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  • 1. HISTORIA DE LA DIABETES ANTIGUEDAD Papyrus de Ebers. La primera referencia a la diabetes se encuentra en el papiro de Ebers encontrado en 1862 en Tebas (hoy Luxor). En el papiro se recoge una sintomalogía que recuerda a la diabetes y unos remedios a base de determinadas decocciones. La antigua literatura hindú en los Vedas describe la orina pegajosa, con sabor a miel y que atrae fuertemente a las hormigas de los diabéticos. Súsruta, el padre de la medicina hindú describió la diabetes mellitus y llegó incluso a diferenciar una diabetes que se daba en los jóvenes que conducía a la muerte y otras que se daba en personas de una cierta edad. Demetrio de Apamea refinó el diagnóstico de la diabetes mellitus Apolonio de Memfis acuñó el terminó de diabetes (a partir de Dia " a través" y Betes "pasar") para definir un estado de debilidad, intensa sed y poliuria. Apolonio creía que era una forma de hidropesía. Pablo de Aegina refinó más aún el diagnóstico de "dypsacus" (diabetes) asociada a un estado de debilidad de los riñones exceso de micción que conducía a la deshidratación. Prescribió un remedio a base de hierbas, endivias, lechuga y trébol en vivo tinto con decocciones de dátiles y mirto para beber en los primeros estadios de la enfermedad, seguido de cataplasmas a base de vinagre y aceite de rosas sobre los riñones. Previno sobre el uso de diuréticos pero permitió la venisección (sangría). Galeno pensaba que la diabetes era una enfermedada muy rara, utilizando términos alternativos como "diarrea urinosa" y "dypsacus" este último término para enfatizar la extrema sed asociada a la enfermedad. Arateus de Capadocia, quién también describió el tétanos utilizó el término de diabetes para describir la condición que conducía a un aumento de cantidad de orina. Precribió una dieta restringida y vino diluído y en los estados terminales opio y mandrágora. MEDICINA ORIENTAL Y ARABIGA La descripción detallada de la diabetes incluyendo el hecho de que la orina tenía sabor dulce se encuentra ya en la obra del célebre médico indio Súsruta. Este notable médico, que vivió probablemente en el siglo IV de nuestra civilización escribió una extensa colección de tratados de cirugía, patología, anatomía e incluso de psicología y deontología. Súsruta daba amplia instrucciones respecto al diagnóstico: interrogaba al paciente y lo examinaba con los 5 sentidos; observaba el pulso y degustaba la orina para detectar la diabetes. En total, Súsruta describió más de 1.200 enfermedades incluyendo la diabetes.
  • 2. La medicina india ya distinguía dos formas de diabetes: una que se dá jóvenes delgados y que no sobreviven mucho tiempo y otra en personas mayores y obesas, que claramente corresponden con la diabetes de tipo 1 y la de tipo 2, respectivamente de nuestros días. Hacia la misma época, los médicos chinos también conocían la diabetes y el hecho de que la orina de los diabéticos atraía las hormigas. También describían su propensión a desarrollar diviesos y una enfermedad pulmonar parecida a la tuberculosis. Para su tratamiento recomendaban evitar el vino y los cereales. La medicina árabe puede dividirse en dos épocas: una primera época que se desarrolla principalmente en Egipto bajo la influencia de los nestorianos que difundieron la medicina griega, y una segunda época, en la que los médicos árabes, aún manteniendo un gran respeto hacia la obra de Hipócrates y Galeno empiezan a imprimir a la medicina, en particular a la terapéutica un sello personal. Un buen número de médico árabes (y excepcionalmente judíos) destacarían en aquella época en la que la medicina occidental se encontraba en franca decadencia. Nombres como Abû-Bekt-Ibn Razés, Haly Abbás, Abû Alí al-Hussein Abdallah Ibn Sina - más conocido como Avicena (980-1037)-, Abû Walid Muhammad ibn Ruschid -más conocido como Averroes (1126-1198)- Maimónides (1135-1204) destacan en la Historia de la Medicina por sus aportaciones sobre todo en los campos de la alquimia, la farmacia y el desarrollo de una medicina social en los hospitales (bimaristanes) que alcanzaron un nivel muy elevado para aquella época. Avicena, autor del Canon, traducido al latín y primer exponente de la medicina árabe, describe la diabetes, el coma hipoglucémico y recomienda un tratamiento semillas de alholva y cedro, ambas con propiedades hipoglucemiantes RENACIMIENTO y SIGLO XVII A partir del siglo XVI comienza a sucederse descubrimientos médicos, principalmente en Europa. Paracelso (1491-1541) escribió que la orina de los diabéticos contenía una sustancia anormal que quedaba como residuo de color blanco al evaporar la orina, creyendo que se trataba de sal y atribuyendo la diabetes a una deposición de esta sobre los riñones causando la poliuria y la sed de estos enfermos. Sin embargo, la primera referencia en la literatura médica occidental de una "orina dulce" en la diabetes se debe a Thomas Willis (1621-1675) autor de "Cerebri