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Fisioalergo2014

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  • 1. Fisiopatología de la Inflamación Alérgica Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila • Profesor Asociado Facultad de Medicina - UNMSM • Secretario General de la Sociedad Peruana de Inmunología y Alergia
  • 2. "La imaginación es más importante que el conocimiento, porque es infinita". - Albert Einstein
  • 3. Worldwide Variation in Prevalence of Asthma Symptoms International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Lancet 1998;351:1225
  • 4. Allergy Clinical Immunology International Sep/Oct 1999, Vol. 11 N 5
  • 5. SIBILANCIAS LOS ULTIMOS 12 MESES Allergy Clinical Immunology International Sep/Oct 1999, Vol. 11 N 5
  • 6. RINITIS EN LOS ULTIMOS 12 MESES Allergy Clinical Immunology International Sep/Oct 1999, Vol. 11 N 5
  • 7. Definición
  • 8. Tipo I : Hipersensibilidad Inmediata (IgE - Mediada) ALERGENO M MASTOCITO Mediadores Preformados Intragranulares Histamina Proteasas Proteoglicanos Factores Quimiotacticos ECF-A, NCF-A Mediadores Neo Formados Metabolitos del Ac. Araquidónico Prostaglandinas Leucotrienos Factor Activante Plaquetario Citoquinas TNF IL-1, 2, 3, 4, 5, 6 GM-CSF IFN-y
  • 9. Modelo clásico para definir la inflamación alérgica • Visión clásica de la alergia: Basada en síntomas • Compartamentalizados e individuales • Fisiopatología no clara • Tratamiento basado completamente en el control de los síntomas • Poca consideración a una prevalencia más amplia de la alergia • Definiciones y objetivos terapéuticos clásicos basados en los síntomas
  • 10. Redefinición de la Inflamación Alérgica de Local a Sistémica 1. Pensamiento basado en sistemas, no pensamiento basado en síntomas 2. Deja de lado los efectos locales como el único concepto que define el pensamiento sobre la alergia 3. Introduce novedosos conceptos científicos y marcadores de actividad patológica y de eficacia farmacológica, y expande así el rango de mediciones de la evolución de la alergia 4. Vincula la rinitis alérgica y el asma alérgica con otras comorbilidades alérgicas mediante las citocinas de los mediadores y las células involucradas en la cascada alérgica 5. Introduce el concepto de que la inflamación alérgica tiene un efecto sobre el estado de alerta, el bienestar y el humor a través de una alteración de la regulación neuroendócrina e inmunológica
  • 11. La Inflamación Alérgica Sistémica • “Inflamación alérgica sistemica” es el término utilizado para denotar el concepto que la alergia es un proceso inmunológico sistémico con manifestaciones locales, en lugar de ser un conjunto de síntomas locales y autónomos.
  • 12. Origen multifactorial de las manifestaciones alérgicas FACTORES GENÉTICOS COMUNES IgE total IgE específica Receptor IgE IL-4, IL-13, INF ESPECÍFICOS Receptor Beta 2 ? FENOTIPOS INTERMEDIOS FENOTIPOS FINALES ECCEMA ATOPIA + RINITIS Tejido blanco FACTORES AMBIENTALES ASMA
  • 13. Hallazgos históricos en la identificación del Fenómeno Alérgico
  • 14. Primera descripción de una reacción alérgica Fallecimiento del faraón Menes por la picadura de una gran avispa o de un abejorro, probablemente por una reacción anafiláctica. 2.700 a.C. Egipto
  • 15. Hipócrates Grecia (460-377 a.C.) Describe al menos tres enfermedades con base alergo-inmunológica: - Asma - Eccema - Alergia a alimentos (leche)
  • 16. “Pequeñas criaturas invisibles a los ojos, llenan la atmósfera, y las respiramos a través de la nariz causando graves enfermedades.” Marcus Terentius Varro, De re rustica libri III (100 a.C.)
