2. Esquema que resume la filiación del conjunto
de los terpenos
Acetil CoA x 3 AMV IPP DMAPP
hemiterpenos
GPP monoterpenos
x2
esteroides triterpenos FPP sesquiterpenos
x3
carotenos GGPP diterpenos
C-25 sesteterpenos
xn
politerpenos
3. Lipidos
• Una clase heterogénea de compuestos
orgánicos naturales clasificados en forma
conjunta sobre la base de la solubilidad
común
• Insolubles en agua, pero soluble en solventes
orgánicos que incluyen dietil eter,
diclorometane, y acetona
4. Lípidos
• Lípidos entre otros compuestos incluyen a:
• – acidos grasos, triacilgliceroles,
esfingolipidos etc
• – algunas vitaminas
• – prostaglandinas, leucotrienos
• – esteroides (colesterol, hormonas
esteroidales y ácidos biliares
6. Reglas de nomenclatura de esteroides
18 R
12
17
11
19 13
1 16
14
2 9 15
10 8
3 5 7 H
14
4 6
H 5
18 R
12
17
11
19 13
1 16
14
2 9 15
10 8
3 5 7 H
14
4 6
H 5
7. Cis y Trans decalinas
R
R
R
R
R = H, o sustituyente
8. Reglas de nomenclatura de esteroides
R
11
1
2
10
3 5 H
4
H
R = H Androstano
R = -CH2-CH3 Pregnano
R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 Colano
R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2- CH(CH3)-CH3 Colestano
13. HO HO
O
O
3-ceto-11-hidroxi-17-metil-19Nor-androst-1-eno 3-ceto-11-hidroxi-18Nor-pregn-1-eno
14. 17a
17
C D
16
A B 15
D-homopregnano
C D
A B 15
H
2,3-seco-14-colestano
15. R
R
H
H trans-trans trans-cis
H H
R
R
H
H H
H
cis-trans cis-cis
16. Nomenclatura
OH
O
HO
pregnano
17-estradiol O
OH HOH2C OH
O
COOH
O OH
O HO OH
H
testosterona O ac.cólico
cortisona
Pequeños cambios en la estructura pueden cambiar radicalmente la forma de la
molécula así como su actividad fisiológica y farmacológica
17. Química Orgánica II
Graciela Y. Moltrasio
Mayo 2010
Semisíntesis de esteroides
Materias primas por excelencia:
•Colesterol
•Sapogeninas
•Ac. biliares
18. Grupos protectores
• El rol de los grupos protectores en Síntesis Orgánica. T. W. Greene
• Cuando en una molécula polifuncional una dada reacción química
es llevada a cabo sobre un grupo reactivo, los otros grupos
reactivos deben ser temporalmente bloqueados.
• Muchos grupos protectores han sido y siguen siendo
desarrollados para este propósito.
• Un grupo protector debe cumplir una serie de requisitos:
19. Grupos protectores
• Un buen grupo protector debe cumplir al menos con estos dos
requisitos :
• Debe reaccionar selectivamente para dar, con buen
rendimiento un sustrato protegido que es estable en las
condiciones de la reacción que se ha proyectado realizar
• El grupo protector debe ser selectivamente removido, con
buen rendimiento, por un reactivo disponible fácilmente, que
no ataque al grupo funcional regenerado.
20. Grupos protectores
• Protección de un alcohol como éter
O
ROH RO O
hexano
HOAc/THF/H2O
• Protección de un alcohol como éster
MeOH/HCl ó
ROH ROCOR´
CH3COCl ó
PhCOCl
22. Protección de -COOH
Como éster
HCl
RCOOH + R´OH RCOOR´
NaOH+calor
Como amida
SOCl2
RCOOH + MeNH2 RCONH2
KOH alcohólico
+calor
23. Semisíntesis de esteroides
Degradación del colesterol
COOH
ox. cond. cont.
PO PO
P*
P*
SOCl2
MeOH/HCl
-H2O
COOMe COCl
MeOH
PO PO
P* P*
24. Ph
C
COOMe
Ph OH
1) PhMgCl (exc)
2) H+
PO
PO P*
P*
-H2O
COOH
Ph Ph
ox.