anatome" el mejor tratado de anatomía del cerebro realizado hasta le fecha. De esta manera, aparece en la medicina occidental un hecho ya conocido por la medicina oriental más de 1000 años antes. Willis escribió que "antiguamente esta enfermedad era bastante rara pero en nuestros días, la buena vida y la afición por el vino hacen que encontremos casos a menudo..." La figura más sobresaliente de la medicina clínica del siglo XVII fué Thomas Sydenham (1624-1689), doctorado en Cambridge quien hizo que la Medicina volviera a regirse por los principios hipocráticos. Sydenham especuló que la diabetes era una enfermedad sistémica de la sangre que aparecía por una digestión defectuosa que hacía que parte del alimento tuviera que se excretado en la orina. SIGLO XVIII Unos 100 años más tarde, Mathew Dobson (1725-1784) médico inglés de Liverpool hizo por primera vez estudios en grupos de pacientes. Después de tratar un grupo de pacientes Dobson informó que estos pacientes tenían azúcar en la
  • 3. sangre y en la orina y describió los síntomas de la diabetes. Dobson pensaba que el azúcar se formaba en la sangre por algún defecto de la digestión limitándose los riñones a eliminar el exceso de azúcar. Algunos años más tarde otro médico inglés, John Rollo publicó sus observaciones sobre dos casos diabéticos, describiendo muchos de los síntomas y el olor a acetona (que confundió con olor a manzana) y proponiendo una dieta pobre en hidratos de carbono y rica en carne, con complementos a base de antimonio, opio y digital. Con esta dieta anorética Rollo observó que se reducía el azúcar en la sangre y consiguió una mejora de la sintomatología en algunos casos. Fué el primero en acuñar el término de diabetes mellitus para diferenciar la enfermedad de otras formas de poliuria. También es de esta época la observación de Thomas Cawley en 1788 de que la diabetes mellitus tenía su origen en el páncreas, " por ejemplo por la formación de un cálculo". SIGLO XIX La era de racionalidad que se inició en Francia con la revolución francesa y continuó a lo largo del siglo XIX, con el comienzo de una ciencia experimental, permitió que se consiguieran más avances en medicina de los que se habían conseguido en todos los siglos anteriores. Una de las mayores figuras fué el fisiólogo francés Claude Bernard (1813-1878) que realizó importantes descubrimientos incluyendo la observación de que el azúcar que aparece en la orina de los diabéticos había estado almacenado en el hígado en forma de glucógeno. También demostró que el sistema nervioso central estaba implicado en el control de la glucosa al inducir una glucemia transitoria en el conejo consciente estimulando la médula. También realizó numerosos experimentos con el páncreas desarrollando el modelo de ligadura del conducto pancreático y aunque el no llegó a atribuir a este órgano un papel endocrino, permitió a otros demostrar que con esta técnica se inducía la degeneración del páncreas exocrino manteniendo intacta la función endocrina Las funciones del páncreas como glándula capaz de reducir los niveles de glucosa en sangre comenzaron a aclararse en la segunda mitad del siglo XIX. En 1889, Oskar Minskowski y Josef von Mering, trantando de averiguar si el páncreas era necesario para la vida, pancreatectomizaron un perro. Después de la operación ambos investigadores observaron que el perro mostraba todos los sintomas de una severa diabetes, con poliuria, sed insaciable e hiperfagia. Minskowski observó, asímismo, hiperglucemia y glucosuria. De esta manera quedó demostrado que el páncreas era necesario para regular los niveles de glucosa y estimuló a muchos investigadores a tratar de aislar del páncreas un principio activo como un posible tratamiento de la enfermedad. Por otra parte, ya en 1869 un joven médico berlinés, Paul Langerhans mientras que trabajaba en su tesis doctoral, había observado unos racimos de células pancreáticas bien diferenciadas de las demás y que podían ser separadas de los tejidos de los alrededores. Langerhans, que entonces tenía 22 años, se limitó a describir estas células sin entrar a tratar de averiguar cual era su función. Hubo que esperar hasta 1893, fecha en la que un médico belga, Edouard Laguesse, sugirió que estos racimos de células, que el había llamado "islotes de