  • 17. Areteo de Capadocia (Siglo I d.C.) Grecia Primera descripción del Asma como un síndrome desencadenado por el esfuerzo. Como Hipócrates pensaba que el asma se erradicaba con el frío y la humedad. “Si con la carrera, el ejercicio gimnástico o cualquier otro trabajo la respiración se torna dificultosa, se denomina Asma”………
  • 18. Galeno de Pergamo (130-200 d.C.) sobre la Rinitis Alérgica El mucus es una secreción procedente del cerebro. Pelta Fernández R. La rinitis alérgica a través de la historia. RINITIS ALÉRGICA Mecanismos y tratamiento. 2 edición mra ediciones. 2005
  • 19. La primera iniciativa de la Guia ARIA no es del 2002 sino 1,852 años antes. “Purgar las fosas nasales de secreciones con el fin de aliviar los pulmones” (Galeno 130-200 d.C.)
  • 20. Rinitis Alérgica y su Impacto sobre el Asma (ARIA) Bousquet. Allergy. 2002;57:841.
  • 21. Relaciones entre la Rinitis y el Asma: Evidencias Epidemiológicas. 1- La prevalencia del asma esta aumentada en la rinitis sea alérgica o sea no alérgica. 2- La rinitis esta casi siempre presente junto con el asma. 3- La rinitis puede ser factor de riesgo para el asma. 4- La hiperreactividad bronquial específica esta aumentada en la rinitis perenne.
  • 22. Rhazes (865-932), médico persa que escribió en árabe y cultivó la Alquimia tituló uno de sus trabajos: "Una disertación sobre la causa de la coriza que ocurre en la primavera, cuando las rosas liberan su perfume". Fue la primera descripción conocida de la rinitis alérgica estacional FOLCH G, SUÑÉ JM, VALVERDE JL, PUERTO FJ. Historia General de la Farmacia (el medicamento a través del tiempo). Madrid: Ediciones Sol, 1986.
  • 23. Marcelo Malpigio (16281694). Estableció definitivamente que el moco en la rinitis alérgica no procedía del cráneo sino que era secretado por la membrana que reviste las cavidades nasales.
  • 24. Primera descripción de la Fiebre del Heno John Bostock, Med Chir Trans, 1819; 10: 161 En 1819, John Bostock, médico y químico inglés, comunicó a la "Royal Medical and Chirurgical Society de Londres" la existencia del "Catarrhus aestivus", al que consideraba como una afección periódica de los ojos y los bronquios. Introdujo por primera vez en la literatura médica el término "hay fever" (fiebre del heno) y atribuyendo erróneamente la génesis del proceso a la exposición al calor y a la luz del sol. “Al principio o a mitad de junio de cada año‚……... ........una sensación de calor y de plenitud es experimentada en los ojos……... esta exitosa irritación de la nariz produce estornudos...... a los estornudos se le agregará una sensación de tirantez del pecho, y dificultad en la respiración " BOSTOCK J. Of the Catarrhus Aestivus or Summer Catarrh. Med Chir Trans London 1828; 14: 437
  • 25. En 1873 Charles Harrison Blackley relacionó las cuentas de granos de polen presentes en el aire y la intensidad de la afección Llegó también a reproducir en su propia piel un pequeño habón rodeado de eritema tras el contacto del polen de una gramínea con la superficie cutánea previamente escarificada Prueba los extractos de polen en las mucosas nasal y ocular
  • 26. CLEMENS VON PIRQUET 1874-1929 MEDICO – AUSTRIACO Estudio las reacciones de hipersensibilidad alergica y acuño la palabra Alergia en 1906, derivado del griego “allos” que significa cambio o estado alterado y “ergon” que significa reacción.
  • 27. SIR. HENRY H. DALE 1875- 1968 MEDICO INGLES Premio Nobel en 1936 Por el estudio de los impulsos nerviosos. Aisla la histamina del centeno y de la mucosa intestinal.
  • 28. KIMISHIGE ISHIZAKA Y SU ESPOSA TERUKO MEDICO PhD JAPONES DESCUBRIERON LA IgE.