PO
P*
PO
P*
25. COOH
COOH
repetición
PO PO
P* P*
repetición
O
PO
P*
26. O
PO
P*
rep
e ti
ció
Lieben
n
COOH
O
PO PO
P* P*
27. Apertura de la cadena lateral de
los espirostanos
• Esta reacción fue desarrollada por Marker.
• En la actualidad es la ruta preferida para la
síntesis de hormonas
• Los espirostanos son abundantes en las plantas
del género Dios corea, abundante en Méjico,
donde se la conoce vulgarmente como “cabeza de
negro”
• Se las encuentra como saponinas esteroidales
• Estas saponinas son glicósidos donde el esteroide
es la aglicona.
• La hidrólisis de estas saponinas libera el esteroide
(sapogenina)
28. Apertura de los espirostanos
O O
F OAc F
E E E
O Ac2O/calor HCl O
D O
D D
HCl AcO2/calor
Sapogenina seudosapogenina isosapogenina
+
OC-CH3
H
OAc
O
F
E
E O
D
O
D
29. : OH
OAc OAc
O
O
[Ox] H -
-OH
O O
O O
H2 (cat)
O OH
+ + AcO-
O-
NH2OH
O
C
O N-OH
NH NH3+ O
H+
enamida enamina
30. Reordenamiento de
Beckmann
OH HO
N N
CH3 CH3
Br Br
Isómeros geometricos
31. • Es un reordenamiento catalizado por
ácidos de una oxima a una amida
•
32. • Oxima de cadena abierta da una amida
de cadena abierta
• Oxima ciclica da una lactama
33. R1 R2 H2SO4 O
C SOCl2
R2 C NHR1
N P2O5
OH BF3
PPA
R1 R2
R2
C R1 R2
H HO R2
H2O
N
N
OH N
OH2 R1 N
R1
O
R2 C NHR1
N
OH N
OH2
H
N
Cyclohexanone Oxime
O
NH
[ NH(CH2)5CO]n
Base
Nylon 6
Caprolactam
El grupo que migra siempre es el anti. Independientemente de la
aptitud migratoria del grupo
34. Modificaciones sobre el C-17
O OH
LiALH4
Ac. p-Toluensulfónico HC CH
+K-O HO CH
KNH2 C C-K+ C
NH3 Liq
H+
(AcO)2O
OAc
OAc O
O
PhCOOOH H3O+
OH
OH
LiALH4
Al3Cl OH
41. Introducción de un –OH en C-17
OH OCOCH3
O
(CH3CO)2O
SO3H
COOOH
CH3
Cl
OH
OCOCH3
O OH
OH -H2O OH H3O+ O
42. Síntesis de hormonas corticales
Obtención del grupo cetol: por Arndt-Eistert
Reacción de Arndt-Eistert
O O
Cl2SO
-HCl
R OH -SO2 R Cl
O + O
CH2=N=N- CH3COO-
+ -
R Cl R N N -N2
O O
O OH
R R
O
43. Obtención del grupo cetol
O OH
OH
BrH2C
O O
OH-
OH OH
Br2
-
CH3CO2
OCOCH3
O
OH
44. Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
d, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
NO
d CH3 O .
CH3 O mecanismo CH2 OH
h
g cíclico
-NOH
NO N-OH H
O
CH2 OH CH OH C OH
-NO H3O+
Nitroso derivado
46. O
O
1) Br2
O 2) Ac 2O/ calor
3) [Ox]
4) HO- suave
5) H2/PtO2
HO AcO
Br I
Br
O
Zn
II
AcO
47. O COOH
degradación C-21
AcO AcO
Br I Br
Br N2H2C Br N2H2C
O O
a) Zn a) HO-
b)SOCl2 b) Oppen
c)CH2N2 AcOH
c) HO-
AcO O
AcOH 2C
O
Acetato de desoxicorticosterona
O
48. El intermediario I puede emplearse en la
síntesis de hormonas estrogènicas
I
OH O
Opp/HO-
estradiol estrona
HO HO
OH OH
C CH
OH
estriol estradiol
HO HO
49. O
O
a) Br2
O b) (AcO)2O/calor
c){ox}
d) hidrólisis alcalina en condiciones
suaves
e) H2/ catalizador I
HO AcO
Br
Br
O O
-
1) OH
2) Opp
Zn 3) OH-
O
AcO
II
50. Síntesis de estradiol, estrona,
estriol y 17a-etinil estradiol
O
O-CO-Ph
a) degradacion C-20 y C-21
b) Zn
O c)H2/Ni Raney
O O
Br d) Cloruro de benzoilo en Piridina O
Br
Br
O-CO-C6H11
O-CO-C6H11
a) CrO
a)Hidrólisis suave
Br
b) H2/cat
b)AcOH/Br2
Br
HO
O
51. O-CO-C6H11 O-CO-C6H11
Br
Br
AcOH/HBr
Br
O O
Br OH
O-CO-C6H11
KOH/EtOH
CH3 N CH3
O
O
OH
+ calor
Estradiol
HO
52. Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
d, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
NO
d CH3 O .
