Inmunoterapia alergia
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  • 1. Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Profesor Asociado Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Secretario General de la Sociedad Peruana de Inmunología y Alergia Alergénos, Sensibilización, Inmunodiagnóstico, e Inmunoterapia en Rinitis Alérgica
  • 2. LOS ALERGENOS DE IMPORTANCIA CLINICA
  • 3. Vargas P. Neumoalergenos de la Ciudad de Lima. Diagnóstico Vol.2 #10 1978 Principales Aéroalergenos en Sind. Alérgicos (Adultos) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Aeroalergenos Polvo Doméstico Colchón Hongos Ambientales Plumas de Aves Epitelios de Animales Pólenes Anemófilos Otros inhalantes
  • 4. Principales Aéroalergenos en Sind. Alérgicos (Niños) Vargas P. Neumoalergenos de la Ciudad de Lima. Diagnóstico Vol.2 #10 1978 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Aeroalergenos Polvo Doméstico Hongos Ambientales Paja y crin Lana Plumas de Aves Relleno de Colchón Pelo de Perro Lana vegetal Otros Inhalantes
  • 5. Gudiel A, Gudiel J, Pajuelo M, Tincopa L: Sensibilización a aeroalergenos en niños mayores de tres años de edad con rinitis alérgica en Lima Norte. Monitor Medico Vol 7 #22, 2005 Distribución de Aéroalergenos 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Aeroalergenos D. pteronyssimus 79% D farinae 54% B tropicalis 54% Perro 33% Cucaracha 26% Aspergillius 23% Alternaria 22% Gato 18% Cladosporium 17% Trichophyton 10% Penicillium 9% 3 Gramineas 5%
  • 6. Aeroalergenos Acaros Hongos Epitelio Polen 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Distribución de Aéroalergenos por Grupos Gudiel A, Gudiel J, Pajuelo M, Tincopa L: Sensibilización a aeroalergenos en niños mayores de tres años de edad con rinitis alérgica en Lima Norte. Monitor Medico Vol 7 #22, 2005
  • 7. House dust mites in the city of Lima, Peru • 100 house dust samples were collected from different parts of Lima • 90% of the mites detected 1. Blomia tropicalis 2. Dermatophagoides pteronyssiynus 3. Chortoglyphus arcuatus 4. Tyrophagus putrescentiae • No specimen of the species Dermatophagoides farinae was detected Croce M et al. J Investig Aller Clin Immuno. 2000;10:286
  • 8. 991 niños de población general entre 8 y 10 años
  • 9. SENSIBILIZACION POR ALERGENOS
  • 10. Postulados de Thommen: Algunas de las condiciones necesarias para que una sustancia sea considerada alergénica • Estar presente en el aire (medio ambiente) • Cantidad suficiente para inducir respuesta inmune • Inducir IgE específica (sensibilización) • Cantidad suficiente para producir síntomas • Producir síntomas tras su inhalación
  • 11. Características de los alergenos intradomiciliarios Alergeno Tamaño Concentración en el aire Ácaros Cucarachas Partículas grandes >10 Sin disturbio No detectable Con disturbio Detectable tras vigoroso disturbio Gato Perro Partículas grandes >5 (75%) Animal presente Detectables en todas las casas Animal ausente Detectables en un % importante Partículas chicas <5 (25%)
  • 12. Niveles umbrales de alergenos Alergeno Sensibilización Síntomas Ácaros •Grupo 1 (Der f1, Der p1) •Nº de ácaros •Guanina > 2 g/g > 100/g > 0,9 mg/g 10 g/g > 500/g > 3 mg/g Gato (Fel d 1) > 8 g/g ? Perro (Can f 1) > 10 g/g ? Cucaracha (Bla g 1) > 2 g/g ? Modificado de Chapman et al, Allergy 1998, 50 (suppl 25):29-33
  • 13. Factores de riesgo ambientales para el desarrollo de síntomas alérgicos en la niñez Carlos D. Crisci y cols. 2004 • 4424 niños de 6 y 7 años • Cuestionarios de asma, rinitis, eccema y factores de riesgo ambientales • Mascotas en el 1º año de vida = 69% – Sólo gato = 4,3% – Sólo perro = 38,5% – Ambos = 26,2% • Mascotas en los últimos 12 meses = 75,8% – Sólo gato = 5,1% – Sólo perro = 44,5% – Ambos = 26,2%
  • 14. INMUNODIAGNOSTICO EN LA RINITIS ALERGICA
  • 15. . 0,1 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 Alergenodeacaros(µg/grdepolvo) Concepto de " inflamación mínima persistente " Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996 sintomas inflamación Meses Nivel umbral para síntomas Der p I (Bajo) Der p I (Alto) Der p I bajo Mecanismos de la rinitis inducida por Acaros del polvo de casa Inflamación Minima Persistente
  • 16. SENSIBILIZACION = ALERGIA ? LA ALERGIA ES UN DX CLINICO
  • 17. Inmunoterapia, en Rinitis Alérgica Estacional
  • 18. Argumentos para la IT con alergenos inhalantes • Un tratamiento único para los síntomas alérgicos IgE-dependientes que afectan múltiples órganos. • Capacidad de interferir con los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad. • Efecto anti-inflamatorio, no esteroideo, en las mucosas con inflamación persistente mínima. • Reducción de la severidad de la enfermedad y del requerimiento de medicación. • Prevención secundaria: reduce los riesgos de nuevas sensibilizaciones y de progresión de la enfermedad. • Mejoría de la calidad de vida y eficacia duradera.
