO DE CÉLULAS CLARAS CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES
  • 18.  Recientemente se ha evaluado una variedad de enfoques novedosos incluyendo inmunoterapia alogénica, vacunas, y moduladores de la función de células T para el Tx de RCC  La mayoría de las estrategias de inmunoterapia se han dirigido a RCC de células claras  Aún no se ha explorado a utilidad de estos, en variantes de células no claras
  • 19. Interferones  Son un grupo de proteínas con diversas funciones biológicas, incluidas las propiedades inmunomoduladoras.  El interferón-α fue una de las primeras citocinas en ser utilizadas para el RCC.  Los ensayos demuestran tasas de respuesta global de 10% a 15%  Las respuestas completas duraderas son relativamente raras (<2%).
  • 20.  No se ha demostrado superioridad en los diferentes modos de administración o la dosificación hasta ahora  El interferón era habitualmente el agente de elección en el Tx inicial de RCC metastásico hasta el advenimiento de los antagonistas de la vía del VEGF
  • 21. Interleucina-2  Estudiada para RCC desde 1980  Aprobada en altas dosis por la FDA desde 1992  Tasas de respuesta de 15-20% basados en su respuesta a largo plazo  7-9% de los pacientes con altas dosis de IL-2 alcanzan una regresión completa de tumores metastásicos  > 60% de los que respondieron completamente demuestran ninguna evidencia de recurrencia de la enf a largo plazo
  • 22.  Una limitación importante de de las altas dosis es la toxicidad asociada lo cual limita su uso generalizado. ◦ El síndrome de fuga vascular, y la hipotensión resultante, la retención de líquidos al 3er espacio, compromiso respiratorio, y el daño multiorgánico  Tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento de 2-5%
  • 23.  IL-2 + interferón= tasa de respuesta más alta (18.6%) y supervivencia libre de eventos a 1 año de 20% Vs.  IL-2= tasa de respuesta global del 6.5%, EFS de 1 año 15%  Interferón= tasa de respuesta global 7.5%, EFS de 1 año del 12%  No hay diferencia significativa en la supervivencia entre los grupos
  • 24.  Los pacientes con >1 sitio de Mets, con enfermedad metastásica dentro del 1 año de Dx y con Mets hepáticas tenían el peor respuesta, con una OS de 6 meses.  La sobreexpresión de la anhidrasa carbónica IX (CAIX o G250) se asocia con > probabilidad de respuesta a la IL-2  El uso de interferones e ILs se ha limitado con el advenimiento de nuevos fármacos ◦ Sin embargo, dada la incapacidad de los nuevos agentes dirigidos para inducir respuestas duraderas las alta dosis de IL-2 sigue siendo una opción en el Tx inicial de pacientes cuidadosamente seleccionados con CCR metastásico de células claras.
  • 25. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
  • 26.  Permite la sustitución del sistemas inmune y hematopoyético del huésped o receptor con los de un donante sano, HLA-compatible.  El potencial terapéutico se encuentra en la capacidad del injerto del donante trasplantado para generar una respuesta inmune antitumoral alogénico conocido como el efecto injerto vs tumor.
  • 27.  La supervivencia en pacientes que no responden es <6 meses, vs los que logran respuesta parcial de 2.5.  El 1er paciente sometido a trasplante permanece en remisión completa por >10 años.  Factores favorables para Tx: ◦ Karnofsky >80 ◦ Administración infusiones de linfocitos de donador ◦ <3 sitios de Mets  Efectos adversos: ◦ Infecciones oportunistas ◦ Efecto Injerto vs huésped  Mortalidad relacionada con el trasplante de 11%  Este procedimiento continua en estudio
  • 28. BASES MOLECULARES DE TERAPIA DIRIGIDA A RCC DE CÉLULAS CLARAS
  • 29.  Las 1ras pistas sobre el papel central que desempeña el VEGF en la oncogénesis renal fueron de estudios que intentan identificar la base genética del Sx familiar de cáncer de riñón en von Hippel-Lindau en los 90s identificando mutaciones de línea germinal o deleciones en el gen VHL como la base para esta enfermedad  Gen VHL: supresor tumoral, reside en c3p y codifica la proteína VHL
  • 30.  Una función de la proteína VHL es su asociación con elongins B y C y Cul2 para formar un complejo de proteína que sirve para etiquetar ciertas proteínas celulares para la entrega a la degradación y por el sistema de ubiquitina  Las proteínas específicas para ubicuitinación incluyen las subunidades α de un grupo de proteínas transcripcionalmente activas conocidas como factores inducibles por hipoxia (HIF)
  • 31.  En las células con función intacta VHL, los niveles de HIF son controlados principalmente por la tensión de O2 en el ambiente. ◦ La hidroxilación de residuos de prolina sobre HIF promueve su asociación con el complejo VHL/elongina/CUL y su degradación posterior  La hipoxia impide la hidroxilación-prolil de HIF y su degradación, conduciendo a la acumulación intracelular de subunidades HIF-α.