  • 29. Células efectoras
  • 30. Mastocitos : receptores y degranulación INMUNOLOGICA: NO INMUNOLOGICA: • Alergeno-IgE • Sustancia-P, NGF – FcER1 cross linking • Antigeno-IgG2a / IgG4 – FcgammaR cross linking. • Anafilotoxinas: C3a C5a • Proteína básica mayor del Eosinófilo. • Polimixina-B • Compound 48/80 (CTMC) • Venenos • Irradiación y calor • Citoquinas: SCF (ligando c-Kit); GMCSF; (IL-3/IL-4/IL-13).
  • 31. INMUNOLOGICO Productos bacterias, virus ALERGENO NO INMUNOLOGICO IgE FceRI Toll-like receptor FceRI Sustancia P C5a IgG anti FceRI PBM eosinofIlica Opiáceos IgG anti IgE FceRI
  • 32. Mastocito atrapa a bacteria Escherichia coli
  • 33. Middleton’s Allergy Principles and Practice 8th Edition 2013
  • 34. Mediadores liberados por el Mastocito IgE + FceRI Mast Histamina Reacción alérgica
  • 35. Mediadores liberados por el Mastocito Mast HISTAMINA IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNFa, MIPs, IFNg, GM-CSF, TGFb, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF, serotonina, heparina, sulfato de condroitina, quimasa, triptasa, catepsina G Activación Extravasación Vasodilatación Reclutamiento
  • 36. HISTAMINA Es una pequeña molécula producida por decarboxilación del aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa. - COO + H3N C + H3N H CH2 H + CH2 CH2 CO2 N N NH L-Histidina L-HistidinaDescarboxilasa NH Histamina
  • 37. Alergía: liberación de Histamina Histamina se libera por dos procesos: - Liberación Independiente de Energía y Ca++: (Hipersensibilidad No Alergica) Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por farmacos como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del mastocito causado por venenos o traumas mecánicos. - Liberación Dependiente de Energía y Ca++: (Alergia – Hipersensib. I) Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición subsecuente a dicho antígeno. La activación de complemento mediada por IgG o IgM pueden también producir degranulación.
  • 38. Histidina
  • 39. Sd de Kounis Sd del Rojo
  • 40. Degranulación Mastocitaria Anti-H1 Bloqueo H1R Reaccion inflamatoria Histamina Ningun Efecto H4R H3R tono simpático Liberación de noradrenalina Dual receptor antagonismo H1/H4- = antihistamínicos de tercera generación? De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.
  • 41. Receptor H1 de Histamina: El Subtipo mas importante en las Reacciones Alérgicas Liberacion Citoquinas Secrecion mucosa H1 Contraccion Musculo Liso H3 H1 H1 H1 H3 Fibras Aferentes H1 H1 4 Histamina histamine Reclutamiento Eosinofilos y Activacion  VCAM-1 y P-selectina H 1 H4 Edema Vasodilatacion H1 4 H1 H1 H1 H1 4 Fibras Simpáticas Macrofagos y activacion de APC Mastocitos LTB4
  • 42. Antagonistas son Agonistas Inversos del Receptor H1 Histamina Activity del Receptor H1 ++++ Aumento de actividad inducido por Histamina Actividad Constitutiva Estado Inactivo 0
  • 43. Antagonistas son Agonistas Inversos del Receptor H1 Antagonista H1 Activity del Receptor H1 ++++ Histamina Aumento de actividad inducido por Histamina Antagonista Neutro Actividad Constitutiva Estado Inactivo 0
  • 44. Antagonistas son Agonistas Inversos del Receptor H1 Antagonista H1 Activity del Receptor H1 ++++ Histamina Aumento de actividad inducido por Histamina Antagonista Neutro Actividad Constitutiva Agonista inverso Estado Inactivo 0
  • 45. Advances in Biosciences Vol. 89 1989.