CH3 O mecanismo CH2 OH
h
g cíclico
-NOH
NO N-OH H
O
CH2 OH CH OH C OH
-NO H3O+
Nitroso derivado
53. Síntesis de aldosterona
N=O
CO-CH2OAc CO-CH2OAc
HO O
Cl-N = O
N
O O
H
acetato de cortiscosterona N
CO-CH2OAc HO CH2OAc
CH H
HO
CO
O
+
h H 3O
O Aldosterona
54. Clase teórica Q. Orgánica II – 19 de mayo de 2010
Hormonas sexuales masculinas;
hormonas corticoides, ácidos
biliares
Características estructurales y
semisíntesis
Graciela Moltrasio
Mayo 2010
55. Hormonas corticales
De la corteza suprarrenal se aislaron varios esteroides, solo 7
tienen actividad hormonal.
Características estructurales:
•Son derivados del 4-pregneno
•Pueden o no tener grupo oxigenado en C-11 (si esta siempre
es ) y C-17
•Todas tienen una cadena lateral en el C-17 de -cetol y un
carbonilo en C-3
56.
57. •Los corticoides con C-11 influyen en el mecanismo de los
hidratos de carbono, por eso se los llama también
GLUCOCORTICOIDES
•Los corticoides sin oxigeno en el C-11 influyen en el metabolismo
del Agua y de las sales minerales, por eso se los llama también
MINERALOCORTICOIDES
Una excepción es la aldosterona que tiene oxigenada la posición
C-11 y es uno de los mineralocorticoides más activos
58.
59. OH
O OH OH
O O
HO
O
O
O O
corticosterona desoxicorticosterona 11-deshidrocorticosterona
O OH
OH O OH
O
OH
OH OH
O
O
O O
17 hidroxicorticosterona 17 -hidroxi-11-desoxi-corticosterona 11-deshidro-17 hidroxicorticosterona
(ó cortisol) (ó cortisona)
60. OH OH
H
O HO
O
CHO
HO O
O O
aldosterona
forma aldehídica forma hemiacetalica
Generalmente se halla en su forma hemiacetálica
61. Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
NO
H
. CH2 OH
CH2 O mecanismo
Cl-N = O CH3 O h
ROH
Py
cíclico
-NOH
N-OH H
NO O
CH2 OH CH OH C OH
-NO H3O+
Nitroso derivado
62. Semisíntesis de aldosterona
N=O
CO-CH2OAc CO-CH2OAc
HO O
Cl-N = O
N
O O
H
acetato de cortiscosterona N
CO-CH2OAc HO CH2OAc
CH H
HO
CO
O
+
h H 3O
O Aldosterona
63. Dada la importancia biológica de estos compuestos y sus
aplicaciones terapéuticas se han sintetizado muchos
esteroides tratando de lograr compuestos más activos y con
menos efectos secundarios. Entre los mas importantes
esteroides corticoides sintéticos, están:
Prednisona
Prednisolona
Dexametasona
Triamcinolona
Lo mas destacable estructuralmente de estos esteroides
sintéticos es la introducción de un segundo doble enlace,
entre C-1 y C-2
64. Glucocorticoides sintéticos
O O
HO OH O OH
OH OH
O O
Prednisolona (glucocorticoide) Prednisona (glucocorticoide)
O O
HO OH HO OH
OH OH
CH3
F F
O O
Triamcinolona (glucocorticoide) Dexametasona (glucocorticoide)
65. Ácidos biliares
Como su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la bilis,
libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con la taurina
(ácidos taurocólicos)
66. Acidos biliares
Como su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la
bilis, libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con