  • 19. Las claves del éxito de la IT con alergenos • Extractos de alta calidad alcanzando dosis máximas entre 5 a 20 ug del alergeno principal. • Selección meticulosa de los pacientes: Jóvenes, con enfermedad de moderada severidad, síntomas de corta duración y sin cambios crónicos irreversibles de la vía aérea • Organización de los esquemas de administración y cuidadoso monitoreo, con duración no menor a 3 años • Información al paciente de los principios y pautas del tratamiento, del riesgo de efectos colaterales y de la eficacia esperada, para lograr su adhesión y compromiso
  • 20. Cambios inmunológicos asociados a la IT • Atenuación del incremento estacional de los niveles de IgE específica. • Incremento inicial y posterior declinación lenta de los niveles de IgE específica y de IgE total. • Incremento inicial y transitorio de IgG1 específica. • Elevación más tardía y perdurable de anticuerpos “bloqueantes” de la clase IgG4, en correlación parcial con la disminución de los síntomas. RESPUESTA DE ANTICUERPOS
  • 21. Cambios inmunológicos asociados a la IT • Disminución de los niveles de factores quimiotácticos para Eo y PMN. • Reducción del número de MC y Eo en el lavado nasal y bronquial. • Reducción de la capacidad de liberar mediadores, en correlación parcial con la disminución de síntomas. • Disminución de los niveles de LTs y ECP en plasma y lavado nasal y bronquial. REACTIVIDAD DE LAS CELULAS INFLAMATORIAS
  • 22. Cambios inmunológicos asociados a la IT • Disminución de la respuesta proliferativa de los linfocitos T estimulados con alergenos. • Modificaciones en el perfil de secreción de citocinas frente al desafío con alergenos: 1. Disminución de la producción de IL-4 e IL-5. 2. Síntesis normal o aumentada de IFN-gamma. • Incremento de mRNA para IL-12 en los Mo y de mRNA para IFN-gamma en las células T CD4+ de la mucosa . RESPUESTA DE LAS CELULAS T
  • 23. PREVENCIÓN NUEVAS SENSIBILIZACIONES Pajno GB et al. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-7 138 NIÑOS (5-8 años) con ASMA CON/SIN RINITIS MONOSENSIBLES a ÁCAROS 75: IT + MED. 63: MED 3 años de Tto. 6 años de seguimiento 6 9Abandonos/retiradas 69 54Pacientes evaluables
  • 24. PREVENCIÓN NUEVAS SENSIBILIZACIONES Pajno GB et al. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-7 NUEVAS SENSIBILIZACIONES % Pac. N= 52 N=17 N= 36 p<0.0002 0 20 40 60 80 100 SIT CONTROL NO SI N= 18
  • 25. PREVENCIÓN DE ASMA: IT SUBLINGUAL Novembre et al. JACI 2004; 114: 851-7 113 NIÑOS (4-16 años) con Rinoconjuntivitis por ALERGIA a POLEN (Gramíneas) sin ASMA previa GR. ACTIVO: 54 (IT+ Med.) GR. CONTROL: 59 (Med.) 3 años de Tto. Pre-Co-estacional 16 AB/RET 97 PAC. EVALUABLES
  • 26. PREVENCIÓN DE ASMA: IT SUBLINGUAL Novembre et al. JACI 2004; 114: 851-7 % Pac. Asmáticos N= 37 N= 8 N= 26 N= 18 Odds-ratio = 3.8 (1,5 – 10,0) DESARROLLO DE ASMA 0 20 40 60 80 100 SLIT CONTROL No Asma Asma
  • 27. PREVENCION IT “La evitación del alergeno y la inmunoterapia son los únicos tratamientos que modifican el curso de una enfermedad alérgica, bien previniendo el desarrollo de nuevas sensibilizaciones, bien alterando la historia natural de la enfermedad o su progresión” WHO POSITION PAPER.