  • 32.  La acumulación de HIF, conduce a la regulación aumentada de una variedad de factores proangiogénicos y de crecimiento, incluyendo VEGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de transformador de crecimiento-α, GLUT-1, y la eritropoyetina, que desempeñan un papel critico en el desarrollo y progresión del RCC de células claras
  • 33. AGENTES MOLECULARES DIRIGIDOS EN RCC DE CÉLULAS CLARAS
  • 34.  Este proceso contribuye sustancialmente al desarrollo y la progresión de RCC RCC de células claras esporádico Acumulación de HIF x VHL Sobreexpresión de VEGF y PDGF Neoangiogénesis
  • 35. Inhibidores de la tirosina cinasa Sorafenib  Es un inhibidor multicinasa oral con actividad contra la quinasa Raf-1 serina/treonina, B- Raf, VEGFR-2, PDGFR-b, FLT-3​​ y c-KIT.  Un ensayo de fase III comparó sorafenib vs placebo después del fracaso de la inmunoterapia sistémica previa o en pacientes no aptos para inmunoterapia.  Se observó mejoría de 3 meses en la supervivencia libre de progresión a favor del sorafenib  La supervivencia parece mejorar en los pacientes que pasaron de placebo a sorafenib
  • 36. Sunitinib  Es un inhibidor de la tirosina quinasa oxindol.  Inhibe selectivamente PDGFR, VEGFR, c- KIT, y FLT-3 y tiene actividad antitumoral y anti-angiogénica.  Actualmente el inhibidor de quinasa VEGFR oral más utilizado en el Tx inicial de mRCC de células claras  Dosis: 50 mg/dia (4 semanas/2 semanas de descanso)
  • 37.  Sinitinib Vs INF-α: ◦ PFS: 11 vs 5 meses ◦ OS: 26.4 vs 21.8 meses ◦ Pacientes que pasaron de INF a sinitinib la supervivencia fue de 26.4 vs 20meses
  • 38. Pazopanib  Inhibidor oral de la angiogénesis dirigido a VEGFR, PDGFR, y c-KIT.  Pazopanib vs placebo en pacientes no tratados previamente y los tratados con citocinas, hubo una mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión y la respuesta del tumor ◦ 9.2 frente vs 4.2 meses
  • 39.  Recomendación=>utilizar pazopanib como 2da opción en el tratamiento de 1ra línea  COMPARZ pazopanib vs sunitinib ◦ no muestra diferencias significativas en los parámetros de resultado, solo diferentes perfiles de toxicidad
  • 40. Axitinib  Inhibidor oral selectivo de 2da generación de VEGFR-1, 2 y 3 que bloquea los receptores VEGFR en concentraciones subnanomolares del fármaco con una inhibición mínima de otros objetivos.  Tiene una vida media corta.  AXIS, un estudio fase II, reporta una respuesta global del 44%, incluyendo dos respuestas completas (4%), y un tiempo medio de progresión de 15.7 meses  La diarrea, fatiga y la hipertensión fueron los eventos adversoso + comunes en grado 3 y 4
  • 41. Tivozanib  Inhibidor oral de la tirosina quinasa selectivo dirigidas a todos los 3 receptores de VEGF.  Vida media larga.  Tasa de respuesta global del 24 y media de la PFS fue de 11.7 meses  Evento adverso relacionado más frecuente fue la hipertensión de grado 3 y 4  Si se aprueba, podría ser un inhibidor de la TK con eficacia no inferior a la de sorafenib
  • 42. Anticuerpo monoclonal contra VEGF circulante Bevacizumab  Ac monoclonal humanizado que se une isoformas de VEGF-A.  10 mg/kg c/2 semanas en pacientes refractarios a la inmunoterapia se asocia a >respuesta global (10%) y en la supervivencia libre de progresión en vs placebo
  • 43.  Bevacizumab+INF-α Vs. sólo IFN-α ◦ respuesta global de 31% vs 13% ◦ Supervivencia libre de progresión aumenta de 5.4 meses a 10.2 meses en pacientes de bajo o moderado grado  La toxicidad global es >para bevacizumab +IFN-α, con ◦ hipertensión de grado 3 (9% vs 0%), ◦ anorexia (17% vs 8%), ◦ fatiga (35% vs 28%), ◦ proteinuria (13% vs 0%).
  • 44. Diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR)  mTOR es una proteína intracelular clave, componente de varias cascadas de señalización, incluyendo aquellas que median algunos factores de crecimiento.  Parece desempeñar un papel en la regulación de la traducción y la estabilidad de HIF-1α  Modelos preclínicos sugieren que la inhibición del crecimiento en respuesta a los inhibidores de mTOR se correlaciona con un bloqueo en la traducción de HIF-1α
  • 45. Temsirolimus  Es un inhibidor específico del mTOR  Pacientes con mRCC de alto riesgo fueron aleatorizados en un ensayo fase III para recibir un Tx de 1r línea con temsirolimus o IFN-α en monoterapia, o en combinación.  En el grupo de temsirolimus, la supervivencia global fue de 10.9 meses vs 7.3 meses con IFN-α y no se mejoro significativamente en el grupo de temsirolimus + IFN-α  Aprobado por la FDA para el Tx de pacientes con mCCR, y es una opción de 1ra línea en pacientes con características de pobres de riesgo.
  • 46. Everolimus  PFS mayor (4 meses) en comparación con placebo (1,9 meses)  OS: 8 meses  Aunque ofrece sólo una modesta mejoría en PFS en pacientes con progresión a antagonistas de VEGFR de 1ra línea, es una opción terapéutica razonable y ha sido aprobado por la FDA para esta indicación.