  • 4. Langerhans" constituían la parte exocrina del páncreas. Sus ideas fueron continuadas por Jean de Meyer quien denominó "insulina" a la sustancia procedente de los islotes (en latin islote se denomina "insula") que debía poseer una actividad hipoglucemiante pero que todavía era hipotética. En los últimos años del siglo XIX y los primeros del XX, se realizaron grandes esfuerzos para aislar la insulina. Uno de los primeros investigadores en obtener resultados fué el alemán Georg Zuelger quién obtuvo una serie de extractos pancreáticos que eran capaces de reducir los síntomas de diabetes en un perro previamente pancreatectomizado. Zuelger publicó sus resultados en 1907 e inclusó patentó su extracto ("Acomatol"). Sin embargo, los graves efectos tóxicos que producía hicieron que renunciase a seguir sus experimentaciones. El médico rumano Nicolas Paulesco también preparó un extracto a partir de páncreas congelados de perro y de buey y demostró que los mismos eran capaces de revertir la hiperglucemia. De hecho, uno de los extractos preparados por Paulesco era tan potente, que uno de los perros tratados murió debido a una hipoglucemia. Debido a la Primera Guerra Mundial, las observaciones de Paulesco sobre los efectos de su "pancreatina" no fueron publicados hasta 1921. Lo mismo que en el caso de Zuelger, los efectos tóxicos de los extractos excluían cualquier posibilidad de una administración terapeútica. A pesar de que téoricamente se estaba próximo a resolver el problema de la diabetes, la verdad es que hasta entrados los años 20, los diabéticos tenían pocas posibilidades de sobrevivir. Las dietas anoréxicas promovidas por el diabetólogo bostoniano Frederick M. Allen, solo conseguían prolongar en unos pocos meses la vida. Los tratamientos existentes en poco diferían de los propuestos por Arateus, casi 2000 años antes. Otros descubrimientos relacionados con la diabetes también tuvieron lugar en la segunda mitad del siglo XIX. William Prout (1785-1859) asoció el coma a la diabetes; el oftalmólogo americano, H.D. Noyes observó que los diabéticos padecían una forma de retinitis y Kussmaul (1822-1902) describió la cetoacidosis. DESCUBRIMIENTO DE LA INSULINA La insulina fué descubierta en el verano 1921 por Sir Frederick Grant Banting como consecuencia de una serie de experimentos realizados en la cátedra del Prof. John J. R. MacLeod, profesor de fisiología de la Universidad de Toronto. Banting había mostrado ya mucho interés por la diabetes y había seguido de cerca los trabajos de Shafer y otros, quienes habían observado que la diabetes estaba ocasionada por la carencia de una proteína originada en las células de los islotes de Langerhans y que habían denominado insulina. Shafer suponía que la insulina controlaba el metabolismo del azúcar en la sangre y su eliminación por la orina, de tal forma que su carencia ocasionaba una excreción urinaria aumentada. Sin embargo, sus intentos por suplir esta deficiencia de insulina administrando a los pacientes diabéticos extractos de páncreas habían fracasado, probablemente debido a la presencia de enzimas proteolíticas en los extractos pancreáticos. Dándole vueltas al problema, en 1921, Banting leyó una publicación de un tal Moses Baron en la que se demostraba que la ligadura del conducto pancreático ocasionaba la degeneración de las células productoras de la tripsina, mientras que los islotes de Langerhans permanecían intactas.
  • 5. Banting consiguió convencer a Mac Leod para que, durante las vacaciones de este le asignara un ayudante y le permitiera utilizar sus laboratorios. Charles Best, estudiante de Química fué el encargado de aislar la presunta proteína. En tan solo 9 semanas, luchando contra reloj, Banting y Best ligaron el conducto pancreático de varios perros y obtuvieron un extracto de páncreas libre de tripsina. Después, provocaron una diabetes experimental en otros perros y, una vez desarrollada la enfermedad, comprobaron que la administración del extracto de páncreas de los primeros reducía o anulaba la glucosuria de los segundos. Habían descubierto la insulina. Como consecuencia de este descubrimiento, MacLeod y Banting recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina. Banting protestó porque MacLeod compartiera el premio en lugar de Best, y repartió con este último su parte del Nobel. LA ESTRUCTURA DE LA INSULINA El siguiente hito en la historia de la insulina fué la dilucidación de su estructura, proeza realizada en 1954 por Frederick Sanger y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge. Sanger estaba interesado por la estructura de las proteínas, eligiendo la insulina por ser una de las pocas que podía ser conseguida en estado razonablemente puro, por conocerse ya su composición química y peso molecular y porque la actividad de la misma debía estar ligada a algún componente estructural. La insulina es una molécula muy pequeña: sólo contiene 254 átomos de carbono, 337 de hidrógeno, 65 de nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 de azufre. Además, desde los trabajos de Fisher se sabía que de los 24 aminoácidos posibles, 17 están presentes en la insulina. El trabajo realizado por Sanger consistió en dilucidar no solo la estructura total de la molécula de insulina, sino también el orden en el que se alinéan las distintas subunidades de aminoácidos. Esta secuencia es crucial: un solo cambio en la posición de un aminoacido dentro de la molécula puede hacer cambiar la funcionalidad de la proteína. Para conseguir esto, Sanger utilizó el método tradicional empleado por los químicos para estudiar las grandes moléculas: romperlas en fragmentos y colocarlas nuevamente juntas como las piezas de un rompecabezas. La rotura completa de la molécula sirve para identificar los aminoácidos, pero no dice nada acerca de como están ordenados. Sanger utilizó tres herramientas para conseguir armar el rompecabezas: la utilización de un marcador especial que se une a los grupos NH2 libres, la hidrólisis fraccionada y la cromatografía en capa fina. El marcador empleado por Sanger fué el DNP (dinitrofenol) que se une al NH2 terminal y resiste la hidrólisis. De esta manera, fraccionando la molécula de insulina en diferentes peptidos, marcando estos con DNP y produciendo la hidrólisis fraccionado y total de estos péptidos para identificar los aminoácidos