la taurina (ácidos taurocólicos)
H C OH
R2 O
R1
R
R = R1 = R2 = H ácido colánico
R = OH, R1 = R2 = H ácido litocólico
R = R1 = OH; R2 = H ácido quenodesoxicólico
R = R2 = OH; R1 = H ácido desoxicólico
R = R1 = R2 = OH ácido cólico
67. Las distintas posiciones de los hidroxilos hace posible
realizar reacciones selectiva en las posiciones 3, 7 y 12
H C OH
R2 O
R1
R
Frente a las reacciones de
Reacciones de oxidación con tritóxido de
esterificación: cromo:
3a (ec)>7a (ax)>>12a (ax) 7a>>12a>3a
En las reacciones de
deshidratación:
7a>12a>>>3a
69. Hormonas sexuales masculinas
Se producen en los testículos y son las
responsables de los caracteres sexuales
primarios y secundarios. También poseen
actividad anabólica. Se las denomina
andrógenos
El orden de actividad hormonales:
testosterona>deshidroepiandrosterona>androsterona
Son derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3
y 17 pudiendo tener además un doble enlace
70. Esteroides androgénicos
• Síntesis:
• Testículos
• Corteza adrenal
• Actividad Androgénica
• Desarrollo de los órganos sexuales
• masculinos
• Desarrollo de dos caracteres secundarios
• sexuales masculino
• Importante role en la espermatogénesis
• Actividad Anabólica
• Desarrollo de la masa muscular
•
72. Hormonas sexuales masculinas
O O
HO HO
androsterona Deshidro epiandrosterona
HO CH3 OH
O O
17 a-metiltestosterona testosterona
73. Esteroides anabólicos
OR OR
H
Esteres de testosterona Nandrolona
(inyectable) (inyectable)
O O
OH OH
CH3 CH3
HO
HN
Oximetalona N Estanozolol
O (oral) (oral)
74. Hormonas sexuales masculinas sintéticas
La introducción de un halógeno y un oxigeno en C-11 dan
compuestos de elevada acción androgénica y anabólica y así
resulta que la Fluoximesterona es el andrógeno más potente
OH OH
CH3
F
O O
Estanolona Fluoximesterona
75. Síntesis de testosterona
O
O
-
a) HO a) degr. C-20 y C-21
b) b) Zn
c) Hidrólisis suave
AcO O O
O
Br I
Br Br
Br
O
Ph
C
O
O
a) (AcO)2O
b) H2/Ni Raney
c)Cloruro de benzoilo + piridina
HO
AcO
76. O
O Ph
Ph
C
C
O
O
a) KOH/EtOH
b)Opp
c) OH-
O
AcO
OH
H 3O +
O
Testosterona
77. Síntesis de 17 -metil
testosterona
O
HO
a) MeMgBr (exceso)
+
b) H3O
HO HO
CH3 CH3
1) Opp
2) H+
HO O
78. Síntesis de androstenodiena
O NOH NOAc
NH2OH
HO HO AcO
O
NH O O
H+ H+
i
HO HO O
androstenodiona
i.- a) Hidrólisis; b)ox Oppenauer; c)H+ ó OH-
80. Vitaminas D
• A principio de los años 20 se observo que el raquitismo podia
prevenirse por un factor liposoluble llamado D que se incluia en las
dietas o bien por la exposición del cuerpo al sol.
• En las plantas existe un esteroide que es el ergosterol que se activa
por irradiación a ergocalciferol (Vit D2), que es el compuesto
antirraquítico mas comúnmente usado en suplementos.
• El ergosterol no existe en animales.
• Un esteroide, el 7-dehidrocolesterol, que es un intermediario en la
síntesis de colesterol puede ser irradiado a colecalciferol o Vit D3.
• El 7-dehidrocoleterol no existe en plantas