  • 46. Herencia atopia y medio ambiente
  • 47. Epigenética
  • 48. Gran H, et al. J Allergy Clin Immunol 2013 (June);131:1465-78
  • 49. Gran H, et al. J Allergy Clin Immunol 2013 (June);131:1465-78
  • 50. Enfermedades alérgicas Historia familiar de atopía Antecedentes familiares % de Riesgo •Ambos padres alérgicos 40-60 •Ambos con la misma enfermedad 50-80 •UN padre alérgico 20-40 •UN hermano alérgico 25-35 •NO antecedentes de alergia 5-15
  • 51. Enfermedades alérgicas Consideraciones genéticas •Atopia •IL-4 Cromosoma 11q 3 •Sistema HLA •TcR a/d •TcR g/b 6p 14 7 •FcE R •INF-g 11 12
  • 52. Asma Coincidencia con otras Enf. Autoinmunes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
  • 53. Dermatitis Atópica & Psoriasis Psoriasis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
  • 54.  Epigenética:  “Marcas” en los cromosomas  Activan o silencian genes  Definen funciones celulares  Substancias químicas ½ ambiente  Cambios epigenéticos (metilación, acetilación, miRNA…)  Son heredables y son reversibles (cambios +) (dieta, contaminantes)
  • 55.  Desarrollo de Th1   Diferenciación a Treg   Desmetilación del promotor de IFN-g Desmetilación de locus Foxp3 Desarrollo de Th2  Desmetilación del promotor de IL-4  Acetilación de histonas en GATA3 The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
  • 56.  Diferentes desde el nacimiento  Expresión clínica a los 12m  Linfocitos Th2  Genes: PKC, HLA-II, IL5R The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
  • 57.  Microambiente (TSLP)  Tabaquismo / O3, SO2  Nutrientes en dieta  Alergenos en dieta  Microbiota
  • 58. Prevalencia relativa de patología alérgica a diferentes edades. Alimentos Inhalantes 0 0,5 G-I 1 3 Años Eccema Asma 7 11 Rinitis 15
  • 59. LA MARCHA ALERGICA
  • 60. Hipótesis de la Higiene
  • 61. IFN – g Mf IL – 12 CD14/TLR-4 Th2 Bacterias Teoría de la Higiene Th1
  • 62. Mf CD14/TLR-4 Ausencia de Bacterias Teoría de la Higiene Th1 Th2
  • 63. Los alergenos
  • 64. Alergenos
  • 65. ACAROS EN EL POLVO DOMÉSTICO Dermatophagoides farinae Chortoglyphus arcuatus Lepidoglyphus destructor Tyrophagus putrescentiae
  • 66. HONGOS ANEMÓFILOS Alternaria tenuis Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium notatum
  • 67. PÓLENES ANEMÓFILOS Taraxacum officinale Chenopodium album Artemisia camphorata Phleum pratense
  • 68. PLANTAS ALERGÓGENAS Plantago lanceolata Lolium rigidum Bromus mollis Taraxacum officinale
  • 69. ANIMALES E INSECTOS Felis domesticus Canis familiaris Blatella germanica Hamster
  • 70. Estado Tolerogénico Tolerancia Treg IgG Th2 IgE Alergenos Estado no Tolerogénico Sensibilización Alérgica
  • 71. IgE: Mecanismo de acción, síntesis y regulación
  • 72. FcεR1 dimerizado e IgE unido al Alergeno Región que fija el alergeno ALERGENO VH VL VH CL IgE VL IgE CL Ce 2 Ce 2 Ce 3 Ce 4 a1 g g Ce 3 a2 FceRI a b a2 FceRI a b Ce 4 a1 g g
  • 73. Transducción de Señal por FcεRI en Mastocitos Lyn FcεRI Degranulación
  • 74. Antígeno IgE FcεRI P P Syk Syk P P Lyn LAT P P P P P P
  • 75. P 3BP2 P P P Gads Vav1 LAT PLCγ SLP76
  • 76. Diacilglicerol P 3BP2 P P PKCβ P Gads Vav1 LAT PLCγ SLP76 IP3 Degranulación de Mastocitos Mobilización de Ca2+
  • 77. Transducción de Señal por FcεRI en Mastocitos 3BP2 DG Lyn Syk LAT Gads PKCβ Degranulación PLCγ IP3 Mobilización de Ca2+ FcεRI SLP-76 Fyn Fyn kinase initiates complementary signals required for IgE-dependent mast cell degranulation. Parravicini et al. (2002). Nature Immunol. 3, 741-748.