  • 6. En primer lugar, Sanger consiguió fraccionar la molécula de insulina en sus dos cadenas. Para ello, aprovechó el hecho de que los puentes disulfuro entre las mismas se pueden romper selectivamente por oxidación con acido perfórmico. Después Sanger separó ambas cadenas por electroforesis. Demostró que una cadena se iniciaba con glicocola, mientras que la segunda se iniciaba por fenilalanina. Sanger se concentró inicialmente sobre la cadena de glicocola. Sometiendo la cadena a hidrólisis parcial, marcando los fragmentos peptídicos con DNP, separando los mismos y analizándolos en busca de secuencias iguales en los diferentes fragmentos, Sanger y sus ayudantes demostraron que la secuencia inicial de la cadena de glicocola era: glicocola-isoleucina-valina-ácido glutámico-ácido glutámico Procediendo de esta manera, Sanger llegó a conocer la secuencia completa de la cadena de glicocola. La cadena de fenilalanina, con 30 aminoácidos era, con gran diferencia, el polipéptido más complejo cuyo análisis se había intentado jamás. Sanger abordó el problema empleando la misma técnica que la utilizada para la cadena de glicocola, pero además, empleó enzimas proteolíticas que cortan los polipéptidos de forma selectiva. En un año de trabajo, Sanger consiguió indentificar y situar los aminoácidos de la cadena de fenilalanina. Tampoco fue fácil averiguar como se situaban los puentes disulfuro entre las dos cadenas. Sin embargo, Sanger y sus colaboradores encontraron la forma de hidrolizar las cadenas manteniendo intactos estos puentes. El análisis de los aminoácidos unidos los puentes permitió, en último término llegar a la estructura de la insulina. Por esta magnífica proeza, Sanger recibió el premio Nobel de medicina en 1955 Se necesitaron 12 años más para descubrir que la insulina se excreta y se almacena como proinsulina, inactiva, que se escinde a insulina activa con sus cadenas y a un resto llamado péptido C y hasta la década de los 70 no se conoció con exactitud su estructura tridimensional. PRODUCCION DE INSULINA RECOMBINANTE Simultáneamente a los avances obtenidos en la dilucidación de la estructura 3D de la insulina y de su biosíntesis en los mamíferos, los biólogos moleculares aislaban los genes responsables de la producción del proinsulina (Villa-Komaroff, L. y col., 1978) y pronto la industria farmaceútica vislumbró la posibilidad de obtener insulina humana por clonación de genes en bacterias. La insulina humana ha sido el primer producto comercial de la clonación de genes y su éxito ha sido debido al pequeño tamaño de la molécula que hizo posible la síntesis química de un gen. La estrategia seguida para la producción de insulina humana recombinante fué la siguiente: En primer lugar, se sintetizaron químicamente las cadenas de ADN con las secuencias correspondientes a las cadenas de glicocola y fenilalanina, siendo necesarias 63 nucleótidos para la primera y 90 para la segunda más un triplete
  • 7. para señalar el fin de la traducción. Además. Para facilitar la separación de los productos sintetizados, se añadió a cada gen el triplete correspondiente a la metionina. Los genes sintéticos A y B se insertaron por separado en el gen bacteriano responsable de la b-galactosidasa y presente en un plásmido. Los plásmidos recombinantes se introdujeron en E. coli donde se multiplicaron, fabricando un ARNm que tradujo una proteína quimérica, en la que una parte de la secuencia de la b-galactosidasa estaba unida por una metionina a la cadenas de glicocola o de fenilalanima de la insulina. Como ninguna de las cadenas de insulina contiene metionina, esto se aprovecho para separar las cadenas de la insulina del resto de proteína quimérica rompiendola con bromuro de cianógeno que destruye la metionina. Después de purificadas, las cadenas de unieron mediante una reacción que forma puentes disulfuro. Desarrollo del cerdo transgénico con páncreas biocompatible Los desarrollos de la ingeniería genética hacen posible la obtención de cerdos transgénicos en los que se ha insertado la información genética necesaria para crear un páncreas biocompatible. La técnica es la siguiente: • obtención de DNA del paciente diabético a partir de un célula • aislamiento de los genes que codifican los tejidos pancreáticos y sus productos de secreción • corrección de errores