  • 28. SUPPLEMENT Number 44 Volume 53 1998 ALLERGY WHO Position Paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases “ Properly controlled, well designed studies employing sublingual immunotherapy provide evidence that this form of therapy may be a viable alternative to parenteral IT to treat allergic airway diseases” “No systemic side - effects have been reported in adults, and in most of these studies, there was no difference between the placebo and the active treatment in side - effects” EUROPEANJOURNALOFALLERGYANDCLINICALIMMUNOLOGY
  • 29. Allergy. 1998:53: 933-944 Copyrihgt © Munksgaard 1998 Printed in UK - all righs reserved ALLERGY ISSN 0105-4538 Position paper* Local immunotherapy Malling H.-J, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E, Björkstén B. Bousquet J Caillot D, Canonica GW, Passalacqua G, Saxonis-Papageoriou P, Valovirta E. Local immunotherapy. Allergy 1998: 53: 933-944.©Munksgaard 1998. H.-J. Malling1 , Denmark; J. Abreu-Nogueira2 , Portugal; E. Alvarez-Cuesta1,2 , Spain; B. Björkstén2 , Sweden; J. Bousquet1 , France;D. Caillot1,2 , France; GW Canonica1 ,Italy; G. Passalacqua1 , Italy;P. Saxonis- Papageoriou1 , Greece; E. Valovirta1,2 , Finland 1Members of the EAACI immunotherapy Subcommittee, 2Members of the ESPACI Immunotherapy Commitee Conclusion: sublingual immunotherapy “SLIT has been shown to reduce rhinitis symptoms and/or medication needs in six PCDB studies, using grass pollen extract in two studies, D. pteronyssinusin three studies, andParietariain one study.”........ Conclusion: sublingual immunotherapy “SLIT has been shown to reduce rhinitis symptoms and/or medication needs in six PCDB studies, using grass pollen extract in two studies, D. pteronyssinusin three studies, andParietariain one study.”........ Table 5. Clinical efficacy of local immunotherapy based on PCDB studiesTable 5. Clinical efficacy of local immunotherapy based on PCDB studies EFFICACY NO EFFICACY SLIT No. of studies 6 No. of studies 0 No. of patients 117 Children 45 No. of patients 0 Children 0
  • 30. AUTHOR YEAR MANUFACTURER ALLERGEN PATHOLOGY AGE RANGE SLIT/ PLACEBO DURATION METHOD Tari et al 1990 ALK-ABELLÓ Mites R+C+A 5-12 30/28 18 M Swallow Nelson et al 1993 DHS Cat R+C 18-74 20/21 3.5 M Spit Sabbah et al 1994 Stallergenes Grass Mix R+C 13-51 29/29 18 W Swallow Feliziani et al 1995 ALK-ABELLÓ Grass Mix R+C+A 14-48 18/16 4 M Spit Troise et al 1995 ALK-ABELLÓ Parietaria R+C 17-60 15/16 10 M Swallow Hirsch et al 1997 Allergopharma Mites R+A 6-16 15/15 12 M Swallow Horak et al 1998 ALK-ABELLÓ Birch R+C 18-38 18/16 4 M Swallow Clavel et al 1998 Stallergenes Grass Mix R+C 8-55 62/58 6 M Swallow Vourdas et al 1998 Stallergenes Olive R+C+A 7-17 33/31 24 M Swallow Passalacqua et al 1998 Lofarma Mites (Mod.) R+C+A 15-46 10/9 24 M Swallow Ariano et al 1998 Lofarma Parietaria (Mod.) R+C+A 14-60 14/15 12 M Swallow Hordijk et al 1998 ARTU Grass Mix R+C 18-45 24/29 11 M Swallow Purello D'Ambrosio et al 1999 ALK-ABELLÓ Parietaria R+C+A 14-50 14/16 10 M Spit Passalacqua et al 1999 ALK-ABELLÓ Parietaria R+C+A 19-47 14/13 5 M Swallow Bousquet et al 1999 Stallergenes Mites A 7-42 32/33 24 M Swallow La Rosa et al 1999 Stallergenes Parietaria R+C+A 6-14 16/17 24 M Swallow Pradalier et al 1999 Stallergenes Grass Mix R+C+A 7-58 62/61 4.2 M Swallow Guez et al 2000 Stallergenes Mites R+C+A 6-51 25/14 24 M Swallow Pajno et al 2000 ALK-ABELLÓ Mites R+C+A 8-15 12/9 24 M Spit Voltolini et al 2001 ALK-ABELLÓ Birch Mix R+C+A 17-64 15/15 12M Swallow SLIT: 10 Años de Estudios Doble Ciego Placebo Controlados
  • 31. SLIT SCIT Placebo Reaciones locales leves (prurito y edema) 13 2 4 Sintomas gastrointestinales 1 1 1 Reacciones adversas sistemicas (Grado 2 - generalmente rinoconjunctivitis) 15 14 11 Reacciones adversas sistemicas (Grado 3) 0 5 1 Anafilaxia 0 1 0 Khinchi et al. Allergy 2004; 59: 45-53
  • 32. REVISIONES CLÍNICAS SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR ALLERGIC RHINITIS Cochrane Review 2005 Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 2, 2005 CONCLUSIONES Implicaciones para la práctica Esta revisión sistemática y el metanálisis demuestran la eficacia de la ITSL comparada con placebo, en cuanto a una reducción de las puntuaciones de los síntomas de rinitis y de las necesidades de fármacos antialérgicos, pero no permite la cuantificación del efecto de tratamiento comparado con otros tratamientos disponibles, en particular la inmunoterapia por inyección. Sólo dos estudios abordaron esta pregunta directamente.
  • 33. Tratamiento Estacional Perenne Subcutánea A A Nasal A A* Sublingual A A* * Sólo en adultos 2001 A = Based on Randomised-controlled studies or meta-analysis