  • 78. Antígeno IgE FcεRI Fyn P
  • 79. Antígeno IgE FcεRI PIP3 FynPI3-K P Gab2 P P P
  • 80. PIP3 Fyn Gab2 P P P PI3-K DAG PTK1 PKCδ P P Degranulación de Mastocito Akt P NF-B?
  • 81. Interacción de vías Vía Fyn Vía Lyn PIP3 Gab2 P P PI3-K Btk Lyn P PLCγ P P SLP76 Diacilglicerol PKCβ P P Vav1 Vía Lyn Gads LAT P 3BP2 Mobilización de Ca2+ Degranulación de Mastocito
  • 82. MECANISMOS QUE INDUCEN DEGRANULACION
  • 83. La Inmunoterapia
  • 84. Mithridates VI de Pontus (132-63 a.C)
  • 85. En 1911 Leonard Noon y colaboradores, en el “Laboratorio de Departamento para Inoculaciones Terapéuticas del St. Mary’s Hospital” prepararon diversos extractos de polen. Los pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de extracto de polen, con intervalos variables, concluyendo los investigadores que las inoculaciones excesivas o muy frecuentes aumentaban la sensibilidad al polen, reduciéndose por el contrario los síntomas cuando la dosificación era óptima LEONARD NOON (1877–1913) NOON L. Prophylactic innoculation against hay fever. Lancet 1911; 1: 1572
  • 86. Las investigaciones de Noon fueron continuadas por su colega John Freeman : En 1955 logró tabular los resultados obtenidos en 20 pacientes a los que se inoculó el polen de manera profiláctica Encuentra reactividad cruzada entre las diferentes especies botánicas. En este sentido Freeman constató que un paciente inoculado con vacuna de polen de Alopecurus adquiría también inmunidad para el polen de Phleum JOHN FREEMAN (1877–1962) MEDICO INGLES FREEMAN J. Dangers and disappointments in hay-fever desensitization. Inter Arch Allergy 1955; 6: 197-202
  • 87. Cambios inmunológicos asociados a la IT Respuesta a Anticuerpos • Atenuación del incremento estacional de los niveles de IgE específica. • Incremento inicial y posterior declinación lenta de los niveles de IgE específica y de IgE total. • Incremento inicial y transitorio de IgG1 específica. • Elevación más tardía y perdurable de anticuerpos “bloqueantes” de la clase IgG4, en correlación parcial con la disminución de los síntomas.
  • 88. Cambios inmunológicos asociados a la IT REACTIVIDAD DE LAS CELULAS INFLAMATORIAS • Disminución de los niveles de factores quimiotácticos para Eo y PMN. • Reducción del número de MC y Eo en el lavado nasal y bronquial. • Reducción de la capacidad de liberar mediadores, en correlación parcial con la disminución de síntomas. • Disminución de los niveles de LTs y ECP en plasma y lavado nasal y bronquial.
  • 89. inmunológicos asociados a la IT RESPUESTA DE LAS CELULAS T • • Disminución de la respuesta proliferativa de los linfocitos T estimulados con alergenos. Modificaciones en el perfil de secreción de citocinas frente al desafío con alergenos: Disminución de la producción de IL-4 e IL-5. 2. Síntesis normal o aumentada de IFN-gamma. • Incremento de mRNA para IL-12 en los Mo y de mRNA para IFN-gamma en las células T CD4+ de la mucosa . 1.
  • 90. Prevención IT “La evitación del alergeno y la inmunoterapia son los únicos tratamientos que modifican el curso de una enfermedad alérgica, bien previniendo el desarrollo de nuevas sensibilizaciones, bien alterando la historia natural de la enfermedad o su progresión” WHO POSITION PAPER.
  • 91. SUPPLEMENT “No systemic side - effects have been reported in adults, and in most of these studies, there was no difference between the placebo and the active treatment in side - effects” ALLERGY “ Properly controlled, well designed studies employing sublingual immunotherapy provide evidence that this form of therapy may be a viable alternative to parenteral IT to treat allergic airway diseases” EUROPEAN JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY WHO Position Paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases Number 44 Volume 53 1998

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