genéticos • inserción de los genes corregidos en un óocito de cerdo • implantación del oocito en el útero de una cerda gestante • sacrificio del cerdo transgénico al año del nacimiento • transplante del páncreas Desarrollo de cultivos autólogos de órganos Los factores de diferenciacion y crecimiento que regulan la organogenesis son conocidos en su totalidad. Se desarrollan medios y técnicas de cultivo de organos en laboratorios situados en orbita para conseguir gravedad 0. La técnica seguida es la siguiente: después de corregir los errores genéticos del diabético, su DNA es insertado en un ovocito humano. Mediante la adición de factores específicos de diferenciación y crecimiento, el oocito evoluciona a un páncreas que es posteriormente transplantado Alternativamente, el páncreas completo puede ser sustituído de islotes puros procedentes de cultivos de células pancreáticas manipuladas para corregir los errores. El transplante se lleva a cabo según la técnica seguida por Shapiro y col en 2000 sin la necesidad de tratar los pacientes transplantados con inmunosupresores. El Glucagon-símil-péptido-1 o GPL-1 en la diabetes tipo 2 Mucho después de que los griegos ya conocieran la existencia del páncreas como órgano independiente (Herophilus y Erasistratos, s. III a. C.), Arateus de Capadocia (ca. 81-138 d. C.) aún decía que "la diabetes es una enfermedad
  • 8. misteriosa"; y a pesar del tiempo transcurrido, esa reflexión sigue, en cierto modo, vigente La localización morfológica, primero, de unas estructuras en el páncreas islotes, descritas por Langerhans en su tesis doctoral (1869), y la posterior asociación de las mismas con un factor de secreción de determinante carácter hipoglucemiante la insulina (1921), hizo pensar que se había llegado al principio del final en el conocimiento de la enfermedad. Sin embargo, la investigación desarrollada desde distintas vertientes clínica, anatomo- patológica y bioquímica pronto identificó otras complicaciones, resistencia a la acción de la insulina sobre el metabolismo de hidratos de carbono y grasas, factores genéticos y ambientales..., y se puso de manifiesto que la terapia sustitutiva hacía posible la vida pero no representaba, en absoluto, la resolución del problema. Y ni siquiera hoy estamos en situación de decidir cuál de los muchos descubrimientos será aceptado por la Historia de la nosogenia de la Diabetes, como la piedra angular en el camino de ese objetivo porque, de momento, esta enfermedad no es mucho más que un concepto carente de precisión finalista. De hecho, no existe un manual conciso en el que el terapeuta pueda encontrar un tratamiento específico para cada caso individual. Pero si bien las causas concretas que abocan a un individuo en particular a un estado diabético, están por determinar, sí se ha avanzado significativamente en el desarrollo de fármacos destinados a aquéllos en los que una ausencia de insulina no es el problema, y que a través de un mecanismo u otro restablecen o mejoran, al menos temporalmente, la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, durante mucho tiempo, ninguno de los agentes disponibles ha sido capaz de corregir directamente la resistencia a la insulina asociado o no al síndrome metabólico factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, entre otras. Y en la búsqueda de un tratamiento favorecedor de la sensibilidad a la hormona, la atención se ha dirigido, desde hace unos años, hacia las tiazolidinedionas, los rexinoides y el GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Las tiazolidinedionas, o glitazonas, estimuladoras del receptor nuclear gamma activado por proliferadores de peroxisoma (PPARs) factor de transcripción que regula la expresión de genes relacionados con la adipogénesis, metabolismo lipídico y señalización de la insulina, mejoran el control glucémico, y reducen no sólo los niveles plasmáticos de la hormona, sino también los de triglicéridos y ácidos grasos1,2 ; los rexinoides, análogos de ácido retinóico, potencian la acción de la insulina tras su unión al receptor X retinoide cofactor esencial en la función de los PPARs3 . Pero el GLP-1, que se origina en el proceso post-traduccional de la molécula del proglucagón en las células L del intestino, tiene unas características de secreción y acción que le han hecho merecedor de grandes expectativas para su utilización en el tratamiento de la diabetes, principalmente la de tipo 2 4 El GLP-1 es insulinotrópico dependiente de glucosa, tiene capacidad para estimular la transcripción del gen de la insulina y la neogénesis y proliferación de la célula ß, y su liberación es estimulada por la absorción de nutrientes carbohidratos y lípidos. Además, este péptido disminuye los niveles plasmáticos de glucagon, reduce la producción ácida y el vaciamiento gástrico, parece estar sujeto a regulación por el sistema nervioso, y podría actuar como neurotransmisor y controlar la ingestión de alimentos generando sensación de saciedad.
  • 9. Su carácter de incretina incluso más potente que el GIP, y su acción antidiabética reguladora de los niveles de glucosa circulante, independientemente de los de insulina, hizo pensar en la posibilidad de que esta hormona tuviera, necesariamente, efectos directos sobre el metabolismo de la glucosa de tejidos extrapancreáticos participantes en la homeostasis del azúcar5,6 . Como resultado de la investigación llevada a cabo por distintos laboratorios, in vivo y/o in vitro tejidos, células aisladas o líneas celulares, en el hombre y/o animal de experimentación, hoy día se sabe que el GLP-1 mimetiza a la insulina en su acción en el hígado, músculo y grasa7. En los tres tejidos, estimula parámetros relacionados con el metabolismo de la glucosa - actividad glucógeno sintasa * , síntesis de glucógeno, transporte, oxidación y utilización de glucosa, y en el adipocito, también el de los lípidos tanto lipogénesis como lipolisis; además, un estudio realizado en la rata normal y en dos modelos de diabetes experimental tipo 1 y tipo 2 ha sugerido que el GLP-1 ejerce un control sobre la expresión del correspondiente gluco- transportador mayoritario en el hígado, músculo y tejido adiposo proteína y ARNm, a nivel de la traducción y/o post-traducción8 . Por otro lado, se ha demostrado la presencia de receptores específicos en estos tres tejidos que, al menos en el hígado y músculo5,9, son distintos en estructura o función al receptor para el GLP-1 descrito en el páncreas, por no promover en ellos la generación de AMPc, aunque sí la de IPG (inositolfosfoglicano) también considerado segundo mensajero en la acción de la insulina. Si bien se desconoce hasta la fecha la naturaleza exacta del receptor del GLP-1 en el hígado, músculo y tejido adiposo, sí se ha avanzado en el conocimiento de mecanismos moleculares iniciados tras su unión a éste. En la actualidad, y de momento, se sabe que el GLP-1 estimula la actividad de varias quinasas, algunas de las cuales conocidas participantes en la acción de la insulina; y que, además, su efecto estimulador sobre los parámetros mencionados, relacionados con el metabolismo de la glucosa y/o lípidos, es dependiente de la activación de varias de ellas PI3K, PKB, MAPKs, p70s6k y, posiblemente, algunas isoformas de la PKC, cuya relevancia en particular está determinada por la propia especificidad del tejido10,11 . En resumen, las propiedades del GLP-1 lo convierten en un prometedor agente terapéutico en la diabetes tipo 212. Sin embargo, su vida media en el torrente sanguíneo apenas alcanza los dos minutos, inconveniente que obliga su administración en infusión continua o inyección subcutánea frecuente. Al margen de que en su momento se probaron otras vías, como fue la de tableta inserta en la mucosa bucal, lo que se intenta en la actualidad es conseguir análogos del GLP-1 que, manteniendo sus cualidades, sean resistentes a la acción de la dipeptidil peptidasa IV (DPP IV), enzima responsable de su degradación en plasma por ejemplo, su derivado acilado NN2211, entre otros13 . En ese sentido, la mirada también está dirigida hacia otro péptido de origen natural no mamífero, la exendina 4 (Ex-4), cuya estructura coincide en un 50% con la del GLP-1, y que es agonista de su receptor en distintos sistemas celulares. La Ex-4 mimetiza los efectos del GLP-1 sobre el metabolismo de la glucosa y lípidos en el hígado, músculo y tejido adiposo, y hasta donde se sabe, a través de un mecanismo en parte compartido; además, su demostrada acción antidiabética in vivo tan potente al menos como la del GLP-1 es más prolongada, y no es sensible a degradación por DPP IV14. Se los llama incretin miméticos
  • 10. No obstante, desde el punto de vista práctico, el aprovechamiento de las propiedades antidiabéticas tanto del GLP-1 como de los distintos derivados hasta ahora propuestos, pasa por su inyección intravenosa o subcutánea. El futuro, y es en lo que se trabaja hoy día, está en conseguir encapsulados de estos análogos, que teniendo, como tienen, carácter peptídico, sean resistentes a degradación en el transcurso de su absorción digestiva, convirtiéndolos en adecuados para su administración por vía oral. Por Villanueva-Peñacarrillo ML. Pero la historia sigue después de estas referencias…………. Referencias Bibliográficas: 1. Rangwala SM, Lazar MA. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes and metabolism. Trends Pharmacol Sci. 2004;25:331-6. [Medline] 2. Einhorn D, Aroda VR, Henry RR. Glitazones and the management of insulin resistance: what they do and how might they be used. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33:595-616. [Medline] 3. Villarroya F, Iglesias R, Giralt M. Retinoids and retinoid receptors in the control of energy balance: novel pharmacological strategies in obesity and diabetes. Curr Med Chem. 2004;11:795-805. [Medline] 4. Deacon CF. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes. 2004;53:2181-9. [Medline] 5. Valverde I. El GLP-1, incretina antidiabética con potencial terapéutico. Av Diabetol. 2001;17:191-8.# 6. Valverde I, Villanueva-Penacarrillo ML. In vitro insulinomimetic effects of GLP-1 in liver, muscle and fat. Acta Physiol Scand. 1996;157:359-60. [Medline] 7. Valverde I, Villanueva-Penacarrillo ML, Malaisse WJ. Pancreatic and extrapancreatic effects of GLP-1. Diabetes Metab. 2002;28:3S85-9. [Medline] 8. Villanueva-Peñacarrillo ML, Puente J, Redondo A, Clemente F, Valverde I. Effect of GLP-1 treatment on GLUT2 and GLUT4 expression in type 1 and type 2 rat diabetic models. Endocrine. 2001;15:241-8.# [Medline] 9. Luque MA, González N, Márquez L, Acitores A, Redondo A, Morales M, Valverde I, Villanueva-Peñacarrillo ML. GLP-1 and glucose metabolism in human myocytes. J Endocrinol. 2002;173:465-73.# [Medline] 10. Redondo A, Trigo V, Acitores A, Valverde I, Villanueva-Peñacarrillo ML. Cell signalling of the GLP-1 action in rat liver. Mol Cell Endocrinol. 2003;204:43-50.# [Medline] 11. Acitores A, González N, Sancho V, Valverde I, Villanueva-Peñacarrillo ML. Cell signalling of the glucagon like peptide-1 action in rat skeletal muscle. J Endocrinol. 2004;180:389-98.# [Medline] 12. Meier JJ, Nauck MA. The potential role of glucagon-like peptide 1 in diabetes. Curr Opin Investig Drugs. 2004;5:402-10. [Medline] 13. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: new therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem. 2003;10:2471-83. [Medline] 14. Nielsen LL, Young AA, Parkes DG. Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes. Regul Pept. 2004;117:77-88. [Medline] Seguimos hacia delante. Lo mejor está por venir……………….. Efecto Incretin en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 La diabetes tipo 2 está caracterizada por cuatro anomalías metabólicas: • Obesidad,
  • 11. • Acción deteriorada de la insulina, • Disfunción de la secreción de insulina, y • Liberación aumentada de la glucosa endógena 1. Weir, G.C., and Leahy, J.L. 1994. Pathogensis of non–insulin-dependent (type II) diabetes mellitus. In Joslin's diabetes mellitus. 13th edition. C.R. Kahn and G.E. Weir, editors. Lea & Febiger. Philadelphia, PA. 240–264.. 2. Bogardus, C. 1996. Metabolic abnormalities in the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus. In Diabetes mellitus. D. LeRoith, S.I. Taylor, and J.M. Olefski, editors. Lippincot-Raven Publishers. Philadelphia, PA. 459 pp.. 3. DeFronzo, R.A. 1988. Lilly Lecture 1987. The triumvirate: B-cell, muscle, liver. A collision responsible for NIDDM. Diabetes. 37:667-687. Las hormonas con efectos incretin son producidas por el aparato gastrointestinal en respuesta a la entrada de nutrientes y son necesarias para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Estos compuestos ahora se están investigando para su potencial terapéutico en diabetes del tipo 2. Muchos de estos agentes son compuestos de los primeros de una clase de fármacos que apuntan a los defectos fisiológicos no tratados por las medicaciones actuales, y pueden representar una adición significativa a nuestros recursos para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. Fueron descriptos hace 76 años, redescubriéndose hace 48 años. ¡¡Hoy son considerados!! Hay 2 acercamientos actuales para desarrollar el potencial terapéutico de las hormonas del efecto incretin: • Incretin miméticos: tal cual los análogos GLP-1 y el Exenatida, y • los inhibidores DPP-IV intravenoso y actualmente orales, las gliptinas (hay cuatro drogas en fase III-IV de investigación clínica), que refuerzan las hormonas del incretin inhibiendo la enzima responsable de su degradación. Las hormonas de Incretin son las hormonas que causan un aumento en la cantidad de insulina secretada cuando los niveles de la glucosa son normales y/o particularmente cuando se elevan. • Estas hormonas del incretin tienen otras acciones más allá de la acción inicial del incretin definida por la secreción de la insulina. • También tienen acciones para reducir la producción del glucagon y • retrasan el vaciamiento gástrico. • Pueden también capacidad de mejorar la sensibilidad de la insulina, y pueden aumentar el % de la neogénesis de la células-beta del islote y • la formación de islotes nuevos. Hay varias hormonas del incretin en el desarrollo para el tratamiento de la diabetes del tipo 2; uno de éstos, Exenatida ha terminado su programa de la fase IV, y los datos serán sometidos a la FDA. El inhibidor de la DPP-IV-intravenoso el inhibidor LAF 237 está en ensayos de la fase 3 y 4. El análogo Glp-1 -Liraglutida ha terminado ensayos. Hay muchos, muchas compañías que desarrollan otros agentes en esta clase. Además hay en fase III-IV de investigación clínica tres gliptinas y otras en desarrollo: todas ellas inhibidores orales de la DPP-IV • saxagliptina, vildagliptina y la Sitagliptina y otras.
  • 12. Todavía no tenemos conocimiento robusto sobre reacciones adversas a largo plazo, puesto que solamente el Exenatida, un incretin mimético ha acabado su programa de la fase III-IV, pero no hay publicaciones serias a largo plazo. A corto plazo, el problema principal son las náuseas. Con la misma prevalencia, más o menos el 14%, las mismas cifras que con la metformina. Es peor con la primera dosis y disminuye generalmente o se resuelven en un período de días a semanas. Para cerca de 5% o en la mayoría el 10% de la población tratada, es bastante como un efecto nocivo que no deseen continuar con la droga. No pienso que es una barrera enorme a cuidar. Los inhibidores DPP-IV-intravenosos se pueden administrar por vía oral, pero el incretin mimético tal como Exenatida (fármaco sintético símil Exendin-IV -que proviene de la saliva de un tipo de lagarto) se debe administrar por inyección subcutánea. En la reunión de la ADA, parecía que los incretin miméticos fueron asociados con una pérdida substancial de peso, que no era evidente con los inhibidores DPP-IV-intravenosos, de modo que sea una característica que balancea la inyección. Actualmente los inhibidores orales de la DPP-IV, las gliptinas, son una enorme realidad, además de una promesa. Los blancos de impacto para estos fármacos son esos pacientes que no se controlan adecuadamente con metformina, o con sulfonilureas, o con terapia de combinación con metformina y sulfonilureas y son eficaces hasta un año En el ensayo del metformina, el mismo índice de hipoglucemia fue considerado en los pacientes tratados con Exenatida y en los pacientes tratado con placebo, que realmente sugiere que cualquier riesgo de la hipoglucemia en terapia de la combinación fuera relacionado con su uso con sulfonilurea. Puesto que las sulfonilureas se asocian al riesgo de hipoglucemia, la combinación de los 2 también sería asociada al riesgo de la hipoglucemia. Los pacientes tratados con Exenatida también experimentaron pérdida lenta, y constante de peso. La cosa más interesante, mirando los 3 estudios juntos, es que no pensamos que todavía sabemos cuánto de pérdida del peso inducirán estos agentes. En virtualmente cada estudio del Exenatida, había pérdida continua del peso para cualquier período de la carta recordativa – de 6 meses o en el período de la extensión por 1 año. Tan puede ser que los pacientes continúen perdiendo un par o 3 libras por año para el largo plazo, que sería además fabuloso. En 10 años, los pacientes puede ser que pierdan 20 a 30 libras, incluso si usted no lo pierde todo en el primer año. Esto es algo en el cual tengo mucha esperanza. En ningunos de los estudios con Exenatida la glucosa en ayunas era controlada muy bien, mientras que en general, el inhibidor DPP-IV-intravenoso parecía controlar la glucosa del ayuno un poco mejor. Puede ser que porque los inhibidores DPP-IV-intravenoso tienen un período mucho más largo, pudieran controlar la glucosa en ayunas, mientras que el Exenatida, debido a su período corto, no hace el trabajo de control de la glucosa en ayunas. Esto crea la posibilidad que si los investigadores pueden desarrollar con éxito la formulación del Exenatida de larga acción -la formulación LAR- que sería dado en alguna parte en medio una vez por semana y una vez al mes, pudieran proporcionar bajar substancialmente la Hb AC1, la pérdida del peso y sin hiperglucemia. Hay también datos presentados con DPP-IV-intravenoso -el inhibidor LAF 237-. La única preocupación por el mecanismo de aumentar el nivel Glp-1 con un inhibidor DPP-IV- intravenoso es la noción que usted está inhibiendo una enzima implicada en más que sólo
  • 13. apenas del metabolismo Glp-1. Pienso que las buenas noticias son que no había ninguna señal de reacciones serias comunes. Exenatida ha terminado su programa de la fase 4, así que usted podría ver una droga en el 2006 en la clínica. Y varios inhibidores orales de las DPP-IV: las gliptinas en el 2006-2007 • Sitagliptina • Saxagliptina • Vildagliptina • Otros La materia realmente interesante comienza entonces ahora: para intentar calcular de cómo los diversos agentes en este trabajo de clase, establecer las ventajas y las desventajas de cada uno, y determinarse cómo utilizar lo mejor posible estas drogas en la amplia gama de los pacientes con diabetes tipo 2 que ahora se están tratando. Va a ser una enorme curva de aprendizaje de muchos médicos que traten la diabetes. Pienso, particularmente en la comunidad del cuidado primario, la mayoría de los pacientes y médicos no han oído hablar de estas drogas. Y la idea y descubrimiento del efecto incretínico de un eje entero insular ya cumplió más de 70 años (década del ’30 del siglo pasado). Un dato más de la inercia. En ese tiempo mis padres ni siquiera se conocían Afortunadamente, para el momento en que estas drogas alcancen el mercado, sospecho que habrá una cantidad justa de datos publicados ya. Referencias 1. DeFronzo R, Ratner R, Han J, Kim D, Fineman M, Baron A. Effects of exenatide (synthetic exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Program and abstracts of the 64th scientific sessions of the American Diabetes Association; June 4-8, 2004; Orlando, Florida. Late-breaking abstract 6. 2. Kendall DM, Riddle MC, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Program and abstracts of the 64th scientific sessions of the American Diabetes Association; June 4-8, 2004; Orlando, Florida. Late- breaking abstract 10. 3. Buse J, Henry R, Han J, Kim DD, Fineman M, Baron AD. Effect of exenatide (exendin-4) on glycemic control and safety over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Program and abstracts of the 64th scientific sessions of the American Diabetes Association; June 4-8, 2004; Orlando, Florida. Abstract 352-OR. 4. Ahren B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Prolonged efficacy of LAF237 in patients with type 2 diabetes (T2DM) inadequately controlled with metformin. Program and abstracts of the 64th scientific sessions of the American Diabetes Association; June 4-8, 2004; Orlando, Florida. Late-breaking abstract 7. Herman GA, Stevens C, Van Dyck K, Bergman A, Yi B, De Smet M, Snyder K, Hilliard D, Tanen M, Tanaka W, Wang AQ, Zeng W, Musson D, Winchell G, Davies MJ, Ramael S, Gottesdiener KM, Wagner JA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther. 2005 Dec;78(6):675-88 Prof. Dr. Mario Ignacio Cámera • Presidente de la Sociedad Argentina de Medicina • Presidente de la Sociedad Argentina de Medicina Vascular • Editor de la Revista Diabetes • http://www.analesdemedicina.com/diabetes/ • Director del Curso Universitario de Postgrado de Medicina Vascular & Síndrome Metabólico

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